最新型抗高血壓藥(血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑)

1、新型抗高血壓藥：血管緊張素H受體拮抗劑摘要血管緊張素n受體拮抗劑是新一類(lèi)抗高血壓藥物，也是目前國(guó)際上地研究熱點(diǎn)之一.其作用機(jī)制為直接作用于血管緊張素n受體，使血壓下降.本文從血管緊張素n受體拮抗劑地發(fā)展簡(jiǎn)況、作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系三個(gè)方面進(jìn)行綜述.關(guān)鍵詞血管緊張素n受體拮抗劑；發(fā)展簡(jiǎn)況；作用機(jī)制；構(gòu)效關(guān)系1發(fā)展簡(jiǎn)況血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 （ACE I 在治療高血壓和其它心血管疾病具有較好地功效其作用原理系抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，阻止血管緊張素I變成血管緊張素n，從而減低由血管緊張素n介導(dǎo)地一切作用，達(dá)到降壓作用 撚而現(xiàn)發(fā)現(xiàn)在RAS系統(tǒng)中有相當(dāng)一部分血管緊張素n是由非 ACE酶催化途徑形成，即糜酶（c

2、hymase 通路形成，該酶主要分布在心肌、肝、血管、皮膚等組 織，在組織中形成血管緊張素n.由此可知血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑并不能完全抑制Ang n地形成，一部分血管緊張素n仍可從旁路（糜酶 途徑生成，從而影響了 ACE I地療效而血管緊張素（AT受體拮抗劑則不同，它主要在受體水平上起作用，故無(wú)論Ang n來(lái)源于A(yíng)ng I或是糜酶地途 徑形成，它均具有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗 AT1受體，從而保證了更有效和完全阻斷Ang n地各種作用此外，ACE I抑制ACE時(shí)，也同時(shí)抑制激肽釋放酶，使激肽降解減少，結(jié)果循環(huán)中緩激肽蓄積而引起咳 嗽地副作用，而血管緊張素n受體拮抗劑就不影響激肽，故無(wú)咳嗽、血管性水腫等副作用

3、血管緊張素II拮抗劑具有高度特異性，故在用于治療高血壓時(shí)其安全性和耐受性比其他降壓藥更 佳.b5E2RGbCAP血管緊張素n拮抗劑地研究始于1976年當(dāng)時(shí)第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)地肽類(lèi)藥物是沙拉新（saralasin,但其口服無(wú)效，作用持續(xù)時(shí)間短，又具有部分地受體激動(dòng)作用而不能實(shí)際應(yīng)用；80年代又對(duì)咪唑類(lèi)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后得到Exp6155和Exp6803，其對(duì)Ang n受體地親和力分別提高了10倍和20倍，但口服依然無(wú)效；自1994年Dupo nt公司發(fā)現(xiàn)第一個(gè)非肽類(lèi) AT!受體拮抗劑氯沙坦 Losartan）以來(lái)，世界各大制藥公司都參與了A n受體拮抗劑地研究工作，相繼合成并篩選出p1EanqFDP

4、w一大批具有較強(qiáng)降壓活性地非肽類(lèi)AT1受體拮抗劑目前非肽類(lèi) AT1受體拮抗劑以其與AT1受體親和力強(qiáng)、選擇性高、口服有效、作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)被看好是一類(lèi)很有前途地新型降 壓藥和抗心衰藥物，其中已經(jīng)上市地藥物有8個(gè)，進(jìn)入臨床研究階段地化合物有40多個(gè)，它們大多是以氯沙坦為原型，對(duì)其各個(gè)部位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與改造而獲地AT1受體拮抗劑3-8.如纈沙坦、坎地沙坦、伊貝沙坦、依普沙坦、替M沙坦、他索沙坦和奧美沙坦，組成一類(lèi)新型地抗高血壓藥，已上市并應(yīng)用于臨床 .Ang n受體拮抗劑藥物都以“ Sartar結(jié)尾，因此，人們將其通稱(chēng)為沙坦類(lèi)藥物.其結(jié)構(gòu)式如下：DXDiTa9E3dNN該藥及活性代謝物能阻滯血管緊

5、張素許多組織中如血管和腎上腺中地血管緊張素II地血管收縮作用和醛固酮作用其主要是阻斷存在與II地I型受體由于該藥阻滯了血管緊張素II受體結(jié)合位點(diǎn),故能更為專(zhuān)一 當(dāng)前國(guó)內(nèi)有一億人患高血壓病，而得到治療地尚不到3%.在美國(guó)據(jù)IMS戰(zhàn)略小組靈活地預(yù)策系統(tǒng)，血管緊張素II拮抗劑進(jìn)入高血壓市場(chǎng)后三年即可進(jìn)入美國(guó)充血性心力衰竭(CHF 市場(chǎng).RTCrpUDGiT2作用機(jī)制血管緊張素原是約有400個(gè)氨基酸組成地糖蛋白，主要在肝臟合成.腎素是由腎臟釋放地高特Losarta nOHValsarta nIrbesarta nCan desarta n cilexetilNEtO ：NTasosarta nTelm

6、isarta nEprosarta nOOlmesarta n medox inil異地酸性蛋白水解酶，它在血漿中可以水解血管緊張素原成為無(wú)升壓活性地十肽血管緊張素II.存在于腎臟地血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE,能催化兩種不同地反應(yīng)：一是催化水解血管緊張素l(Angl,去掉羧端(C端地組氨酸和亮氨酸，生成有強(qiáng)烈收縮血管而使血壓升高地八肽血管緊張 素II(Angll.血管緊張素II在氨基轉(zhuǎn)肽酶地作用下，失去N端地門(mén)冬氨酸生成七肽地血管緊張素 III(AngHI,它能促使醛固酮釋放，還能導(dǎo)致血壓升高血管緊張素轉(zhuǎn)化酶另一作用能使有降壓活 性地緩激肽失活，生成無(wú)活性地七肽化合物可見(jiàn)，在長(zhǎng)期血壓控制中就是通

7、過(guò)RAS地AngII發(fā)揮關(guān)鍵作用，這也體現(xiàn)出血管緊張素II拮抗劑類(lèi)藥物地降壓作用.5PCzVD7HxAAng n受體至少有兩種類(lèi)型，即AT i和AT 2,它們都屬于7-跨膜G-蛋白-偶聯(lián)地受體族系人體如 腦、心血管、腎臟、肝臟等一些部位，存在豐富地AT1受體；AT 2受體則主要分布在腦、腎上腺髓質(zhì)、子宮等部位，在成熟組織中僅呈低水平大多數(shù)成年血管組織(除非損傷后 缺乏AT 2受 體.AT 1能調(diào)控Ang n所有重要地心血管活動(dòng)，包括升壓效應(yīng)，促平滑肌細(xì)胞收縮，醛固酮釋放，體液 調(diào)節(jié)以及左心室肌和動(dòng)脈壁細(xì)胞地生長(zhǎng)和繁殖.研究表明，通過(guò)AT1受體激活磷酸肌醇磷脂或鈣旁路或抑制腺苷酸環(huán)化酶活性介導(dǎo)A

8、ng n地全部反應(yīng).AT 2受體亞型在成人組織有相似地調(diào)節(jié)功能,尤其是在組織損傷如血管/心肌肥厚或梗死后jLBHrnAILg由此有人推測(cè)：1型受體和2型受體對(duì)血管收縮和細(xì)胞增殖共同產(chǎn)生平衡作用，它們地功能和信號(hào)機(jī)制不同就細(xì)胞生長(zhǎng)和血壓調(diào)節(jié)來(lái)說(shuō)，這些受體表現(xiàn)相反地效應(yīng)如AT2與Ang n結(jié)合后具有擴(kuò)血管和抗增殖作用，從而對(duì)心血管、腎臟具有保護(hù)作用.ATi受體與拮抗劑結(jié)合后，Ang n只能與AT2受體結(jié)合，激活A(yù)T2受體，起到進(jìn)一步降壓與抗增殖作用.XHAQX74J0X3構(gòu)效關(guān)系3.1血管緊張素n基本骨架地確定血管緊張素n地結(jié)構(gòu)特征為：具有Tyr4-Iie5-凳式折疊(bend結(jié)構(gòu)；His6-Pr

9、o7以反式存在；3個(gè)氨基酸Tyr4-His 6-Phe8地側(cè)鏈芳香環(huán)聚集在一起，形成由酪氨酸地羥基-組氨酸地咪唑基-苯丙 氨酸地羧基組成地電子傳遞系統(tǒng).該系統(tǒng)類(lèi)似于絲氨酸蛋白水解酶中地電子傳遞系統(tǒng)；C端地三肽形成-轉(zhuǎn)角(-turn； 7-位脯氨酸地存在可保持6、8位兩個(gè)氨基酸地空間構(gòu)象處于聚集狀態(tài).LDAYtRyKfEAng n受體結(jié)合構(gòu)象模型基酸Tyr4-His6-Phe8地芳香側(cè)鏈組成地電子傳遞系統(tǒng)、Tyr4-|e5-凳式折疊（bend結(jié)構(gòu)、地反式構(gòu)象根據(jù)該構(gòu)象設(shè)計(jì)血管緊張素n受體拮抗劑地兩部分基本骨架為富電荷區(qū)和疏水區(qū)根據(jù)大量研究結(jié)果發(fā)展了，活性位點(diǎn)包括C-末端羧酸根、 三個(gè)氨His6-

10、Pro7血管緊張素n地結(jié)構(gòu)富電荷區(qū)相當(dāng)于c-末端羧酸根及其電子傳遞系統(tǒng)，在與受體配位結(jié)合過(guò)程中起到供電子作用； 疏水區(qū)相當(dāng)于Ile地脂肪烴側(cè)鏈；中間用具有一定空間結(jié)構(gòu)地剛性或非剛性基團(tuán)進(jìn)行連接，其作用相當(dāng)于Tyr4-|e5-凳式折疊（bend結(jié)構(gòu)與His6-Pro7地反式構(gòu)象.Zzz6ZB2Ltk3.2富電荷區(qū)地結(jié)構(gòu)改造富電荷區(qū)常見(jiàn)基團(tuán)有羧基、四氮唑、磺胺、5-氧代-1,2,4-噁二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑等.羧基地代表性化合物有替M沙坦Telmisartan,1 ）、伊普沙坦Eprosartan,2）四氮唑地代表性化合物10,11有已經(jīng)上市地洛沙坦（DUP753,3、纈沙坦（Vals

11、artan,4、坎地沙坦（Candesartan,5、伊貝沙坦（Irbesartan,6、奧美沙坦（Olmesartan,7和艾力沙坦（Elisartan,8. dvzfvkwMI1HOH3COTelmisartan,1Eprosartan,2Olmesarta n,7磺胺化合物如Can desarta n,5Irbesarta n,6N NHN NElisarta n,8HR-720(9 和 MK-996(L-159282,10,O. CH3O CH3 O隨著磺胺基團(tuán)體積地增大,AT2受體地拮用疊氮化鈉或三丁錫疊氮合成四氮唑,毒性大體內(nèi)代謝若存在另一個(gè)酸性基團(tuán)，極性增加不易吸收.5-氧代-1

12、,2, 4- 口惡二唑、5-氧代-1,2, 4-噻二唑等化合物如 TA K2536,環(huán)丙基化合物如E4177(15,乙氧基化合物如坎地沙坦，而更多地化合物是3.3疏水區(qū)地結(jié)構(gòu)改造疏水區(qū)一般連有25個(gè)碳原子地親脂鏈，如乙基、正丙基、環(huán)丙基、正丁基或乙氧基等，中連接基團(tuán)為乙基地代表化合物有KT3-866(13 9，正丙連接了正丁基，如洛沙坦、奧美沙坦SixE2yXPq53.4中間連接部分地結(jié)構(gòu)改造中間連接部分可為鋼性結(jié)構(gòu)，也可為非鋼性結(jié)構(gòu)，其優(yōu)勢(shì)構(gòu)象應(yīng)可使富電荷區(qū)與疏水區(qū)保持一定地空間距離.可將其大致分為聯(lián)苯甲基咪唑、聯(lián)苯甲氨基、聯(lián)苯甲氧基和苯甲基咪唑等幾TAK-536,1112HKT3-866,

13、13DMP811,14E4177,15種結(jié)構(gòu)類(lèi)型，如化合物洛沙坦、A-81988(16、BMS-183920(17和伊普沙坦10.6ewMyirQFLN N 打 HNNA-81988,16這類(lèi)化合物聯(lián)苯部分中地一個(gè)苯環(huán)可以被其它基團(tuán)取代，如化合物BMS-181688(18是由吲哚取代了苯環(huán),該化合物具有較高地體內(nèi)活性和口服生物利用度,且作用時(shí)間較長(zhǎng)。Zolarsartan(GR-117289,19則由苯并呋喃取代了苯環(huán) ，它對(duì)ATi受體地阻斷作用超過(guò) 24h,是一種長(zhǎng) 效地AT1受體拮抗劑?；衔?20結(jié)構(gòu)中地苯環(huán)被萘環(huán)或四氫萘環(huán)取代11,但有人認(rèn)為它與AT1受體結(jié)合地方式可能與洛沙坦等化合物

14、不一樣.kavU42VRUsBMS-181688,18Zolarsartan,19鑒于第1個(gè)藥用地AT1受體拮抗劑沙拉新地應(yīng)用局限性，1982年武田公司發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸類(lèi)衍生物具有收縮血管作用，美國(guó)杜邦公司從中篩選發(fā)現(xiàn)：S-8307、S-8308具有微弱競(jìng)爭(zhēng)性地AT1受體拮抗劑作用根據(jù)Ang n地C 末端肽分子Tyr-lle-His-Pro-Phe )構(gòu)象，合成地拮抗劑應(yīng)具 有同以下結(jié)構(gòu)相吻合地部分：C-末端羧基側(cè)鏈；與Ile結(jié)構(gòu)相似地脂肪烴側(cè)鏈；能與N-末端成氫鍵結(jié)合地中心據(jù)此合成了 EXP6155、EXP6803、EXP7711、DUP753(洛沙坦,losartan等10多種

15、化合物.y6v3ALoS89構(gòu)效關(guān)系表明：在芐基對(duì)位引入1個(gè)額外地苯環(huán)，構(gòu)成聯(lián)苯結(jié)構(gòu)，生物活性提高.引入地苯環(huán)鄰位有一酸性官能團(tuán)，酸性越強(qiáng)親和力越大，例如：-CN、-COOMe、-CF3、-CONH2等均能達(dá)到和羧酸相同地親和力，四氮唑不僅如此，而且4個(gè)氮原子能容納負(fù)電荷分布與受體上正電荷 中心相互作用，效果更好.末端苯環(huán)上地酸性取代基位置十分重要，2 /、6 /位雙取代使聯(lián)苯不在同一平面并且使旋轉(zhuǎn)障礙增加，會(huì)導(dǎo)致親合力下降1個(gè)數(shù)量級(jí).咪唑環(huán)地2位取代基為長(zhǎng)度COOHn-Pr- NHN沖BMS-183920,17ClH3CCOOC 2H5KN - NClH3CCOOCN.NHNCOOH2034

16、個(gè)碳原子地親脂性側(cè)鏈，如正烷烴；而支鏈烷烴、環(huán)烷烴和芳香取代基均降低親合力咪唑環(huán)4位最好是1個(gè)親脂性地大功能團(tuán)或基團(tuán)咪唑環(huán)5位取代基為能形成氫鍵地小基團(tuán)，如醇、醛、酸等16.M2ub6vSTnP3.5苯環(huán)地結(jié)構(gòu)改造西爾公司和孟山都生命科學(xué)研究中心用吡咯環(huán)取代聯(lián)苯基終端苯環(huán)，得到地化合物拮抗性質(zhì)與洛沙坦一致，吡咯地2位用四氮唑和羧基取代地活性都比洛沙坦地低5倍，吡咯其他部位地修飾也不能提高活性Glaxo公司用苯并噻吩、吡啶等來(lái)代替1個(gè)苯環(huán)地位置得到化合物GR138950、GR159763,均具有良好地降壓活性，生物利用度很高12.0YujCfmUCw3.6咪唑環(huán)各位取代基地結(jié)構(gòu)類(lèi)型：1)用氟代乙

17、烷取代C4地氯原子得到地 DUP532是1個(gè)理想地AT1受體拮抗劑，在腎性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中，口服和靜脈注射，ED5o分別為0.21和0.02 mg/kg,作用時(shí)間長(zhǎng)于24h.eUts8ZQVRd2)杜邦公司發(fā)現(xiàn)在C4用乙基取代得到 DMP581和DMP811,在腎性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中，口服ED50分別為 0.027和0.03 mg/kg ; DMP581地生物利用度為60%70% ,體內(nèi)主要代謝成DMP811,藥效為 DUP753 地 20 倍.sQsAEJkW5T3) C4位用較大地雜環(huán)或雜原子取代，得到CI-996和HR-720.CI996呈劑量依賴(lài)性降低主動(dòng)脈血壓,作用時(shí)間長(zhǎng)于24 h,比

18、等劑量DUP753作用強(qiáng)；HR-720,靜脈注射和口服 ED50分別為0.11 和0.7 mg/kg,在腎性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中降壓作用持續(xù)24 h.GMsIasNXkA、KT3-579(22、RWJ46458(23、SC-50560(24 和他索沙坦 (Tasosartan,ANA-756,25 13,14, 15.7EqZcWLZNXCH2CF3ClH3C C2H5CH2OHArCH 3CH2OHUP221,21N千NHN NKT3-579,223.8環(huán)并咪唑地類(lèi)型3.8.1咪唑并吡啶類(lèi)L-158809是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，在自發(fā)性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中，口服生物利用度達(dá)1OO%,ED5O0.029 mg

19、/kg（靜脈注射,0.023 mg/kg（ 口服 ,作用時(shí)間超過(guò)24 h,成為1個(gè)比DUP753起效快 作用 時(shí)間長(zhǎng)，選擇性高地口服活性 AT1受體拮抗劑.MK-996、E4177也屬于該類(lèi)化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾， 將四氮唑變?yōu)楸交酋０泛汪然玫叫Ч^好地 AT1受體拮抗劑.Thomae公司著力研究咪唑并吡啶環(huán)地6位取代情況，他們發(fā)現(xiàn)了 BIBR277 （Temisartan,在腎性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中，口服劑量3 mg/kg，降壓作用可維持 24h.作用強(qiáng)度與EXP3174相當(dāng)，是 DUP753地100倍16.izq7iGf02E3.8.2苯并咪唑類(lèi)日本武田公司開(kāi)發(fā)成功地TCV-116坎地沙坦，c

20、andesartan）是CV11974地前藥,是該類(lèi)藥地典型代表,TCV-116在自發(fā)性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中,ED50為0.069mg/kg, 口服1mg/kg降壓作用超過(guò)24h,生物利用度為 28%33% .吸收后，在體內(nèi)迅速水解成 CV11974,作用增強(qiáng)，是 EXP3174地10倍.TCV-116已由日本武田公司生產(chǎn)，1997年瑞典上市.zvpgeqJ1hk3.8.3七圓環(huán)并咪唑類(lèi)在連接咪唑環(huán)地七圓環(huán)結(jié)構(gòu)中，KT3671顯示很強(qiáng)地生物活性，在腎性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中，口服KT3671（13 mg/kg呈劑量依賴(lài)性降低血壓.按3 mg/kg劑量服用后23 h達(dá)到最大作用，作用N NHN - NSC

21、-50560,24C2H52CyJxN 入ORWJ46458,23Tasosarta n,25時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24 h.另1個(gè)化合物為 KT3866是非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，其抗高血壓活性是 KT3671地5倍, 作用時(shí)間更長(zhǎng).NrpoJac3v13.8.4喹唑啉酮類(lèi)：在不改變 DUP753地咪唑環(huán)1、3位氮取代和2位親脂性烴基取代基基礎(chǔ)上,用喹啉酮六圓環(huán)代替咪唑環(huán)地結(jié)構(gòu)，其中羰基同 DUP753地羥甲基作用一樣.得到L-159093、CL-329167、CL-332877等一系列化合物.L-159093在清醒大鼠實(shí)驗(yàn)中，口服1 mg/kg可維持最大 時(shí)效5h.其中CL-329167是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，在腎性高血

22、壓大鼠實(shí)驗(yàn)中，口服劑量5 mg/kg可降低平 均動(dòng)脈壓65 mmHg,效應(yīng)維持時(shí)間大于 24 h； CL-332877是1個(gè)長(zhǎng)效、非競(jìng)爭(zhēng)性受體拮抗齊 U. 1nowfTG4KI3.8.5咪唑啉酮類(lèi)： Sanofi研究所發(fā)現(xiàn) DUP753地咪唑啉環(huán)5位地羥甲基可用羰基取代 ，成為二 氫咪唑-4-酮地形式.開(kāi)發(fā)了另一系列AT1受體拮抗劑一咪唑啉酮類(lèi)，代表化合物SR47436(lrbesartan是強(qiáng)效、長(zhǎng)效、有口服活性地AT1受體拮抗劑.SR47436在清醒大鼠實(shí)驗(yàn)中拮抗作用呈劑量依賴(lài)性，在同劑量下與DUP753拮抗作用相似，但SR47436地最大時(shí)效長(zhǎng)達(dá) 3 h, 而DUP753則為15 min

23、.在猴實(shí)驗(yàn)中，產(chǎn)生同樣地拮抗作用,SR47436所用劑量是 DUP753地1/10.Aprovel公司已將SR47436開(kāi)發(fā)成藥物，1997年在英國(guó)上市.fjnFLDa5Zo3.8.6哌酮類(lèi)型：哌酮類(lèi)與喹唑啉酮結(jié)構(gòu)相似，有1個(gè)含氮原子和羰基地氫鍵受體，含氮雜環(huán)地側(cè)鏈 連接1個(gè)親脂性取代基，這一結(jié)構(gòu)同 DUP753地咪唑環(huán)相似，由此得到一系列化合物：ANA-756、ZD-7155、ANA-756(Tasosartan是1個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，在腎性高血壓大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，口服1 mg/kg降血壓作用至少相當(dāng)于30 mg/kg DUP753地劑量，而且作用時(shí)間長(zhǎng)于 24 h.在清醒高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中,ANA

24、-756呈劑量依賴(lài)性降低平均動(dòng)脈壓，口服維持24 h,ED5o 0.58 mg/kg.在自發(fā)性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中 ANA-756按3 mg/(kg.d給藥,5 d后地持續(xù)降壓水平同 10倍量地DUP753作用 相似.該藥由美國(guó)地家庭日用品公司開(kāi)發(fā)，處于川期臨床階段：7： .ZD-7155地結(jié)構(gòu)同ANA-756酷似,作用相當(dāng).tfnNhnE6e53.8.7直鏈氨基酸類(lèi)：在很多文獻(xiàn)和專(zhuān)利中均將注意力集中在洛沙坦中地咪唑環(huán)替換為其它地雜環(huán).相比較,Peter等人設(shè)計(jì)出一種新型地化合物.該化合物是用氨基酸替換洛沙坦中地雜環(huán).因此,化合物I是具有活性中間體地母體化合物當(dāng)x為一 0-,-S-、-CO-、-C

25、ONH-、-NHCO-、-NHCONH 等時(shí)，其具有良好地降壓效果.但這些化合物地口服效果均大大低于靜脈注射效 果.HbmVN777sLPeter等人，根據(jù)血管緊張素n末端肽鍵組成，改變咪唑環(huán)為直鏈N-?；被幔岢鋈缦禄衔锬Ｐ瓦M(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造：經(jīng)篩選得到強(qiáng)效、長(zhǎng)效非雜環(huán)類(lèi)AT1拮抗劑纈沙坦 (Valsarta n,CGP48933,它在腎性高血壓大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中口服劑量為310 mg/kg,血壓降低呈劑量依賴(lài)性，服藥24 h后達(dá)到最大效應(yīng)，抗高血壓活性可持續(xù)達(dá)24 h.臨床資料表明本品由胃腸道迅速吸收，口服后24 h血藥濃度達(dá)峰值，僅20%地藥物在肝臟內(nèi)代謝.本品大多數(shù)以原藥隨糞便排泄，

26、其清除半減期約為6 h.口服纈沙坦80 mg/d、氨氯地平5 mg/d時(shí),用藥4、8和12周時(shí),纈沙坦和氨氯地平對(duì)降壓均有效，降壓效果相仿，但纈沙坦較氨氯地平稍好.纈沙坦80 mg/d治療 輕、中度高血壓地療效與依那普利相當(dāng)臨床資料提示纈沙坦可能延長(zhǎng)心室功能低下患者地存活期或改善癥狀，對(duì)糖尿病患者地腎功能有保護(hù)作用，使用纈沙坦地心力衰竭患者，盡管同樣存在 腎功能不全，但其死亡率仍低于口服卡托普利地患者.V7l4jRB8Hs以上各類(lèi)化合物都是在咪唑環(huán)地位置將咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)延伸、改造而得，其都具有能與受體形成氫鍵地1個(gè)或多個(gè)N原子中心；具有與受體疏水性基團(tuán)相結(jié)合地親脂性側(cè)鏈或側(cè)環(huán)，起到增加吸收地作用；

27、含有易電離地離子作用基團(tuán)如羧基、羥甲基及強(qiáng)極性官能團(tuán)羰基等17- 25.83lcPA59W93.9 4-亞甲基-1,1 -聯(lián)苯環(huán)結(jié)構(gòu)地改造該部分地結(jié)構(gòu)改造可在兩處進(jìn)行：延長(zhǎng)4位亞甲基同咪唑環(huán)地距離和改變聯(lián)苯環(huán)地結(jié)構(gòu).3.9.1氧代或胺代亞甲基結(jié)構(gòu)：mZkklkzaaPZeneca公司地研究人員發(fā)現(xiàn)，在雜環(huán)同聯(lián)苯環(huán)之間增加1個(gè)雜原子，可以提高其同受體地親合力，同時(shí)通過(guò)體內(nèi)氧化，聯(lián)苯亞甲基易代謝成聯(lián)苯酸，起到不同地拮抗作用.ZD-8731是長(zhǎng)效、強(qiáng) 效競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 ZD-6888是由ZD-8731氫化后得到，其親合力更強(qiáng).ME3221是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，口 服和靜脈注射均有效，并呈劑量依賴(lài)性降低血壓

28、.A-81988通過(guò)胺代亞甲基將吡啶與聯(lián)苯四氮唑 連接起來(lái)，是高活性地AT1受體拮抗劑，其N(xiāo)-丙基，同DUP753咪唑環(huán)2位取代基作用相似，羧基 作用同EXP-3174中羧基在清醒地RHR實(shí)驗(yàn)中口服0.3 mg/kg降低平均動(dòng)脈壓可超過(guò)24 h,生物利用度大于50% .BMS-183920是由4-羧基喹啉與氧代亞甲基連接，與DUP753比較，具有更大地拮抗活性，而生物利用度卻不到11 % .3.9.2聯(lián)苯環(huán)地結(jié)構(gòu)改造：AVktR43bpwGlaxo公司研究人員在 DUP753基礎(chǔ)上依據(jù)Ang n受體構(gòu)象，提出新地先導(dǎo)模型，認(rèn)為在聯(lián)苯 結(jié)構(gòu)中，其中1個(gè)苯環(huán)地位置，完全可以用苯并呋喃、苯并噻吩、吲

29、哚、吡啶等來(lái)代替，并且發(fā)現(xiàn)了化合物 GR117289(Zolarsartan、GR138950、GR159763,均具有良好地活性.GR117289 在 RHR實(shí)驗(yàn)中，單劑量口服10 mg/kg，降壓作用超過(guò)24 h.GR138950是為了提高 GR117289生物利 用度經(jīng)修飾所得，在腎性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中按口服劑量1 mg/kg可以明顯地維持降低血壓 7 h，生物利用度不低于 75 % .GR159763在腎性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中口服 1 mg/kg即可明顯地降低血壓， 作用時(shí)間超過(guò)24 h，通過(guò)高壓液相分析，發(fā)現(xiàn)并不象DUP753那樣5位羥甲基在體內(nèi)很快代謝成 羧基，相反很穩(wěn)定，生物利用度也很

30、高.目前通過(guò)改變聯(lián)苯環(huán)地結(jié)構(gòu)，尋找更好地AT1拮抗劑，是1 個(gè)新思路，許多新地化合物模型有待確定16.ORjBnOwcEd4非聯(lián)苯四氮唑類(lèi) AT1受體拮抗劑史克比切(SB公司地學(xué)者沒(méi)在 DUP753地基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，而是獨(dú)立地以 S-8307為先 導(dǎo)，結(jié)合 Ang n受體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了非聯(lián)苯四氮唑類(lèi)AT1拮抗劑 SK-F108566(Eprosartan.SK-F108566 由英國(guó) Smithli ne Beechan 公司開(kāi)發(fā) ，1997 年德國(guó)上市.ATi拮抗劑在近幾年內(nèi)發(fā)展十分迅速目前，可進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造地靈活性很大，尤其是結(jié)合Ang H地構(gòu)型，還有許多模型化合物有待開(kāi)發(fā)以剛上市地

31、 DUP753為代表，該類(lèi)藥物治療作用明確，副作用小，作用時(shí)間長(zhǎng)，服用方便，患者耐受良好地特點(diǎn)對(duì)于一些患者長(zhǎng)期服用鈣拮抗劑 后出現(xiàn)嚴(yán)重水腫，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑引起嚴(yán)重干渴等副作用，不能耐受，可用該類(lèi)藥物治療起到很好地療效本世紀(jì)末，隨著一批鈣拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑地臨床副作用日益明 顯和專(zhuān)利地陸續(xù)到期，A拮抗劑將會(huì)成為21世紀(jì)治療高血壓疾病地首選藥物26-28 .2MiJTy0dTT目睹了血管緊張素II拮抗劑地優(yōu)勢(shì)，使我們意識(shí)到當(dāng)前世界上在降壓藥物上地?zé)狳c(diǎn)，明白了為趕超國(guó)際發(fā)展腳步，對(duì)于地血管緊張素II拮抗劑研究迫在眉睫另外結(jié)合我國(guó)現(xiàn)有狀況一我國(guó) 恢復(fù)關(guān)貿(mào)總協(xié)定締約國(guó)地位地工作正在進(jìn)

32、展和1993年我國(guó)修改地專(zhuān)利法以實(shí)施可以說(shuō)機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存.在目前廠(chǎng)新藥開(kāi)發(fā)尚不能一步到位地情況下，選擇國(guó)外已上市或不久可能上市，國(guó)外專(zhuān)利到期及即將到期不屬于行政保護(hù)范圍，在應(yīng)用和市場(chǎng)上具有發(fā)展前景地新藥進(jìn)行仿制，仍不失為短期內(nèi)加快結(jié)構(gòu)調(diào)整速度地一個(gè)方法.因此對(duì)血管緊張素II拮抗劑地合成是符合這一發(fā)展前景地.gIiSpiue7A作者：高麗，1983年生，女，漢族山東人，碩士生，主要研究新型血管緊張素H受體拮抗劑地合成.Tel:E-mail : . uEh0U1Yfmh參考文獻(xiàn)1鄧江紅，余英.血管緊張素H受體拮抗劑研究新進(jìn)展.廣西醫(yī)學(xué).2002,6 ; 24 高血壓地藥

33、物治療.中國(guó)循環(huán)雜志.2002,2 ; 171) : 9WwghWvVhPE3柯道正，唐海沁，審校.血管緊張素n受體拮抗劑地臨床研究現(xiàn)狀與展望.臨床中老年保健.2002,3; 51 ) : 73asfpsfpi4k4張石革，宋菲，宗怡.血管緊張素n受體拮抗劑地進(jìn)展與合理應(yīng)用.中國(guó)全科醫(yī)學(xué).2002,7;5 : 150-155BkeGuInkxI1 16MatsoukasJM,BigamG,ZhouN,etal. H-NMRstudiesofSar angiotensinncon formati onbynu clearOverhauseeffectspectroscopy in therota

34、t in gframe(ROESY:Clusteri ngofth earomaticringsindimethylsulfoxideJ.Peptides,1990,11:359-366. PgdOOsRlMo7Ferma ndjia nS,MorgatJL,FromageotP.Studiesofa ngiote nsinncon formatio nbycirculardichroismJ.EurJBiochem,1971,24:252-258. 3cdXwckm1589UeyamaN,Ya nagisawaT,BabaH,etal.Cycloheptimidazolesbaseda ng

35、iote nsinWexlerRR,Gree nleeWJ,lrvi nJD,etal.No npeptidea ngiote nsinreceptorantagonists:thenextgenerationinantihypertensivetherapyJ.JMed h8c52WOngMreceptora ntag oni sts.4,5,6,7-tetrahydro-8-carboxymethydenecycloheptimidazolesJ. BioorgMedChemLett ,1994,4:1637-1642. v4bdyGious10賈慶忠，馬桂林，黎文志，等.抗高血壓纈沙坦地

36、合成J.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.2001, 32(9:385-387J0bm4qMpJ911 BuhlmayerP,CriscioneL,FuhrerW,etal.Nonpeptideangiotensin n xvauA9grYPantagonists:synthesisandinvitroactivityofaseriesofnovelnaphthaleneand bR9C6TJscwtetrahydro naphthale nederivativesJ. JMedChem,1991,34:3105-3114. pN9LBDdtrd12 Philippe R. Bovy, David B. Re

37、itz, Joseph T. Colli ns, et al. Non peptide an giote nsin II an tag oni sts:N-phe nyl-1H-pyrrole derivatives are an giote nsin II receptor an tag oni sts J .J. Med. Chem,1993。36(1。101-110. DJ8T7nHuGT13NicolaiE,CureG ,GoyardJ,etal.SynthesisandangiotensinnreceptorantagonistactivityofC-IInkedpyrazolede

38、rivativesJ. ChemPharmBull ,1994,42(8:1617-1630. QF81D7bvUA 14UeyamaN,Ya nagisawaT,KawaiT,etal.N on peptidea ngiote nsi nllreceptora ntag on ists.I.S yn thesisa nd biologicalactivityofpyridinederivativesJ. ChemPharmBull, 1994,42(9:1841-1849. 4B7a9QFw9h15ReitzDB,Pe nickMA,Re in hardEJ,etal.1H-1,2,4-tr

39、iazolea ngiote nsinn receptora ntago nists:N-phe nylpyri-di nylmethyla ndN-pyridi nylphe nylmethyla nalogsofSC-50560J. BioorgMedChemLett ,1994,4(1:99-104. ix6iFA8xoX16馬桂林，賈慶忠，黎文志，曹維克.血管緊張素n受體拮抗劑結(jié)構(gòu)改造與活性關(guān)系.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2000,21:6318 Kubo K,Kohra Y,Yoshimura Y ,et al.N on peptide an giote nsin n receptor an

40、 tag oni sts,s yn thesis andbiological activity of potential prodrugs of benzimi-dazole-7-carboxylicacids.J MedChem,1993,36(22:2343Yl4HdOAA6119Ries UJ, Mihm G, Narr B, et al.6-Substituted ben zimidazoles as new non peptide angiotensin n receptor antagonists: synthesis, biological, activity, and stru

41、cture activity relationships. J Med Chem,1993,36(25:4040 chAPJxAB”20Ueyama N,Yanagisawa T,Baba H,et al.Cycloheptimidazoles based angiotensin n receptor an tago ni sts,4,5,6,7-tetrahydro-8-carboxymeth-ylide ne cyclohep-timidazoles.Bioorg Med Chem Lett,1994,4(12：1637 qd3YfhxCzo21Bern hart CA,Perreaut Pm,Ferrari BP,et al.A new series of imidazo Ion es: highly specific