課件第14章靶向制劑

1、第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑蘭州市第一人民醫(yī)院 l掌握靶向制劑的概念、分類和特點(diǎn)掌握靶向制劑的概念、分類和特點(diǎn)l掌握脂質(zhì)體的概念、組成、結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)和制掌握脂質(zhì)體的概念、組成、結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)和制備備l熟悉微球、納米球、乳劑的概念和特點(diǎn)熟悉微球、納米球、乳劑的概念和特點(diǎn)l熟悉主動(dòng)靶向制劑概念和特點(diǎn)熟悉主動(dòng)靶向制劑概念和特點(diǎn)學(xué)習(xí)目標(biāo)學(xué)習(xí)目標(biāo)第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑 靶向給藥系統(tǒng)靶向給藥系統(tǒng)( (target-oriented drug delivery system,target-oriented drug delivery system,簡(jiǎn)稱簡(jiǎn)稱tod

2、ds)todds)又稱靶向制劑是借助載體、配體或抗體將藥物通又稱靶向制劑是借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑?？?、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。 是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門課題；是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門課題； 是一種安全高效的藥物傳遞途徑和技術(shù)；是一種安全高效的藥物傳遞途徑和技術(shù)； 是促進(jìn)藥物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵是促進(jìn)藥物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵, ,已取得了可喜的成果。已取得了可喜的成果。 一、靶向制劑的分類與作用特點(diǎn)一、靶向制劑的分類與作用特點(diǎn) 第十四章第

3、十四章 靶向制劑靶向制劑( (一一) ) 靶向制劑的分類靶向制劑的分類按靶向部位和作用方式分類按靶向部位和作用方式分類 藥物的靶向從到達(dá)的部位講可分三級(jí)，即：藥物的靶向從到達(dá)的部位講可分三級(jí)，即： 第一級(jí)指到達(dá)特定的靶組織或靶器官；第一級(jí)指到達(dá)特定的靶組織或靶器官； 第二級(jí)指到達(dá)特定的細(xì)胞；第二級(jí)指到達(dá)特定的細(xì)胞； 第三級(jí)指到達(dá)細(xì)胞內(nèi)特定的部位。第三級(jí)指到達(dá)細(xì)胞內(nèi)特定的部位。 依據(jù)靶向傳遞機(jī)理分類，靶向制劑可大體分為依據(jù)靶向傳遞機(jī)理分類，靶向制劑可大體分為被動(dòng)被動(dòng)、主主動(dòng)動(dòng)、物理化學(xué)物理化學(xué)靶向制劑三種。靶向制劑三種。 (1) (1) 被動(dòng)靶向制劑被動(dòng)靶向制劑(passive tageting

4、 preparation) (passive tageting preparation) 即自然靶向制劑。即自然靶向制劑。指依據(jù)機(jī)體不同生理學(xué)特性的器官指依據(jù)機(jī)體不同生理學(xué)特性的器官（組織、細(xì)胞）對(duì)不同大小的微粒具有不同的阻留性，（組織、細(xì)胞）對(duì)不同大小的微粒具有不同的阻留性，利用載體將藥物包裹或嵌入其中制成各種類型的可被不利用載體將藥物包裹或嵌入其中制成各種類型的可被不同器官（組織、細(xì)胞）阻留或攝取的膠體或混懸微粒制同器官（組織、細(xì)胞）阻留或攝取的膠體或混懸微粒制劑。劑。第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑靶向制劑在體內(nèi)的分布首先取決于粒徑大小靶向制劑在體內(nèi)的分布首先取決于粒徑大小通常粒徑在通

5、常粒徑在2.510m2.510m時(shí)，大部分積集在時(shí)，大部分積集在巨噬細(xì)胞；小于巨噬細(xì)胞；小于7 m7 m時(shí)，一般被肝、脾時(shí)，一般被肝、脾的巨噬細(xì)胞攝??；的巨噬細(xì)胞攝??；200200- -400nm400nm的納米粒集的納米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于中于肝后迅速被肝清除；小于10nm10nm的納的納米粒則緩慢積集于骨髓；大于米粒則緩慢積集于骨髓；大于7 m7 m的微的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過的方式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入過的方式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。肺組織或肺氣泡。 被動(dòng)靶向制劑的載體被動(dòng)靶向制劑的載體：乳劑：乳劑( (有

6、淋巴親和有淋巴親和性性) )、脂質(zhì)體、微球和納米粒、脂質(zhì)體、微球和納米粒(nanoparticale(nanoparticale，包括納米囊，包括納米囊nanocapsulenanocapsule和納米球和納米球nanospherenanosphere，具有，具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn)毒副作用的特點(diǎn)) )等。等。 第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑(2) (2) 主動(dòng)靶向制劑主動(dòng)靶向制劑(active targeting (active targeting preparation) preparation) 主動(dòng)靶向制劑是用修飾的

7、藥物載體作主動(dòng)靶向制劑是用修飾的藥物載體作“導(dǎo)導(dǎo)彈彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效，效，如連接特定的配體、單克隆抗體或前體如連接特定的配體、單克隆抗體或前體藥物藥物。 如果微粒要通過主動(dòng)靶向到達(dá)靶部位而不如果微粒要通過主動(dòng)靶向到達(dá)靶部位而不被毛細(xì)血管被毛細(xì)血管( (直徑直徑4-7m)4-7m)截留，截留，通常粒徑不通常粒徑不應(yīng)大于應(yīng)大于 4m 4m。第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑(3)(3)物理化學(xué)靶向制劑物理化學(xué)靶向制劑 物理化學(xué)靶向制劑是應(yīng)用某些物理化學(xué)方法使物理化學(xué)靶向制劑是應(yīng)用某些物理化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。靶向制劑在特定部位

8、發(fā)揮藥效。 物理化學(xué)靶向制劑物理化學(xué)靶向制劑：磁導(dǎo)向制劑：磁導(dǎo)向制劑( (磁性微球、磁性微球、磁性納米囊磁性納米囊) )、熱敏感制劑、熱敏感制劑( (熱敏脂質(zhì)體、熱敏免熱敏脂質(zhì)體、熱敏免疫脂質(zhì)體疫脂質(zhì)體) )、phph敏感制劑敏感制劑(ph(ph敏感脂質(zhì)體、敏感脂質(zhì)體、phph敏感敏感的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)) )、栓塞靶向制劑等。、栓塞靶向制劑等。第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑( (二二) )靶向制劑的作用特點(diǎn)靶向制劑的作用特點(diǎn) 靶向制劑應(yīng)具有以下作用特點(diǎn)：使藥物具有靶向制劑應(yīng)具有以下作用特點(diǎn)：使藥物具有藥理活性的專一性，增加藥物對(duì)靶組織的指藥理活性的專一性，增加藥物

9、對(duì)靶組織的指向性和滯留性，降低藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒性，向性和滯留性，降低藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒性，減少劑量，提高藥物制劑的生物利用度。減少劑量，提高藥物制劑的生物利用度。 成功的靶向制劑應(yīng)具備成功的靶向制劑應(yīng)具備定位、濃集、控釋定位、濃集、控釋以以及及無毒可生物降解無毒可生物降解四個(gè)要素。四個(gè)要素。第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑( (三三) )靶向性評(píng)價(jià)靶向性評(píng)價(jià) 藥物制劑的靶向性可由以下三個(gè)參數(shù)來衡量：藥物制劑的靶向性可由以下三個(gè)參數(shù)來衡量： (1)(1)相對(duì)攝取率相對(duì)攝取率r re e r re e=(auci)p/(auci)s =(auci)p/(auci)s 式中，式中，auciauc

10、i由濃度由濃度- -時(shí)間曲線求得的第時(shí)間曲線求得的第i i個(gè)個(gè)器官或組織的藥時(shí)曲線下面積；腳注器官或組織的藥時(shí)曲線下面積；腳注p p和和s s藥藥物制劑和藥物溶液。物制劑和藥物溶液。 r re e11，有靶向性，有靶向性，r re e值越大靶向效果越好值越大靶向效果越好； r re e11，無靶向性。，無靶向性。第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑(2)(2)靶向效率靶向效率t te e t te e=(auc)=(auc)靶靶/(auc)/(auc)非靶非靶 式中，式中，t te e表示藥物制劑和藥物溶液對(duì)靶表示藥物制劑和藥物溶液對(duì)靶器官的選擇性。器官的選擇性。 t te e1 1表示藥物制劑

11、對(duì)靶器官比某非靶器表示藥物制劑對(duì)靶器官比某非靶器官有選擇性，官有選擇性，t te e值越大，選擇性越強(qiáng)值越大，選擇性越強(qiáng)。 第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑(3)(3)峰濃度比峰濃度比c ce e c ce e=(c=(cmax max )p)p /(c/(cmax max )s)s 式中，式中，c cmaxmax峰濃度；腳注峰濃度；腳注p p和和s s藥物制劑藥物制劑和藥物溶液。和藥物溶液。 c ce e愈大，表明改變藥物分布的效果愈明顯。愈大，表明改變藥物分布的效果愈明顯。第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑第二節(jié)第二節(jié) 被動(dòng)靶向制劑被動(dòng)靶向制劑被動(dòng)靶向制

12、劑系利用藥物載體被動(dòng)靶向制劑系利用藥物載體(drug carrier(drug carrier，即將藥物導(dǎo)向特定部位的生物惰性載體即將藥物導(dǎo)向特定部位的生物惰性載體) )，使，使藥物被生理過程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制劑。藥物被生理過程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制劑。第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑一、脂質(zhì)體一、脂質(zhì)體 ( (一一) ) 脂質(zhì)體的定義及其結(jié)構(gòu)原理脂質(zhì)體的定義及其結(jié)構(gòu)原理 脂質(zhì)體脂質(zhì)體(liposomes(liposomes，或稱類脂小球，液晶微囊，或稱類脂小球，液晶微囊) )是指將藥物包封于是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中形成的薄膜中間所制成的超微型球狀體，是一

13、種類似微型膠囊間所制成的超微型球狀體，是一種類似微型膠囊的新劑型。的新劑型。 19711971年英國(guó)萊門年英國(guó)萊門(rymen)(rymen)等人開始將脂質(zhì)體用等人開始將脂質(zhì)體用藥物載體。藥物載體。第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑脂質(zhì)體是脂質(zhì)體是以磷脂、膽固醇等類脂質(zhì)為膜材，具有以磷脂、膽固醇等類脂質(zhì)為膜材，具有類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，故作為藥物的載體，能被單核吞類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，故作為藥物的載體，能被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，增加藥物對(duì)淋巴組織的指向性噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，增加藥物對(duì)淋巴組織的指向性和靶組織的滯留性。和靶組織的滯留性。第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑脂質(zhì)體透射電

14、鏡圖 第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑 (二)根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，脂質(zhì)體可分為三類第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑1 1、單室脂質(zhì)體、單室脂質(zhì)體( unilamellar vesicles, ulv) ( unilamellar vesicles, ulv) 球徑球徑0.020.08m0.020.08m為小單室脂質(zhì)體為小單室脂質(zhì)體(single (single unilamellar vesicles, suv)unilamellar vesicles, suv)，0.11m0.11m為大單為大單室脂質(zhì)體室脂質(zhì)體(large unilamellar vesicles, luv) (large u

15、nilamellar vesicles, luv) ，水溶性藥物的溶液只被一層類脂質(zhì)雙分子層所包水溶性藥物的溶液只被一層類脂質(zhì)雙分子層所包封，脂溶性藥物則分散于雙分子層中。封，脂溶性藥物則分散于雙分子層中。 凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體懸液，絕大部分為凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體懸液，絕大部分為單室脂質(zhì)體。單室脂質(zhì)體。第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑2 2、多室脂質(zhì)體、多室脂質(zhì)體(multilamellar vesicles, mlv)(multilamellar vesicles, mlv) 球徑球徑 15m15m， 有幾層脂質(zhì)雙分子層將包含的藥有幾層脂質(zhì)雙分子層將包含的藥物物( (水溶性藥物水溶性藥

16、物) )的水膜隔開，形成不均勻的聚合體，的水膜隔開，形成不均勻的聚合體，脂溶性藥物則分散于幾層分子層中。脂溶性藥物則分散于幾層分子層中。3 3、大多孔脂質(zhì)體、大多孔脂質(zhì)體( (multivesicular vesicles, mvv)multivesicular vesicles, mvv) 球徑約球徑約0.130.130.06m0.06m，單層狀，比單室質(zhì)體可，單層狀，比單室質(zhì)體可多包封多包封1010倍的藥物倍的藥物第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑( (三三) )制備脂質(zhì)體的材料制備脂質(zhì)體的材料 膜材：由磷脂與膽固醇構(gòu)成（形成脂質(zhì)體雙分子層的基礎(chǔ)物膜材：由磷脂與膽固醇構(gòu)成（形成脂質(zhì)體雙分子

17、層的基礎(chǔ)物質(zhì)）質(zhì)）生理功能生理功能 (1)(1)巨噬細(xì)胞應(yīng)激性，即巨噬細(xì)胞數(shù)巨噬細(xì)胞應(yīng)激性，即巨噬細(xì)胞數(shù)，吞噬功能，吞噬功能； (2)(2)血紅蛋白明顯；血紅蛋白明顯； (3)(3)紅細(xì)胞對(duì)抵抗力，使紅細(xì)胞在低滲液中避免溶血作用；紅細(xì)胞對(duì)抵抗力，使紅細(xì)胞在低滲液中避免溶血作用；(4)(4)磷脂在血漿中起著乳化劑作用，影響膽固醇化脂肪的運(yùn)輸沉著，靜脈磷脂在血漿中起著乳化劑作用，影響膽固醇化脂肪的運(yùn)輸沉著，靜脈給予磷脂，可促進(jìn)粥樣硬化斑的消散，防止膽固醇引起的血管內(nèi)膜損傷；給予磷脂，可促進(jìn)粥樣硬化斑的消散，防止膽固醇引起的血管內(nèi)膜損傷； (5)(5)纖毛運(yùn)動(dòng)，肌肉收縮，纖毛運(yùn)動(dòng)，肌肉收縮，表皮愈合

18、，表皮愈合，胰島素功能、骨細(xì)胞功能及神經(jīng)胰島素功能、骨細(xì)胞功能及神經(jīng)細(xì)胞功能。細(xì)胞功能。 抗癌功能抗癌功能第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑1 1、磷脂類、磷脂類 磷脂類包括卵磷脂、腦磷脂、磷脂類包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂大豆磷脂以及其它以及其它合成磷脂等合成磷脂等成本比卵磷脂低廉，乳化能力強(qiáng)，原料易得成本比卵磷脂低廉，乳化能力強(qiáng)，原料易得2 2、膽固醇、膽固醇 抗癌功能：在人體血液中的白細(xì)胞中有一種稱為抗癌功能：在人體血液中的白細(xì)胞中有一種稱為“噬異變細(xì)噬異變細(xì)胞的白血球胞的白血球”分泌出一種抗異變素來殺傷和吞噬異變癌細(xì)胞，分泌出一種抗異變素來殺傷和吞噬異變癌細(xì)胞，從而使癌細(xì)胞去活力。血液

19、中的膽固醇是維持這種噬異變細(xì)胞從而使癌細(xì)胞去活力。血液中的膽固醇是維持這種噬異變細(xì)胞白血球生存必不可少的物質(zhì)。白血球生存必不可少的物質(zhì)。第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑( (四四) )脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理 脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理與由表面活性劑構(gòu)成的膠團(tuán)不脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理與由表面活性劑構(gòu)成的膠團(tuán)不同，后者是由單分子層組成，而脂質(zhì)體是由雙分同，后者是由單分子層組成，而脂質(zhì)體是由雙分子層所組成。子層所組成。 第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑 膽固醇亦屬于兩親物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)上亦有親油和膽固醇亦屬于兩親物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)上亦有親油和親水兩種基團(tuán)，從膽固醇的結(jié)構(gòu)來看，其親水兩種

20、基團(tuán)，從膽固醇的結(jié)構(gòu)來看，其親油親油性性較親水性強(qiáng)。較親水性強(qiáng)。 用磷脂與膽固醇作脂質(zhì)體的膜材時(shí)，必須先用磷脂與膽固醇作脂質(zhì)體的膜材時(shí)，必須先將類脂質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中配成溶液，然后蒸發(fā)將類脂質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中配成溶液，然后蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在器壁上使成勻的類脂質(zhì)薄膜，除去有機(jī)溶劑，在器壁上使成勻的類脂質(zhì)薄膜，此薄膜是由磷脂與膽固醇混合分子相互間隔定此薄膜是由磷脂與膽固醇混合分子相互間隔定向排列的雙分子層所組成。向排列的雙分子層所組成。第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑脂質(zhì)體的理化性質(zhì)：1.相變溫度：溫度升高時(shí)脂質(zhì)體雙分子層中的疏水鏈可從有序排列變?yōu)闊o序排列，使脂質(zhì)

21、體的雙分子層厚度減小，膜的流動(dòng)性增加。相變溫度取決于磷脂的種類。膽固醇可以調(diào)節(jié)膜的流動(dòng)性，在低于磷脂相變溫度時(shí)加膽固醇可以增加膜的流動(dòng)性，在高于磷脂相變溫度時(shí)加膽固醇可減小膜的流動(dòng)性。2.荷電性3.粒徑第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑脂質(zhì)體的特點(diǎn)：1.靶向性2.緩釋性3.組織相容性和細(xì)胞親和性4.降低藥物毒性5.提高藥物穩(wěn)定性第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑( (五五) )脂質(zhì)體的制法脂質(zhì)體的制法 1 1、薄膜分散法、薄膜分散法 將膜材及脂溶性藥物溶于氯仿將膜材及脂溶性藥物溶于氯仿( (或其他有機(jī)溶劑中或其他有機(jī)溶劑中) )然后將氯然后將氯仿溶液在茄形瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在瓶?jī)?nèi)壁上形成一層薄膜；

22、將水仿溶液在茄形瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在瓶?jī)?nèi)壁上形成一層薄膜；將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得脂溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得脂質(zhì)體。質(zhì)體。特點(diǎn)：本法制得的脂質(zhì)體為特點(diǎn)：本法制得的脂質(zhì)體為多室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體，其粒徑范圍多在，其粒徑范圍多在1 15 5mm。然后可用各種機(jī)械方法然后可用各種機(jī)械方法( (如超聲波分散法、擠壓法如超聲波分散法、擠壓法) )或化或化學(xué)方法學(xué)方法( (如表面活性劑處理法如表面活性劑處理法) )將其制成粒徑更小的脂質(zhì)體。將其制成粒徑更小的脂質(zhì)體。第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑2 2、注入法、注入法 將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性

23、藥物溶于有機(jī)溶劑中將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑中( (多多用乙醚用乙醚) )，然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至，然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至50(50(并用磁并用磁力攪拌力攪拌) )的磷酸鹽緩沖液的磷酸鹽緩沖液( (或含有水溶性藥物或含有水溶性藥物) )中，加完后，不斷中，加完后，不斷攪拌至乙醚除盡為止，即制得大多孔脂質(zhì)體攪拌至乙醚除盡為止，即制得大多孔脂質(zhì)體其粒徑較大，不適宜靜脈注射。再將脂質(zhì)體混懸液通過高壓乳其粒徑較大，不適宜靜脈注射。再將脂質(zhì)體混懸液通過高壓乳勻機(jī)二次，則所得成品大多為單室脂質(zhì)體，少數(shù)為多室脂質(zhì)體，勻機(jī)二次，則所得成品大多為單室脂質(zhì)體，少數(shù)為多室

24、脂質(zhì)體，粒徑絕大多數(shù)在粒徑絕大多數(shù)在1m1m以下。以下。特點(diǎn)：脂質(zhì)在乙醚或乙醇中的濃度不影響脂質(zhì)體的大小，缺點(diǎn)特點(diǎn)：脂質(zhì)在乙醚或乙醇中的濃度不影響脂質(zhì)體的大小，缺點(diǎn)是有機(jī)溶劑和高溫會(huì)使大分子蛋白變性和對(duì)熱敏感的物質(zhì)滅活。是有機(jī)溶劑和高溫會(huì)使大分子蛋白變性和對(duì)熱敏感的物質(zhì)滅活。第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑3 3、超聲波分散法、超聲波分散法 將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩中，加入磷脂，膽固醇將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩中，加入磷脂，膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑的溶液，攪拌蒸發(fā)除與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑的溶液，攪拌蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，殘液以超聲波處理，然后分離出脂質(zhì)去有機(jī)溶劑，殘液以超聲波處理，然后

25、分離出脂質(zhì)體再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成脂質(zhì)體的混懸型體再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成脂質(zhì)體的混懸型注射劑。注射劑。特點(diǎn)：經(jīng)超聲波處理大多為單室脂質(zhì)體特點(diǎn)：經(jīng)超聲波處理大多為單室脂質(zhì)體第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑4 4、冷凍干燥法、冷凍干燥法 先按上述方法制成脂質(zhì)體懸液后分裝于小瓶中，冷先按上述方法制成脂質(zhì)體懸液后分裝于小瓶中，冷凍干燥制成凍干燥制劑，惟全部操作應(yīng)在無條件菌條凍干燥制成凍干燥制劑，惟全部操作應(yīng)在無條件菌條件下進(jìn)行。件下進(jìn)行。特點(diǎn)：特點(diǎn)： 對(duì)遇熱不穩(wěn)定的藥物尤為適宜。對(duì)遇熱不穩(wěn)定的藥物尤為適宜。 5 5、其它方法，如逆相蒸發(fā)法、復(fù)乳法、熔融法、表面、其它方法，如逆相蒸發(fā)法、復(fù)

26、乳法、熔融法、表面活性劑處理法、離心法、前體脂質(zhì)體法和鈣融合法等?；钚詣┨幚矸?、離心法、前體脂質(zhì)體法和鈣融合法等。包封的藥物量大，體積包封率可大于超聲波分散法包封的藥物量大，體積包封率可大于超聲波分散法3030倍，倍，它適合于包封水溶性藥物及大分子生物活性物質(zhì)如各種抗它適合于包封水溶性藥物及大分子生物活性物質(zhì)如各種抗生素、胰島素、免疫球蛋白、堿性磷脂酶、核酸等。生素、胰島素、免疫球蛋白、堿性磷脂酶、核酸等。第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑( (六六) )脂質(zhì)體的作用特點(diǎn)脂質(zhì)體的作用特點(diǎn) 脂質(zhì)體的劑型特點(diǎn)脂質(zhì)體的劑型特點(diǎn) 特點(diǎn)特點(diǎn) 體內(nèi)作用特點(diǎn)體內(nèi)作用特點(diǎn) 第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑

27、脂質(zhì)體膜材多用磷脂脂質(zhì)體膜材多用磷脂, ,其生物相容性好其生物相容性好, ,可血管內(nèi)給藥；可血管內(nèi)給藥； 制備工藝簡(jiǎn)單，易于大規(guī)模生產(chǎn)；制備工藝簡(jiǎn)單，易于大規(guī)模生產(chǎn)； 同一脂質(zhì)體中可以包裹脂溶性和水溶性兩種類型的藥物，同一脂質(zhì)體中可以包裹脂溶性和水溶性兩種類型的藥物，藥物的包封率主要取決于藥物本身的油水分配系數(shù)及膜材藥物的包封率主要取決于藥物本身的油水分配系數(shù)及膜材性質(zhì)；性質(zhì)； 脂質(zhì)體以非共價(jià)結(jié)合方式包裹藥物，有利于藥物在體內(nèi)的脂質(zhì)體以非共價(jià)結(jié)合方式包裹藥物，有利于藥物在體內(nèi)的釋放，有利于保持藥物本身的藥理效應(yīng)；釋放，有利于保持藥物本身的藥理效應(yīng)； 物理和化學(xué)穩(wěn)定性較差，這主要是由于磷脂分子氧

28、化所造物理和化學(xué)穩(wěn)定性較差，這主要是由于磷脂分子氧化所造成，可以通過改變磷脂分子的結(jié)構(gòu)或加入附加劑來提高其成，可以通過改變磷脂分子的結(jié)構(gòu)或加入附加劑來提高其穩(wěn)定性。穩(wěn)定性。 1、脂質(zhì)體的劑型特點(diǎn)、脂質(zhì)體的劑型特點(diǎn) 第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑2 2、脂質(zhì)體的體內(nèi)作用特點(diǎn)、脂質(zhì)體的體內(nèi)作用特點(diǎn) 脂質(zhì)被認(rèn)為是一種具有多種功能的定向藥物載體，藥物脂質(zhì)被認(rèn)為是一種具有多種功能的定向藥物載體，藥物被脂質(zhì)體包封后在體內(nèi)可有以下一些主要作用特點(diǎn)：被脂質(zhì)體包封后在體內(nèi)可有以下一些主要作用特點(diǎn)： 1 1脂質(zhì)體的體內(nèi)分布靶向性脂質(zhì)體的體內(nèi)分布靶向性 2 2藥物作用延效性（脂質(zhì)體的長(zhǎng)效作用）藥物作用延效性（脂

29、質(zhì)體的長(zhǎng)效作用） 3 3組織細(xì)胞相容性組織細(xì)胞相容性 4 4降低藥物毒性降低藥物毒性 5 5提高藥物穩(wěn)定性提高藥物穩(wěn)定性 （七）脂質(zhì)體制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)（七）脂質(zhì)體制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià) 1 1形態(tài)、粒徑及其分布形態(tài)、粒徑及其分布 脂質(zhì)體的形態(tài)為封閉的多層囊狀或多脂質(zhì)體的形態(tài)為封閉的多層囊狀或多層圓球體。其粒徑大小可用顯微鏡法測(cè)定，小于層圓球體。其粒徑大小可用顯微鏡法測(cè)定，小于2 2mm時(shí)須用掃描電時(shí)須用掃描電鏡或透射電鏡。也可用電感應(yīng)法、光感應(yīng)法鏡或透射電鏡。也可用電感應(yīng)法、光感應(yīng)法( (如粒度分布光度測(cè)定如粒度分布光度測(cè)定儀儀) )、激光散射法或激光粒度測(cè)定儀測(cè)定脂質(zhì)體的粒徑及其分布。、激光散射法或激

30、光粒度測(cè)定儀測(cè)定脂質(zhì)體的粒徑及其分布。 2 2包封率包封率 對(duì)處于液態(tài)介質(zhì)中的脂質(zhì)體制劑，可通過適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)處于液態(tài)介質(zhì)中的脂質(zhì)體制劑，可通過適當(dāng)?shù)姆椒ǚ蛛x脂質(zhì)體，分別測(cè)定介質(zhì)和脂質(zhì)體中的藥量，按下式計(jì)算包封率：分離脂質(zhì)體，分別測(cè)定介質(zhì)和脂質(zhì)體中的藥量，按下式計(jì)算包封率： 脂質(zhì)體中的藥量脂質(zhì)體中的藥量 包封率包封率 = = 100%100% 介質(zhì)中的藥量介質(zhì)中的藥量+ +脂質(zhì)體中的藥量脂質(zhì)體中的藥量第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑 3 3滲漏率滲漏率 脂質(zhì)體不穩(wěn)定的主要表現(xiàn)為滲漏。滲漏率脂質(zhì)體不穩(wěn)定的主要表現(xiàn)為滲漏。滲漏率表示脂質(zhì)體在液態(tài)介質(zhì)中貯存期間包封率的變化。表示脂質(zhì)體在液態(tài)介質(zhì)中貯存

31、期間包封率的變化。 4 4藥物體內(nèi)分布藥物體內(nèi)分布 通常可以小鼠為受試對(duì)象，將脂質(zhì)通?？梢孕∈鬄槭茉噷?duì)象，將脂質(zhì)體靜注給藥，測(cè)定不同時(shí)間血藥濃度，并定時(shí)處死剖取體靜注給藥，測(cè)定不同時(shí)間血藥濃度，并定時(shí)處死剖取臟器組織，搗碎分離取樣，以同劑量藥物作對(duì)照，比較臟器組織，搗碎分離取樣，以同劑量藥物作對(duì)照，比較各種組織的滯留量，進(jìn)行動(dòng)力學(xué)處理，以評(píng)價(jià)脂質(zhì)體在各種組織的滯留量，進(jìn)行動(dòng)力學(xué)處理，以評(píng)價(jià)脂質(zhì)體在動(dòng)物體內(nèi)的分布動(dòng)物體內(nèi)的分布 第十四章第十四章 靶向制劑靶向制劑被動(dòng)靶向靶向乳劑w 乳劑的靶向性在于其對(duì)淋巴系統(tǒng)有特殊的親和性。w 藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)：可避免肝臟的首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度

32、；若淋巴系統(tǒng)存在感染或癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等病灶，可定向給藥。被動(dòng)靶向靶向乳劑w 乳劑的釋藥機(jī)制w 影響乳劑靶向性與釋藥特性的因素乳滴粒徑和表面性質(zhì)油相的影響乳化劑的用量和種類乳劑的類型被動(dòng)靶向微乳w 微乳是粒徑為10-100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散體系。w 外觀透明，多屬熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。w 影響成乳的影響：助乳化劑的影響；乳化劑的修飾。被動(dòng)靶向微球w 微球是一種用適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球形或類球形微粒，粒徑通常在1-250um之間，通常一般制成混懸劑供注射或口服用藥。w 微球的特性：靶向性緩釋性栓塞性被動(dòng)靶向納米粒w 納米粒根據(jù)其結(jié)構(gòu)組成可分為納米囊和納米球，是以高分子材料為載體的固態(tài)載藥膠體微粒，一般粒徑多在101000nm范圍內(nèi)。w 納米囊屬藥庫膜殼型，納米球?qū)倩|(zhì)骨架型。w 制備方法聚合法天然高分子法液中干燥法 主動(dòng)靶向制劑主動(dòng)靶向制劑 是用修飾的藥物載體作為是用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈導(dǎo)彈”，將藥物定向地，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制