糖尿病藥物的規(guī)范化使用---龍恩武

1、糖尿病藥物的規(guī)范化使用 四川省人民醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室四川省人民醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室龍恩武龍恩武Medical and Health AnnualEncyclopaedia Britannica, 1999 糖尿病糖尿病:一種一種21世紀(jì)的世紀(jì)的流行病流行病3成為僅次于腫瘤和心血管疾成為僅次于腫瘤和心血管疾病相當(dāng)于愛(ài)滋病病相當(dāng)于愛(ài)滋病“死亡殺手死亡殺手”“本本世紀(jì)頭世紀(jì)頭20年糖尿病將重蹈年糖尿病將重蹈愛(ài)滋病上世紀(jì)后愛(ài)滋病上世紀(jì)后20年之復(fù)轍年之復(fù)轍 ” “11-14聯(lián)合國(guó)糖尿病日聯(lián)合國(guó)糖尿病日”中國(guó)糖尿病患病率快速增加中國(guó)糖尿病患病率快速增加調(diào)查年份調(diào)查年份研究單位研究單位地區(qū)地區(qū)樣本概況樣

2、本概況樣本量樣本量糖尿病標(biāo)糖尿病標(biāo)化患病率化患病率1980年年1全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)全國(guó)14省市隨機(jī)抽樣省市隨機(jī)抽樣30萬(wàn)萬(wàn)0.67%1994年年2全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)全國(guó)19省市省市25歲歲隨機(jī)抽樣隨機(jī)抽樣21萬(wàn)萬(wàn)2.28%1996年年3王克安王克安中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院糖中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院糖尿病防治中心，協(xié)和，尿病防治中心，協(xié)和，北大北大全國(guó)全國(guó)11省市省市2074歲人口分歲人口分層整群隨機(jī)抽樣層整群隨機(jī)抽樣4.3萬(wàn)萬(wàn)3.21%2000年年4Gu D阜外醫(yī)院，美國(guó)阜外

3、醫(yī)院，美國(guó)Tulane醫(yī)醫(yī)院院全國(guó)全國(guó)10省市省市3574歲人口分歲人口分層整群隨機(jī)抽樣層整群隨機(jī)抽樣15.5萬(wàn)萬(wàn)6.4%2002年年5李立明李立明我國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀我國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查技術(shù)執(zhí)行組況調(diào)查技術(shù)執(zhí)行組全國(guó)全國(guó)31省多階段分層整群隨省多階段分層整群隨機(jī)抽樣機(jī)抽樣27.2萬(wàn)萬(wàn)2.69%2007-2008年年6全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)全國(guó)12省市省市20-70歲隨機(jī)抽樣歲隨機(jī)抽樣4.8萬(wàn)萬(wàn)9.7%1 全國(guó)糖尿病防治協(xié)作組全國(guó)全國(guó)糖尿病防治協(xié)作組全國(guó)l4省市省市30萬(wàn)人口中糖尿病調(diào)查報(bào)告中華內(nèi)科雜志，萬(wàn)人口中糖尿病調(diào)查報(bào)告

4、中華內(nèi)科雜志，1981，20(11)：678-683. 2 全國(guó)糖尿病防治協(xié)作全國(guó)糖尿病防治協(xié)作組組1994年中國(guó)糖尿病患病率及其危險(xiǎn)因素中華內(nèi)科雜志，年中國(guó)糖尿病患病率及其危險(xiǎn)因素中華內(nèi)科雜志，l997，36(6)：384-389. 3 王克安王克安, 李天麟李天麟, 向紅丁向紅丁,等中國(guó)糖尿病流行特等中國(guó)糖尿病流行特點(diǎn)研究中華流行病學(xué)雜志，點(diǎn)研究中華流行病學(xué)雜志，l998，l9(5)：282-285. 4 Gu D, Reynolds K, Duan X, et Diabetologia，2003，46(9)：1 190-1 198. 5 李贏李贏明明, 饒克勤饒克勤, 孔靈芝孔靈芝, 等

5、中國(guó)居民等中國(guó)居民2002年?duì)I養(yǎng)與健康狀況凋查中華流行病學(xué)雜志，年?duì)I養(yǎng)與健康狀況凋查中華流行病學(xué)雜志，200526(7)：478-484. 6 Data on file“We have to treat early and carefully” -W Duckworth第期遺傳易感性遺傳易感性及環(huán)境因素第期啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)。胰島細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗第期免疫學(xué)異常糖耐量減低（IGT）第期進(jìn)行性胰島細(xì)胞功能喪失臨床糖尿病第期臨床糖尿病第期細(xì)胞完全破壞 IGT IFG 糖尿病前期糖尿病前期 糖尿病糖尿病 正常人正常人 ？ 干預(yù)措施干預(yù)措施 無(wú)項(xiàng)目項(xiàng)目干預(yù)人數(shù)干預(yù)人數(shù)干預(yù)方法干預(yù)方法干預(yù)時(shí)間干預(yù)時(shí)

6、間(年年)風(fēng)險(xiǎn)減少風(fēng)險(xiǎn)減少DPP3,234生活方式生活方式358%Finnish522生活方式生活方式658%TRIPOD235胰島素增敏劑胰島素增敏劑2.556%DPP3,234二甲雙胍二甲雙胍331%STOP-NIDDM1，368阿卡波糖阿卡波糖331%HOPE9,297雷米普利雷米普利434%* 逆逆 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)新的糖尿病預(yù)防概念新的糖尿病預(yù)防概念有，但效率低 ，仍有4272的糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病*Polonsky KS et. al N Engl J Med 1988 May 12;318(19):1225-30 2型糖尿病患者(n=16)8006am時(shí) 間 10am2pm6pm10pm

7、2am6am700600500400300200100 健康對(duì)照者(n=14)胰島素分泌速率pmol/min T2DMT2DM的胰島素分泌特點(diǎn)早相分泌缺失的胰島素分泌特點(diǎn)早相分泌缺失在在2 2型糖尿病中胰島素抵抗和型糖尿病中胰島素抵抗和 - -細(xì)胞功能細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致葡萄糖和脂質(zhì)代謝異常障礙導(dǎo)致葡萄糖和脂質(zhì)代謝異常 胰腺胰腺 -細(xì)胞細(xì)胞 胰島素抵抗胰島素抵抗 高血糖 胰島胰島 -細(xì)胞去顆?；?xì)胞去顆粒化減少胰島素含量減少胰島素含量脂肪組織脂肪組織 減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，降低降低GLUT4活性活性 脂溶解增加脂溶解增加 +-血漿胰島素低血漿胰島素低 增加葡萄糖生成增加葡萄糖生成 TNF

8、 提高提高 血漿血漿FFA提高提高TGTG抵抗抵抗?b-細(xì)胞功能隨糖尿病進(jìn)展而減退細(xì)胞功能隨糖尿病進(jìn)展而減退: UKPDSAdapted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.虛線表示根據(jù)虛線表示根據(jù)UKPDS的的HOMA資料資料0-6年向前和向后的外推趨勢(shì)年向前和向后的外推趨勢(shì) 餐后高血糖餐后高血糖IGT2型糖尿病型糖尿病 I期期2型糖尿病型糖尿病 II期期2型糖尿病型糖尿病III期期診斷后的年數(shù)診斷后的年數(shù)2510075050-12-10-6-20261

9、014-細(xì)胞功能細(xì)胞功能 (%)診斷時(shí)診斷時(shí)50% -細(xì)胞仍有功能細(xì)胞仍有功能胰島素抵抗胰島素抵抗高胰島素血癥高胰島素血癥 HDL-C TG視網(wǎng)膜病視網(wǎng)膜病腎臟病變腎臟病變神經(jīng)病變神經(jīng)病變失明失明腎衰腎衰CHD截肢截肢動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化高血糖高血糖高血壓高血壓6.577.588.599.5HbA1C (%)FPG空腹血糖的貢獻(xiàn)餐后血糖的貢獻(xiàn)餐后血糖的貢獻(xiàn)關(guān)注空腹血糖還是餐后血糖取決于關(guān)注空腹血糖還是餐后血糖取決于A1CA1C水平水平 Diabetes Care 2003;26:881-885. 血糖控制目標(biāo)（重視血糖全面達(dá)標(biāo)）血糖控制目標(biāo)（重視血糖全面達(dá)標(biāo)）ADAIDF-EU? IDF-

10、WPR?中國(guó)？中國(guó)？HbA1c（%）正常：正常：4-6%7.06.56.56.5 空腹血糖空腹血糖mmol/L7.25.66.14.4-6.1餐后血糖餐后血糖mmol/L10.07.0 7.0 10.0 10.0 HbA1c(%)HbA1c(%)6.57.57.5血壓血壓(mmHg)(mmHg)130/80130/80130/80 140/90140/90140 /90140 /90BMI(kg/mBMI(kg/m2 2) )男性男性女性女性25 25 24 24 272726 26 27272626TC(mmolTC(mmol/L)/L)4.51.11.11.11.10.90.90.90.9

11、TG(mmolTG(mmol/L)/L)1.51.52.22.22.22.2LDL-C(mmolLDL-C(mmol/L)/L) 4.04.02 2型糖尿病的并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量型糖尿病的并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量糖尿病糖尿病視網(wǎng)膜病視網(wǎng)膜病成人首要的成人首要的致盲原因致盲原因糖尿病糖尿病腎病腎病導(dǎo)致終末導(dǎo)致終末期腎病的期腎病的首要原因首要原因心血管疾病心血管疾病卒中卒中提高提高2-4倍倍的心血管死的心血管死亡和卒中亡和卒中糖尿病糖尿病神經(jīng)病變神經(jīng)病變非外傷性下非外傷性下肢肢截肢術(shù)截肢術(shù)的的首要原因首要原因糖尿病患者每糖尿病患者每10人有人有8人死人死于心血管事件于心血管事件1 Fong

12、 DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79. 糖尿病的危害糖尿病的危害糖尿病在現(xiàn)代社會(huì)

13、已成為致殘、致死的重糖尿病在現(xiàn)代社會(huì)已成為致殘、致死的重要原因，國(guó)外研究結(jié)果顯示要原因，國(guó)外研究結(jié)果顯示 40-50%40-50%失明失明 40%40%的慢性腎功能衰竭的慢性腎功能衰竭 50%50%的心腦血管病的心腦血管病 60%60%的截肢是由糖尿病引起的截肢是由糖尿病引起糖尿病綜合治療的基礎(chǔ)糖尿病綜合治療的基礎(chǔ)血糖監(jiān)測(cè)血糖監(jiān)測(cè)胰島素和藥物治療胰島素和藥物治療運(yùn)動(dòng)治療運(yùn)動(dòng)治療糖尿病教育糖尿病教育營(yíng)養(yǎng)治療營(yíng)養(yǎng)治療駕駕 轅轅之之 馬馬型和型糖尿病的鑒別 1型糖尿2型糖尿病起病年齡及其峰值多40歲，6065歲起病方式多急劇，少數(shù)緩起緩慢而隱襲起病時(shí)體重多正?；蛳荻喑鼗蚍逝帧叭嘁簧佟卑Y狀常典型

14、不典型，或無(wú)癥狀急性并發(fā)癥酮癥趨向大，易發(fā)生酮癥酸中毒酮癥趨向小，50歲以上易發(fā)生非酮癥高滲性昏迷慢性并發(fā)癥腎病3540，主要死因510心血管病較少70，主要死因腦血管病較少較多 胰島素及C肽釋放試驗(yàn)低下或缺乏峰值延遲或不足自身免疫因素80陽(yáng)性4050陽(yáng)性6096陽(yáng)性陰性胰島素治療及反應(yīng)依賴(lài)外源性胰島素生存，對(duì)胰島素敏感生存可不依賴(lài)外源性胰島素，應(yīng)用時(shí)對(duì)胰島素抵抗糖尿病藥物分類(lèi)及作用途徑糖尿病藥物分類(lèi)及作用途徑血糖血糖食物食物雙胍類(lèi)雙胍類(lèi)-（二甲雙胍、苯乙雙胍）（二甲雙胍、苯乙雙胍） -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑-（阿卡波糖、伏格列波糖）（阿卡波糖、伏格列波糖）胰島素胰島素-（短、中、長(zhǎng)效及其（

15、短、中、長(zhǎng)效及其短、長(zhǎng)效類(lèi)似物）短、長(zhǎng)效類(lèi)似物）磺脲類(lèi)磺脲類(lèi)-（格列本脲、格列齊（格列本脲、格列齊特、格列喹酮、格列特、格列喹酮、格列吡嗪、格列美脲）吡嗪、格列美脲）GLP-1類(lèi)似物類(lèi)似物DPP-4抑制劑抑制劑GLP-1DPP-4噻唑烷二酮噻唑烷二酮-（羅格列酮、吡格列酮）（羅格列酮、吡格列酮）格列奈類(lèi)格列奈類(lèi)-（那格列奈、瑞格列奈）（那格列奈、瑞格列奈）SGLT2抑制劑抑制劑SGLT2=鈉依賴(lài)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鈉依賴(lài)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2， GLP-1=胰高血糖素樣肽胰高血糖素樣肽-1 ， DPP-4=二肽酰肽酶二肽酰肽酶-IV降糖藥物分類(lèi)降糖藥物分類(lèi)促胰島素分泌劑促胰島素分泌劑 磺脲類(lèi)磺脲類(lèi) 甲

16、氨酰甲基苯甲酸衍生物甲氨酰甲基苯甲酸衍生物增加胰島素敏感性增加胰島素敏感性 雙胍類(lèi)雙胍類(lèi) 噻唑烷二酮類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi) 葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素（超短效、短效、中效、胰島素（超短效、短效、中效、 長(zhǎng)效、超長(zhǎng)效）長(zhǎng)效、超長(zhǎng)效） 1、腸促胰島素及類(lèi)似物（GLP-1） 2、DPP-抑制劑 3、智能血糖控儀器糖尿病的治療藥物糖尿病的治療藥物動(dòng)物胰島素動(dòng)物胰島素雙胍類(lèi)雙胍類(lèi)純化胰島素純化胰島素人胰島素和人胰島素和半合成胰島半合成胰島素素磺脲類(lèi)磺脲類(lèi)甲磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲醋磺己脲醋磺己脲格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 格列美脲格列美脲LisproAspart Glargine-糖

17、苷酶抑糖苷酶抑制劑制劑阿卡波唐阿卡波唐 米格列醇米格列醇噻唑烷二酮類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)羅格列酮羅格列酮匹格列酮匹格列酮巴格列酮巴格列酮DPP-4胰高血糖素胰高血糖素樣肽樣肽1（GLP1）氯茴苯酸類(lèi)（苯甲酸氯茴苯酸類(lèi)（苯甲酸衍生物）衍生物）瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈二甲雙胍二甲雙胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s口服降糖藥適應(yīng)癥口服降糖藥適應(yīng)癥主要用于治療主要用于治療2型糖尿病型糖尿病-飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療后，血糖控制不滿意者飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療后，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療胰島素治療-酮癥酸中毒酮癥

18、酸中毒-高滲性非酮癥性酸中毒高滲性非酮癥性酸中毒-合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)-妊娠妊娠-使用口服降糖藥物，血糖控制不滿意者使用口服降糖藥物，血糖控制不滿意者葡萄糖 胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織脂肪組織肝臟肝臟胰腺胰腺肌肉肌肉腸腸IG碳水化合物胃胃 -糖苷酶糖苷酶抑制劑抑制劑磺脲類(lèi)磺脲類(lèi)氯茴苯酸氯茴苯酸雙胍類(lèi)雙胍類(lèi)Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.胰島素增敏劑胰島素增敏劑胰島素增敏劑胰島素增敏劑口服抗糖尿病藥物的主要作用位點(diǎn)口服降糖藥物的主要作用

19、位點(diǎn)口服降糖藥物的主要作用位點(diǎn)磺脲類(lèi)（磺脲類(lèi)（Sulfonylureas,Su）降血糖作用機(jī)理）降血糖作用機(jī)理主要刺激胰島主要刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素細(xì)胞分泌胰島素 與與細(xì)胞膜上的細(xì)胞膜上的SuSu受體特異性結(jié)合，使受體特異性結(jié)合，使K K+ + 通道關(guān)閉，膜電位改變，通道關(guān)閉，膜電位改變，CaCa+通道開(kāi)啟，胞通道開(kāi)啟，胞 內(nèi)內(nèi)CaCa+升高，使胰島素分泌升高，使胰島素分泌胰外效應(yīng)胰外效應(yīng) 肝臟胰島素抵抗減輕肝臟胰島素抵抗減輕 外周組織胰島素抵抗減輕外周組織胰島素抵抗減輕胰島素促泌劑胰島素促泌劑 適應(yīng)癥適應(yīng)癥DM2，非肥胖者的一線治療藥物，非肥胖者的一線治療藥物禁忌癥禁忌癥 DM2伴酮癥酸中毒

20、，或有酮癥和傾向伴酮癥酸中毒，或有酮癥和傾向嚴(yán)重感染，手術(shù)及應(yīng)激時(shí)嚴(yán)重感染，手術(shù)及應(yīng)激時(shí)嚴(yán)重甲狀腺疾病嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重肝腎功不嚴(yán)重甲狀腺疾病嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重肝腎功不全，白細(xì)胞減少者全，白細(xì)胞減少者妊娠時(shí)，或?qū)Ρ舅庍^(guò)敏者妊娠時(shí)，或?qū)Ρ舅庍^(guò)敏者磺脲類(lèi)降糖治療效果磺脲類(lèi)降糖治療效果多數(shù)多數(shù)2型糖尿?。ㄐ吞悄虿。―M2）開(kāi)始治療時(shí)有效）開(kāi)始治療時(shí)有效空腹及餐后血糖可降低空腹及餐后血糖可降低 HbAlc可下降可下降1-2%隨著病程延長(zhǎng)，效果漸差；磺脲類(lèi)繼發(fā)隨著病程延長(zhǎng)，效果漸差；磺脲類(lèi)繼發(fā) 性失效，每年約性失效，每年約10%患者失效，患者失效，5年后約年后約 半數(shù)病人還能保持滿意血糖控制半數(shù)病人

21、還能保持滿意血糖控制不同磺脲類(lèi)藥物藥效及劑量不同磺脲類(lèi)藥物藥效及劑量 藥效時(shí)間藥效時(shí)間 半衰期半衰期 劑型劑型 每日劑量每日劑量 分次分次/日日 （h） （h）（）（mg/片）片） (mg）甲磺丁脲甲磺丁脲 612 48 500 5001500 23格列苯脲格列苯脲 1624 1016 2.5 2.515 12格列齊特格列齊特 1224 12 80 80320 13格列吡嗪格列吡嗪 824 24 5 2.530 23格列喹酮格列喹酮 68 24 30 180 23格列美脲格列美脲 24 58 1 28 1 排泄途徑（排泄途徑（%）代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物腎臟腎臟肝臟肝臟格列苯脲格列苯脲 5050有降糖

22、作用有降糖作用格列齊特格列齊特 60-7020抑制抑制PC聚集、降脂聚集、降脂格列吡嗪格列吡嗪9010 抑制抑制PC聚集、降脂聚集、降脂格列喹酮格列喹酮 595格列美脲格列美脲60 40（100 ） 無(wú)降糖作用無(wú)降糖作用磺脲類(lèi)藥物代謝特點(diǎn)磺脲類(lèi)藥物代謝特點(diǎn) 不良反應(yīng)不良反應(yīng)通常耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率通常耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率3.2%低血糖低血糖,最常見(jiàn)，最嚴(yán)重（見(jiàn)于格列本脲）最常見(jiàn)，最嚴(yán)重（見(jiàn)于格列本脲） 1-3%消化道不適消化道不適 10mmol/L，HbA1c 9.5%繼發(fā)性失效：開(kāi)始服用磺脲類(lèi)藥物有效，繼發(fā)性失效：開(kāi)始服用磺脲類(lèi)藥物有效， 3月月1年以上逐漸無(wú)效，加大至最大劑量，年以

23、上逐漸無(wú)效，加大至最大劑量， 空腹血糖空腹血糖10mmol/L，HbA1c 9.5%磺脲類(lèi)繼發(fā)失效的原因磺脲類(lèi)繼發(fā)失效的原因糖尿病治療上的原因糖尿病治療上的原因病人未遵醫(yī)囑按時(shí)按量服藥病人未遵醫(yī)囑按時(shí)按量服藥飲食控制放松進(jìn)食量增多飲食控制放松進(jìn)食量增多體育鍛煉減少體育鍛煉減少磺脲類(lèi)藥物劑量不夠磺脲類(lèi)藥物劑量不夠磺脲類(lèi)繼發(fā)失效的原因磺脲類(lèi)繼發(fā)失效的原因病人出現(xiàn)下列夾雜情況病人出現(xiàn)下列夾雜情況同時(shí)發(fā)生其他疾病同時(shí)發(fā)生其他疾病發(fā)生了某種應(yīng)激狀態(tài)發(fā)生了某種應(yīng)激狀態(tài)使用了加重糖尿病的藥物：糖皮質(zhì)激素、使用了加重糖尿病的藥物：糖皮質(zhì)激素、 雌激素、利尿劑、苯巴比妥、利福平等雌激素、利尿劑、苯巴比妥、利福平

24、等.磺脲類(lèi)繼發(fā)性失效的原因磺脲類(lèi)繼發(fā)性失效的原因高血糖的毒性作用：高血糖的毒性作用： 胰島素分泌障礙胰島素分泌障礙胰島素敏感性降低胰島素敏感性降低糖尿病本身的發(fā)展：糖尿病本身的發(fā)展： 細(xì)胞分泌胰島素缺陷加重細(xì)胞分泌胰島素缺陷加重 胰島素抵胰島素抵 抗加重抗加重磺脲類(lèi)繼發(fā)失效的處理磺脲類(lèi)繼發(fā)失效的處理仔細(xì)了解有無(wú)以下情況仔細(xì)了解有無(wú)以下情況 病人未遵醫(yī)囑病人未遵醫(yī)囑 藥物劑量不夠藥物劑量不夠 病人出病人出 現(xiàn)夾雜情況現(xiàn)夾雜情況 對(duì)上述情況加以糾正、處理對(duì)上述情況加以糾正、處理 聯(lián)合其他口服藥物聯(lián)合其他口服藥物 加用或換用胰島素加用或換用胰島素磺脲類(lèi)藥物臨床應(yīng)用原則磺脲類(lèi)藥物臨床應(yīng)用原則 DM2，

25、非肥胖者的一線治療藥物，非肥胖者的一線治療藥物 老年患者或餐后血糖升高為主者：老年患者或餐后血糖升高為主者：短效短效 輕中度腎功不全患者：輕中度腎功不全患者：格列喹酮、格列格列喹酮、格列美脲美脲 病程較長(zhǎng)空腹血糖較高的病程較長(zhǎng)空腹血糖較高的DM2：中長(zhǎng)效中長(zhǎng)效 心血管高危因素或已發(fā)生過(guò)心肌梗塞患心血管高危因素或已發(fā)生過(guò)心肌梗塞患者：者：格列美脲、格列齊特、格列吡嗪格列美脲、格列齊特、格列吡嗪甲氨酰甲基苯甲酸衍生物甲氨酰甲基苯甲酸衍生物（Repaglinide，瑞格列奈；那格列奈），瑞格列奈；那格列奈）餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑作用機(jī)理：與作用機(jī)理：與SuSu相似，有不同點(diǎn)相似，有不同點(diǎn)與胰島

26、與胰島細(xì)胞膜上結(jié)合位點(diǎn)不同細(xì)胞膜上結(jié)合位點(diǎn)不同不加速不加速細(xì)胞功能衰竭細(xì)胞功能衰竭 不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 不抑制蛋白質(zhì)（胰島素原）的合成不抑制蛋白質(zhì)（胰島素原）的合成 不促進(jìn)胞泌作用不促進(jìn)胞泌作用瑞格列奈作用特點(diǎn)瑞格列奈作用特點(diǎn)口服吸收好，口服吸收好，30-6030-60分鐘達(dá)最大血液濃度分鐘達(dá)最大血液濃度半衰期半衰期6060分鐘，生物利用度分鐘，生物利用度63%63% 92%92%經(jīng)糞膽途徑排泄，代謝產(chǎn)物無(wú)降糖活性經(jīng)糞膽途徑排泄，代謝產(chǎn)物無(wú)降糖活性降低空腹血糖降低空腹血糖4.1mmol/l4.1mmol/l，餐后血糖，餐后血糖5.7 5.7 mmolmmol/L/L HbA1c降低降低1

27、.8%瑞格列奈臨床應(yīng)用瑞格列奈臨床應(yīng)用適用于適用于DMDM2 2，單獨(dú)或與雙胍類(lèi)，單獨(dú)或與雙胍類(lèi)，-糖苷酶抑糖苷酶抑 制劑、胰島素增敏劑、制劑、胰島素增敏劑、NPHNPH胰島素合用胰島素合用進(jìn)餐時(shí)服用，不進(jìn)餐不服藥進(jìn)餐時(shí)服用，不進(jìn)餐不服藥初始劑量初始劑量0.5mg0.5mg，最大單劑量每次主餐前，最大單劑量每次主餐前4mg, 4mg, 每日最大劑量每日最大劑量16mg瑞格列奈安全性及不良反應(yīng)瑞格列奈安全性及不良反應(yīng)耐受性好，僅少數(shù)人有輕度的不良反應(yīng)耐受性好，僅少數(shù)人有輕度的不良反應(yīng) 常見(jiàn)：頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、常見(jiàn)：頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、 震顫、食欲增加震顫、食欲增加低血糖

28、發(fā)生率低，癥狀輕，多在白天發(fā)生低血糖發(fā)生率低，癥狀輕，多在白天發(fā)生 92% 92%經(jīng)糞膽途徑排泄經(jīng)糞膽途徑排泄雙胍類(lèi)雙胍類(lèi)(Biguanides)苯乙雙胍苯乙雙胍(降糖靈降糖靈)國(guó)外已淘汰，應(yīng)用不當(dāng)可引起乳酸酸中毒國(guó)外已淘汰，應(yīng)用不當(dāng)可引起乳酸酸中毒 二甲雙胍二甲雙胍為目前國(guó)際、國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類(lèi)藥為目前國(guó)際、國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類(lèi)藥物，引起乳酸酸中毒少物，引起乳酸酸中毒少二甲雙胍作用機(jī)理二甲雙胍作用機(jī)理抑制肝糖原異生，減少肝葡萄糖輸出抑制肝糖原異生，減少肝葡萄糖輸出減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)外圍組織對(duì)葡萄糖的攝取增強(qiáng)外圍組

29、織對(duì)葡萄糖的攝取不刺激胰島素分泌，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血不刺激胰島素分泌，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖糖雙雙 胍胍 類(lèi)類(lèi)二甲雙胍適應(yīng)癥二甲雙胍適應(yīng)癥DM2，肥胖，胰島素偏高者尤為相宜，肥胖，胰島素偏高者尤為相宜DM2磺脲類(lèi)繼發(fā)性失效改用或加用此藥磺脲類(lèi)繼發(fā)性失效改用或加用此藥DM1用胰島素治療，血糖不穩(wěn)定，加用用胰島素治療，血糖不穩(wěn)定，加用二甲雙胍，可以有助于穩(wěn)定血糖，減少胰二甲雙胍，可以有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量島素用量二甲雙胍治療效果二甲雙胍治療效果降低空腹、餐后高血糖降低空腹、餐后高血糖降低降低HbA1c(1-2%)與磺脲類(lèi)效果相似與磺脲類(lèi)效果相似降低降低VLDL-C，TG輕度降低輕度降低LDL

30、-C，升高，升高HDL-C不增加體重，可伴體重降低不增加體重，可伴體重降低 二甲雙胍不良反應(yīng)二甲雙胍不良反應(yīng) 最常見(jiàn)：消化道反應(yīng)最常見(jiàn)：消化道反應(yīng) 腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食最重要：乳酸性酸中毒最重要：乳酸性酸中毒肝腎功能減退、老年人等情況應(yīng)加警惕肝腎功能減退、老年人等情況應(yīng)加警惕 二甲雙胍用藥方法二甲雙胍用藥方法開(kāi)始時(shí)用小劑量，每次開(kāi)始時(shí)用小劑量，每次250mg,250mg, 日服日服2-3次，次， 餐中或餐后服餐中或餐后服告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)，經(jīng)一段時(shí)告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)，經(jīng)一段時(shí) 間有可能減輕、消失間有可能減輕、消失按需逐漸調(diào)整劑量，每日以按

31、需逐漸調(diào)整劑量，每日以2000mg2000mg為度為度老年人減量老年人減量二甲雙胍禁忌癥二甲雙胍禁忌癥對(duì)此藥過(guò)敏者對(duì)此藥過(guò)敏者心力衰竭、心肌梗死或缺血者心力衰竭、心肌梗死或缺血者肝、腎功能損害者肝、腎功能損害者 血清肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL，肌苷清除率2.0mg/dl2.0mg/dl肝硬化肝硬化糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、 酮癥酸中毒酮癥酸中毒合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱糖糖 苷酶抑制的效果苷酶抑制的效果妊娠、哺乳妊娠、哺乳阿卡波糖治療效果阿卡波糖治療效果可顯著降低餐后高血糖可顯著

32、降低餐后高血糖空腹血糖亦可有輕度降低空腹血糖亦可有輕度降低HbAlcHbAlc降低約降低約1%1%，與磺脲類(lèi)合用，與磺脲類(lèi)合用HbAlcHbAlc可降低可降低 約約2%2%作用不會(huì)隨時(shí)間推移而降低作用不會(huì)隨時(shí)間推移而降低阿卡波糖治療效果阿卡波糖治療效果不增高血清胰島素，反而使其稍降低不增高血清胰島素，反而使其稍降低不增加體重，少數(shù)病人體重可下降不增加體重，少數(shù)病人體重可下降單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖；單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖；與其他降糖藥或與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應(yīng)胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應(yīng)采用葡萄糖治療，其他糖類(lèi)無(wú)效采用葡萄糖治療，其他糖類(lèi)無(wú)效阿卡波糖用藥方法阿卡波糖

33、用藥方法原則：開(kāi)始量小，緩慢增加原則：開(kāi)始量小，緩慢增加在就餐時(shí)，先服藥隨即進(jìn)餐，過(guò)早或過(guò)遲，在就餐時(shí)，先服藥隨即進(jìn)餐，過(guò)早或過(guò)遲， 服藥降低效果服藥降低效果開(kāi)始時(shí)每日開(kāi)始時(shí)每日2-32-3次，每次次，每次25mg25mg以后逐步、緩慢以后逐步、緩慢 加量，最多增至每日加量，最多增至每日100mg Tid100mg Tid老年人用量酌減老年人用量酌減阿卡波糖不良反應(yīng)阿卡波糖不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)，由于治療初期碳水化主要為消化道反應(yīng)，由于治療初期碳水化合物在小腸內(nèi)未完全吸收，到達(dá)結(jié)腸時(shí)，在合物在小腸內(nèi)未完全吸收，到達(dá)結(jié)腸時(shí)，在細(xì)菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣增加、腹痛、細(xì)菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣

34、增加、腹痛、腹瀉經(jīng)數(shù)周后，小腸中、下段腹瀉經(jīng)數(shù)周后，小腸中、下段-糖苷酶被誘糖苷酶被誘導(dǎo)出來(lái)，碳水化合物在整個(gè)小腸內(nèi)逐漸吸收，導(dǎo)出來(lái)，碳水化合物在整個(gè)小腸內(nèi)逐漸吸收，不到達(dá)結(jié)腸，消化道反應(yīng)即減輕、消失不到達(dá)結(jié)腸，消化道反應(yīng)即減輕、消失噻唑烷二酮噻唑烷二酮( (Thiotholidinediones)（羅格列酮（羅格列酮、吡格列酮、吡格列酮、巴格列巴格列酮酮）降血糖作用機(jī)理：降血糖作用機(jī)理：減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗減少肝中糖原異生作用減少肝中糖原異生作用激活激活PPARrPPARr（過(guò)氧化物酶體增殖激活受體（過(guò)氧化物酶體增殖激活受體1 1） PPARrPPARr為核轉(zhuǎn)

35、錄因子，可調(diào)控多種為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代影響糖脂代 謝基因的轉(zhuǎn)錄謝基因的轉(zhuǎn)錄抑制瘦素的表達(dá)抑制瘦素的表達(dá)脂解作用增加脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖高血糖胰島素抵抗胰島素抵抗 細(xì)胞功能異常細(xì)胞功能異常游離脂肪酸升高游離脂肪酸升高葡萄糖毒性葡萄糖毒性脂毒性脂毒性胰島素抵抗與胰島素抵抗與 細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián)細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián)噻唑烷二酮噻唑烷二酮通過(guò)激活通過(guò)激活PPARPPAR 減輕減輕脂肪、肝臟和肌肉中的胰島素抵抗脂肪、肝臟和肌肉中的胰島素抵抗胰島素抵抗減輕胰島素抵抗減輕 正常血糖正常血糖脂肪組織

36、脂肪組織 提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和和 GLUT- 4GLUT- 4脂溶解減少脂溶解減少 +-減少葡萄糖輸出減少葡萄糖輸出血漿血漿FFAFFA水平降低水平降低噻唑烷二酮噻唑烷二酮 胰腺胰腺 -細(xì)胞細(xì)胞 胰島胰島 - -細(xì)胞顆?；?xì)胞顆?；岣咭葝u素含量提高胰島素含量PPAR TNF TG TG 抵抗？抵抗？Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002; 90:947952. Cheng-Lai A & Levine A. Heart Dis 2000; 2:326333.羅格列酮羅格列酮改善糖尿病脂質(zhì)紊亂改善糖尿病脂質(zhì)紊亂 HDL 持續(xù)增加至持續(xù)增加至32% 增加增

37、加 HDL2 顆粒的比例顆粒的比例 小而致密的小而致密的LDL減少減少 對(duì)甘油三酯的中性作用對(duì)甘油三酯的中性作用 TC/HDL， LDL/HDL的中性作用的中性作用 有報(bào)道有報(bào)道羅格列酮有增加心血管危險(xiǎn)性羅格列酮有增加心血管危險(xiǎn)性羅格列酮羅格列酮對(duì)組織甘油三酯累積的影響對(duì)組織甘油三酯累積的影響文迪雅文迪雅減少肝內(nèi)脂肪減少肌肉脂肪減少胰島內(nèi)脂肪改善肝功改善肌肉胰島素敏感性改善b細(xì)胞功能Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):1119.噻唑烷二酮作用特點(diǎn)噻唑烷二酮作用特點(diǎn)改善胰島素敏感性，降低改善胰島素敏感性，降低FFA、TNF- 胰島素原胰島

38、素原/胰島素胰島素 保護(hù)保護(hù) 細(xì)胞功能，有助于延緩病情進(jìn)展細(xì)胞功能，有助于延緩病情進(jìn)展具有保護(hù)心血管的作用具有保護(hù)心血管的作用 改善血脂紊亂（改善血脂紊亂（HDL ，TG、LDL ）血壓下降血壓下降血栓溶解功能增強(qiáng)血栓溶解功能增強(qiáng)噻唑烷二酮噻唑烷二酮的適應(yīng)癥及效果的適應(yīng)癥及效果治療治療2 2型糖尿病，單獨(dú)應(yīng)用或與磺脲類(lèi)、雙型糖尿病，單獨(dú)應(yīng)用或與磺脲類(lèi)、雙 胍類(lèi)、胰島素合用胍類(lèi)、胰島素合用降低空腹及餐后血糖，單獨(dú)用不引起低血糖降低空腹及餐后血糖，單獨(dú)用不引起低血糖單獨(dú)應(yīng)用可降低單獨(dú)應(yīng)用可降低HbAlcHbAlc約約0.5%0.5%，與其他，與其他血糖血糖 藥合用，藥合用，HbAlc下降更多下降更

39、多噻唑烷二酮噻唑烷二酮用藥方法用藥方法餐前，或進(jìn)餐時(shí)服用餐前，或進(jìn)餐時(shí)服用羅格列酮：羅格列酮：開(kāi)始劑量開(kāi)始劑量2-4mg/2-4mg/日，最大日，最大12mg/12mg/日日吡格列酮：吡格列酮：開(kāi)始劑量開(kāi)始劑量15mg/15mg/日，最大日，最大45mg/45mg/日日合用其他降糖藥時(shí)應(yīng)減少劑量合用其他降糖藥時(shí)應(yīng)減少劑量噻唑烷二酮噻唑烷二酮不良反應(yīng)及禁忌癥不良反應(yīng)及禁忌癥部分病人可出現(xiàn)肝功能測(cè)驗(yàn)異常，因此在部分病人可出現(xiàn)肝功能測(cè)驗(yàn)異常，因此在用用 藥前應(yīng)檢查肝功、治療中定期測(cè)定肝功藥前應(yīng)檢查肝功、治療中定期測(cè)定肝功能，能， 并警惕肝功受損的表現(xiàn)并警惕肝功受損的表現(xiàn)與磺脲類(lèi)、胰島素合用，部分病人

40、可出現(xiàn)低與磺脲類(lèi)、胰島素合用，部分病人可出現(xiàn)低 血糖血糖有肝損害者禁用有肝損害者禁用水腫，約水腫，約5%5%病人出現(xiàn)輕度稀釋性血色素水平病人出現(xiàn)輕度稀釋性血色素水平 降低降低降糖藥物與低血糖抗高血糖藥：雙胍類(lèi)：二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋(píng)）降血糖藥：磺脲類(lèi)可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素降糖藥安全性特殊人群特殊人群肝功肝功能不能不全患全患者慎者慎用用腎功腎功能不能不全患全患者慎者慎用用心血心血管疾管疾病慎病慎用用妊娠妊娠期婦期婦女慎女慎用用哺乳哺乳期婦期婦女慎女慎用用老年老年患者患者胰島素胰島素

41、B噻唑烷二酮噻唑烷二酮C雙胍類(lèi)雙胍類(lèi)B磺酰脲類(lèi)磺酰脲類(lèi)B,C格列奈類(lèi)格列奈類(lèi)C糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑B新型降糖藥新型降糖藥使用口服降糖藥應(yīng)考慮使用口服降糖藥應(yīng)考慮首選什么藥物及劑量首選什么藥物及劑量劑量以什么樣速度增加劑量以什么樣速度增加希望達(dá)到血糖水平是什么希望達(dá)到血糖水平是什么何時(shí)開(kāi)始聯(lián)合治療何時(shí)開(kāi)始聯(lián)合治療 23種藥物怎樣聯(lián)合種藥物怎樣聯(lián)合聯(lián)合用藥安全性如何聯(lián)合用藥安全性如何促進(jìn)糖元的合成促進(jìn)糖元的合成加速糖的氧化分解加速糖的氧化分解促進(jìn)糖轉(zhuǎn)化為脂肪促進(jìn)糖轉(zhuǎn)化為脂肪抑制糖的異生抑制糖的異生增加了血糖的去路增加了血糖的去路減少了血糖的來(lái)源減少了血糖的來(lái)源使血糖下降使血糖下降胰胰 島島 素

42、素胰島素制劑及其作用時(shí)間作用類(lèi)別注射途徑作用時(shí)間（h）給藥時(shí)間開(kāi)始最強(qiáng)持續(xù)超短效賴(lài)脯胰島素皮下0.250.50.51.535進(jìn)餐前門(mén)冬胰島素皮下0.250.331335進(jìn)餐前短效胰島素皮下靜脈0.5即刻240.5682餐前0.5按病情需要單峰中性胰島素皮下0.52468餐前0.5諾和靈R皮下0.51368餐前0.5優(yōu)泌林R皮下0.5138餐前0.5中效單峰中效胰島素皮下248121824每日次諾和靈N皮下1.54121824每日次優(yōu)泌林N皮下126121824每日次長(zhǎng)效特慢胰島素皮下5716183036 早或晚餐前1h每日1次諾和靈UL皮下5716183036優(yōu)泌林UL皮下5716183036

43、PZI皮下3414202436單峰PZI 皮下3414202436特慢甘精胰島素皮下12無(wú)峰值24睡前1次Detemir皮下12無(wú)峰值24預(yù)混諾和靈30R皮下0.52824早或晚餐前0.5h每日12次優(yōu)泌林70/30皮下0.52824諾和靈50R皮下0.52824腸促胰島素及類(lèi)似物（GLP-1） 與靜脈注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促進(jìn)更多的胰島素分泌，因而提出了胃腸-胰島軸的概念，并經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的肽類(lèi)物質(zhì)對(duì)胰島素的分泌調(diào)節(jié)作用。這些肽類(lèi)物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為腸促胰島素（Incretin），包括腸抑胃肽（Gastric inhibitory polypeptide,GIP），也稱(chēng)葡萄糖

44、依賴(lài)性促胰島素多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)，胰高血糖素樣肽-1(Glucagon like peptide-1, GLP-1)及胃腸釋放肽（Gastrin releasing peptide,GRP）。目前的研究熱點(diǎn)主要集中在與GLP-1相關(guān)的作用上 Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3

45、:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.腸促胰島素通過(guò)對(duì)胰島細(xì)胞功能的作用調(diào)腸促胰島素通過(guò)對(duì)胰島細(xì)胞功能的作用調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)活性的 GLP-1 和 GIP胃腸道腸促胰島素激素釋放胰腺胰腺血糖控制血糖控制胃腸道胃腸道Alpha 細(xì)胞細(xì)胞 alpha細(xì)胞分泌的胰高糖素 (GLP-1)葡萄糖依賴(lài)性增加的胰島素和減增加的胰島素和減少的胰高糖素降低少的胰高糖素降低肝糖輸出肝糖輸出Beta 細(xì)胞細(xì)胞 葡萄糖依賴(lài)性葡萄糖依賴(lài)性betabeta細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌的胰島素的胰島素(GLP-1 and GIP)(GLP-1 and GIP)胰島素促進(jìn)外周葡萄糖攝取攝取食物GLP-1的主要生物學(xué)作用（1）促進(jìn)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌與合成（2）作為胰高血糖素分泌的強(qiáng)抑制劑，抑制快速和餐后胰高血糖素的分泌，使胰島素/胰高血糖素比值要符合生理狀態(tài)（3）抑制胰島細(xì)胞的凋亡（4）誘導(dǎo)細(xì)胞再生，研究證實(shí)GLP-1可以刺激胰腺導(dǎo)管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胰島素樣細(xì)胞。此外，GLP-1作為胰腺細(xì)胞生長(zhǎng)因子和胰島數(shù)量調(diào)節(jié)因子，對(duì)胰島數(shù)量和體積也有積極作用（5）抑制肝糖輸出和促進(jìn)外周組織葡萄糖的作用，以增加胰島素敏感性，且該作用不