抗血小板藥的臨床選擇李家曾

1、 抗血小板藥的臨床選擇抗血小板藥的臨床選擇李家增李家增 教授教授中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血小板的生理功能血小板的生理功能 生生 理理 性性 止止 血血 過過 程程限制血流限制血流血管收縮血管收縮凝血酶凝血酶纖維蛋白纖維蛋白血小板釋放血小板釋放( adp，txa2，paf，ip3 )血小板聚集成栓血小板聚集成栓膠原、微纖維膠原、微纖維血小板黏附血小板黏附血管受損血管受損血小板與血栓形成血小板與血栓形成接觸和聚集接觸和聚集滾動滾動接觸接觸繼發(fā)繼發(fā)黏附黏附動動 脈脈 血血 栓栓 形形 成成 機機 制制(動脈動脈 - 高流速、靜脈高流速、靜脈 - 低流速下低流速下)血小板血

2、小板動動脈脈血小板血小板靜靜脈脈抗血小板藥的類型抗血小板藥的類型v 口服抗血小板藥口服抗血小板藥 阿斯匹林阿斯匹林 抵克力得抵克力得 波立維波立維 西洛他唑西洛他唑 安步樂克安步樂克v 貝前列腺素（德納）貝前列腺素（德納） 靜脈抗血小板藥靜脈抗血小板藥 阿昔單抗阿昔單抗 欣維寧等欣維寧等抗血小板藥作用機制抗血小板藥作用機制v 環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林v 磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑（培達）磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑（培達）v adp 受體抑制劑：波立維受體抑制劑：波立維(氯吡格雷氯吡格雷)v 5 羥色胺受體抑制劑：安步樂克羥色胺受體抑制劑：安步樂克v 血小板血小板 gpb

3、 / a 拮抗劑：拮抗劑：abciximab阿司匹林的抗血小板作用阿司匹林的抗血小板作用膠原膠原 5-羥色氨羥色氨 adp凝血酶凝血酶 txa2刺激傳刺激傳遞系統(tǒng)遞系統(tǒng)腎上腺素腎上腺素 campca+釋放反應(yīng)釋放反應(yīng)gp iibgp iiiaca+gp iiiagp iib纖維蛋白原纖維蛋白原聚集聚集aspirin阿司匹林藥代動力學(xué)阿司匹林藥代動力學(xué)v 服藥后服藥后 30 40 分鐘出現(xiàn)血漿峰值分鐘出現(xiàn)血漿峰值（腸溶片（腸溶片 3 4 小時）小時）v 服藥后服藥后 1 小時抑制血小板聚集小時抑制血小板聚集v 生物利用度生物利用度 40% 50%阿司匹林有效的疾病及有效劑量阿司匹林有效的疾病及有

4、效劑量疾病疾病有高危的人有高危的人高血壓高血壓穩(wěn)定性心絞痛穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛急性心梗急性心梗一時性缺血和缺血性卒中一時性缺血和缺血性卒中嚴(yán)重的頸動脈狹窄嚴(yán)重的頸動脈狹窄急性缺血性卒中急性缺血性卒中每日最低有效劑量（每日最低有效劑量（mg）757575751605075160阿司匹林的兩難選擇阿司匹林的兩難選擇血管內(nèi)皮細胞膜血管內(nèi)皮細胞膜 血栓素合成酶血栓素合成酶磷脂酶磷脂酶 a2磷磷 脂脂血小板細胞膜血小板細胞膜花生四烯酸花生四烯酸pgg2pgh2txa2pgi2血管收縮血管收縮血管舒張血管舒張促進血小板聚集促進血小板聚集抑制血小板聚集抑制血小板聚集磷磷 脂脂環(huán)氧化酶環(huán)氧

5、化酶氫過氧化物氫過氧化物前列環(huán)素合成酶前列環(huán)素合成酶aspirinx阿司匹林反應(yīng)者和阿司匹林無反應(yīng)者阿司匹林反應(yīng)者和阿司匹林無反應(yīng)者無事件率無事件率（中風(fēng)）（中風(fēng)）114 例有反應(yīng)者和例有反應(yīng)者和 60 例無反應(yīng)者的隨訪超過例無反應(yīng)者的隨訪超過 24 個月個月015101520245010060708090觀觀 察察 月月 數(shù)數(shù)無事件患者數(shù)無事件患者數(shù)% (中風(fēng)，心梗，血管性死亡中風(fēng)，心梗，血管性死亡)阿司匹林反應(yīng)者阿司匹林反應(yīng)者 (n = 114)全部患者全部患者 (n = 174) 阿司匹林無反應(yīng)者阿司匹林無反應(yīng)者 (n = 60)grotemeyer, k h, et al. throm

6、bosis research, 71, 1993阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗 健康受試者健康受試者 (n = 8)aspirin 324 mg (服藥后服藥后 2 小時小時)血小板聚集血小板聚集template iir bleeding timelight transmission 1008060402000.115膠原膠原 ( g / ml)non-responders (n = 3)responders (n = 5)無反應(yīng)者無反應(yīng)者bleeding time (sec.)100080060040020001200有反應(yīng)者有反應(yīng)者beforeafterbeforeafterkawasaki t

7、, stroke, 31, 591, 2000%氯吡格雷作用機制氯吡格雷作用機制 膠原膠原 5-羥色氨羥色氨 adp凝血酶凝血酶 txa2刺激傳刺激傳遞系統(tǒng)遞系統(tǒng)腎上腺素腎上腺素 campca+釋放反應(yīng)釋放反應(yīng)gp iibgp iiiaca+gp iiiagp iib纖維蛋白原纖維蛋白原聚集聚集x藥藥 代代 動動 力力 學(xué)學(xué)v 腸道吸收，肝臟代謝，腸道吸收，肝臟代謝，2.2% 2.4% 尿中排泄尿中排泄 v 服藥后服藥后 0.9 1.1 小時達到峰值，小時達到峰值，2 小時起效小時起效v 半減期為半減期為 7.2 7.5 小時小時v 連服連服 3 7 天后，達到穩(wěn)定濃度（天后，達到穩(wěn)定濃度（0

8、.08 0.11mg/l）v 停藥后作用可延續(xù)到停藥后作用可延續(xù)到 7 10 天，洗脫期長天，洗脫期長 （氯吡格雷）（氯吡格雷）氯吡格雷副作用氯吡格雷副作用v 出血出血v 引起中性粒細胞減少和血小板減少引起中性粒細胞減少和血小板減少西洛他唑作用機制西洛他唑作用機制 膠原膠原 5-羥色氨羥色氨 adp 凝血酶凝血酶 txa2刺激傳刺激傳遞系統(tǒng)遞系統(tǒng) 腎上腺素腎上腺素 campca+抑制一次聚集同時抑制引起二次聚集的化學(xué)物質(zhì)的釋放抑制一次聚集同時抑制引起二次聚集的化學(xué)物質(zhì)的釋放gp iibgp iiiaca+gp iiiagp iib纖維蛋白原纖維蛋白原聚集聚集 campcamp 血小板惰性化血小

9、板惰性化xx藥藥 代代 動動 力力 學(xué)學(xué)v 腸道吸收，肝臟代謝。給藥腸道吸收，肝臟代謝。給藥 72 h 后后 42.7% 尿尿中排泄中排泄v 作用快速（作用快速（3.5 h 最強）最強）3 h 達到最高血藥濃達到最高血藥濃度。有效濃度度。有效濃度 24 h 以上。以上。72 h 后尿中排泄。后尿中排泄。（連續(xù)給予西洛他唑（連續(xù)給予西洛他唑 4 日，每日日，每日 2 次，未見次，未見血藥濃度蓄積上升）血藥濃度蓄積上升）v 洗脫期短（伴隨血藥濃度的降低而抗血小板洗脫期短（伴隨血藥濃度的降低而抗血小板作用迅速下降）作用迅速下降）v 不延長出血時間，不增加出血量不延長出血時間，不增加出血量（西洛他唑）

10、（西洛他唑）阿昔單抗作用機制阿昔單抗作用機制 膠原膠原 5-羥色氨羥色氨 adp凝血酶凝血酶 txa2刺激傳刺激傳遞系統(tǒng)遞系統(tǒng)腎上腺素腎上腺素 campca+釋放反應(yīng)釋放反應(yīng)gp iibgp iiiaca+gp iiiagp iib纖維蛋白原纖維蛋白原聚集聚集x藥代動力學(xué)藥代動力學(xué) 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 不良反應(yīng)不良反應(yīng)v 藥代動力學(xué)藥代動力學(xué) 藥后藥后 10 分鐘抑制血小板聚集，分鐘抑制血小板聚集，4 小時完全抑制，小時完全抑制，24 小時回升，小時回升，48 小時恢復(fù)到基礎(chǔ)水平的小時恢復(fù)到基礎(chǔ)水平的 35%v 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 適用于適用于 pci、24 小時內(nèi)作小時內(nèi)作 pci 的頑固性不穩(wěn)

11、定的頑固性不穩(wěn)定性心絞痛和無性心絞痛和無 q 波心肌梗死波心肌梗死v 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 出血、血小板減少、產(chǎn)生人抗嵌合體抗體（可在出血、血小板減少、產(chǎn)生人抗嵌合體抗體（可在半年內(nèi)消失）半年內(nèi)消失）（阿昔單抗）（阿昔單抗）安步洛克作用機制安步洛克作用機制 膠原膠原 5-羥色氨羥色氨 adp凝血酶凝血酶 txa2刺激傳刺激傳遞系統(tǒng)遞系統(tǒng)腎上腺素腎上腺素 campca+釋放反應(yīng)釋放反應(yīng)gp iibgp iiiaca+gp iiiagp iib纖維蛋白原纖維蛋白原聚集聚集x萘呋胺酯萘呋胺酯藥代動力學(xué)藥代動力學(xué) 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 不良反應(yīng)不良反應(yīng)v 藥代動力學(xué)藥代動力學(xué) 胃腸吸收。胃腸吸收。1.5 小時

12、達到峰值，持續(xù)小時達到峰值，持續(xù) 4 6 小小時，時，12 小時后有回復(fù)傾向。尿中排泄小時后有回復(fù)傾向。尿中排泄v 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 用于慢性動脈閉塞癥用于慢性動脈閉塞癥v 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 皮疹、惡心、胃灼感皮疹、惡心、胃灼感（安步樂克）（安步樂克）多種藥物的抗血小板作用多種藥物的抗血小板作用口服血小板口服血小板 gpb / a 拮抗劑拮抗劑v xemilcfibanv orbofibanv sibrafibanv lotrafibanv roxifiban靜脈抗血小板藥靜脈抗血小板藥v 靜脈注射血小板靜脈注射血小板 gpb / a 拮抗劑拮抗劑 abciximab eptifibatide

13、（integrilin） aggratat（titofiban）三種抗血小板藥的比較三種抗血小板藥的比較結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)劑量劑量排出排出腎功不良時的劑量腎功不良時的劑量伴發(fā)血小板減少伴發(fā)血小板減少有關(guān)有關(guān) acsfdaabciximab抗體片斷抗體片斷0.25 mg / kg /bolus + 0.125 ug / kg / min 輸注輸注多因素多因素慎用慎用必須計數(shù)血小板必須計數(shù)血小板capturegusto = iv acs僅在高?；颊邇H在高?；颊?18 h 內(nèi)內(nèi)準(zhǔn)備做準(zhǔn)備做 pcieprifibabide環(huán)狀環(huán)狀6肽肽180ug / kg bolus +2 ug / kg / min 輸注輸注

14、腎腎肌酸酐肌酸酐 dl 需減量需減量無或很少無或很少pursuit批準(zhǔn)用于批準(zhǔn)用于 acstirofiban酪氨酸衍生物酪氨酸衍生物0.4 ug / kg / min 輸注輸注30 分分 + 0.1 / kg / min 輸注輸注腎腎crcl 30 ml / min 時減時減量量無或很少（但應(yīng)監(jiān)測血無或很少（但應(yīng)監(jiān)測血小板）小板）prismprism - plus批準(zhǔn)用于批準(zhǔn)用于acs其其 他他 抗抗 血血 小小 板板 藥藥產(chǎn)產(chǎn) 品品腺嘌呤環(huán)化酶激活劑腺嘌呤環(huán)化酶激活劑（如（如 pgi2 類似物）類似物）烏嘌呤環(huán)化酶激活劑烏嘌呤環(huán)化酶激活劑（如（如 no 供體）供體）磷酯酶磷酯酶ii抑制劑抑制

15、劑（如（如 西洛他唑）西洛他唑）5 ht 拮抗劑拮抗劑（如（如 ketanserin)paf拮抗劑拮抗劑omega 3 脂肪酸脂肪酸抗血小板機制抗血小板機制campcampcamp血清素引起的聚集血清素引起的聚集paf 引起的聚集引起的聚集？膜結(jié)構(gòu)改變？膜結(jié)構(gòu)改變血管效應(yīng)血管效應(yīng)擴張血管擴張血管擴張血管擴張血管擴張血管擴張血管擴張血管擴張血管不定不定bp 輕度減少輕度減少抗血小板治療的監(jiān)測抗血小板治療的監(jiān)測v 監(jiān)測方法有監(jiān)測方法有 血小板聚集實驗血小板聚集實驗 fpa - 100 teg verifynow platelet work txb2 p - 選擇素，等選擇素，等plateletma

16、pping: resultsp1adpaakhma = 69.1 mm: fibrin(ogen) + thrombin activated plateletsma = 10.0 mm: fibrin(ogen) (no platelet contribution)ma = 69.3 mm: fibrin(ogen) + adp activated plateletsma = 54.6 mm: fibrin(ogen) + aa activated plateletsadp: 0% inhibition / 100% aggregationaa: 24.5% inhibition/75.5%

17、aggregationplateletmapping：predicting bleeding riskkhadpaafibrinogenbleeding risk: probably lowadpaafibrinogenkhbleeding risk: probably highinhibition 50%抗血小板藥副作用抗血小板藥副作用v 出血出血v 血小板減少、粒細胞減少、血小板減少、粒細胞減少、ttp、再障、再障v 胃腸不適胃腸不適v 皮疹皮疹理想的抗血小板藥理想的抗血小板藥v 快速起效快速起效v 口服口服v 可予期的反應(yīng)可予期的反應(yīng)v 穩(wěn)定的作用穩(wěn)定的作用v 作用可逆作用可逆v 抗栓效

18、果和出血可控抗栓效果和出血可控現(xiàn)有抗血小板藥的局限性現(xiàn)有抗血小板藥的局限性v 起效慢起效慢v 抑制作用不強抑制作用不強v 反應(yīng)變異大反應(yīng)變異大v 不可逆性和出血危險不可逆性和出血危險new antiplatelet agentsv p 2 y 12 antagonists prasugrel azd 6140 cangrelorv thrombin receptor antagonists sch 530348 e 5555prasugrelv 抑制抑制 p 2 y 12v 藥代動力學(xué)藥代動力學(xué) 迅速起效（迅速起效（ 2 h） 不可逆的結(jié)合不可逆的結(jié)合v 與氯吡格雷激活的代謝途徑不同與氯吡格雷激活的代謝途徑不同v 比氯吡格雷更有效的抑制比氯吡格雷更有效的抑制 adp 引引起的血小板激活起的血小板激活凝血酶受體拮抗劑凝血酶受體拮抗劑 tra sch 530348v 第一種此類藥第一種此類藥