乙肝兩對半的意義講稿

1、 lblumberg blumberg 于于19651965年在澳大利亞土著人年在澳大利亞土著人 血清中發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原血清中發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原 ( (表面抗原）表面抗原）. .lhbvhbv在我國感染率及發(fā)病率均高在我國感染率及發(fā)病率均高. . l乙肝病毒兩對半是我國約定俗成的俗稱，乙肝病毒兩對半是我國約定俗成的俗稱，國際上統(tǒng)稱乙型肝炎病毒血清標(biāo)志。國際上統(tǒng)稱乙型肝炎病毒血清標(biāo)志。lhbvhbv屬嗜肝脫氧核糖核酸病毒，其完整的病毒顆粒（即屬嗜肝脫氧核糖核酸病毒，其完整的病毒顆粒（即 dane dane 顆粒）直徑顆粒）直徑42nm42nm。包括二部分：。包括二部分：1 1、包膜蛋白即、包膜蛋白

2、即乙型肝炎表面抗原乙型肝炎表面抗原(hbsag) (hbsag) ，在肝細(xì)胞內(nèi)合成，大量，在肝細(xì)胞內(nèi)合成，大量釋放于血循環(huán)中，其本身只有抗原性而無感染性。釋放于血循環(huán)中，其本身只有抗原性而無感染性。2 2、核心部分：包括雙股環(huán)狀核心部分：包括雙股環(huán)狀dnadna，dnadna聚合酶（聚合酶（dna-pdna-p），），核心抗原及核心抗原及e e抗原，為病毒復(fù)制的主體，有傳染性。抗原，為病毒復(fù)制的主體，有傳染性。l乙肝病毒感染后基本無法從人體內(nèi)完全清除。一則乙肝病毒感染后基本無法從人體內(nèi)完全清除。一則cccdnacccdna可能在患者肝內(nèi)存活多年，二則乙肝病毒基因可能在患者肝內(nèi)存活多年，二則乙肝

3、病毒基因很早就可能和肝細(xì)胞核整合。很早就可能和肝細(xì)胞核整合。l微量微量hbvdnahbvdna對肝臟的影響：與癌變可能有關(guān)，乙肝病對肝臟的影響：與癌變可能有關(guān)，乙肝病毒再激活有關(guān)。毒再激活有關(guān)。lhbvdna聚合酶鏈反應(yīng)pcr定量檢測可判斷復(fù)制程度、傳染性大小、抗病毒療效。lpcr因方法和試劑的靈敏性有一檢測的閾值，不能表達(dá)極低復(fù)制水平的感染，因而并不能代替血清標(biāo)志物的檢測。事實上hbvm的檢測與hbvdna一樣重要。在診斷、治療及預(yù)后的判斷hbvdna都不能替代。急性急性hbv感染感染慢性慢性hbv感染感染 成年期感染成年期感染 5%10% 肝硬化肝硬化肝功能衰竭肝功能衰竭肝細(xì)胞癌肝細(xì)胞癌

4、慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎5年發(fā)生率年發(fā)生率12%25%5年發(fā)生率年發(fā)生率5%15%5年發(fā)生率年發(fā)生率20%23%肝移植肝移植嬰兒期感染嬰兒期感染 85%95 % hbeaganti-hbehbv dna alt 肝組織無明顯異常肝組織無明顯異常 肝組織壞死炎癥表現(xiàn)肝組織壞死炎癥表現(xiàn) 肝組織無明顯異常肝組織無明顯異常 肝組織壞死炎癥肝組織壞死炎癥 免疫耐受免疫耐受 免疫清除免疫清除 非活動或低復(fù)制期非活動或低復(fù)制期 再活動再活動hbsag lok asf. n engl j med 2002; 346(22):1682yim hj, lok as. hepatology, 2006,43:s17

5、3-s181攜帶者攜帶者慢性乙肝慢性乙肝hbeag-乙肝乙肝乙肝乙肝肝硬化肝硬化乙肝相關(guān)肝乙肝相關(guān)肝癌癌隱匿性慢性乙隱匿性慢性乙肝肝hbv攜帶攜帶者者(hbv dna+)非活動性非活動性hbsag攜帶者攜帶者(hbv dna)輕、中、重輕、中、重活動期和靜止期活動期和靜止期代償期代償期失代償期失代償期hbeag+乙肝乙肝(修補正鏈hbv的抗原抗體系統(tǒng)hbsag和lhbsag ：組裝病毒外模的主蛋白（外膜蛋白包括主蛋白、中蛋組裝病毒外模的主蛋白（外膜蛋白包括主蛋白、中蛋白、大蛋白）。外模蛋白與其相應(yīng)的抗體形成復(fù)合物與一些肝外白、大蛋白）。外模蛋白與其相應(yīng)的抗體形成復(fù)合物與一些肝外疾病有關(guān)。疾病有

6、關(guān)。lhbsag: 只具有抗原性，無傳染性只具有抗原性，無傳染性l 急性自限性急性自限性hbv感染：感染感染：感染hbv后后12周（周（1112周）周）hbsag出現(xiàn)，持續(xù)出現(xiàn)，持續(xù)16周（周（20周）。周）。l asc和和chb的的hbsag可持續(xù)多年甚至終身。高滴度的可持續(xù)多年甚至終身。高滴度的hbsag常常表示病毒的高復(fù)制水平，低滴度的表示病毒的高復(fù)制水平，低滴度的hbsag可能在感染恢復(fù)期時病可能在感染恢復(fù)期時病毒低復(fù)制；或者在組織病變高度活動時病毒和抗原已被部分清除。毒低復(fù)制；或者在組織病變高度活動時病毒和抗原已被部分清除。l 少數(shù)可因病毒變異，以致少數(shù)可因病毒變異，以致hbsag的

7、抗原性有改變，與試劑抗體的抗原性有改變，與試劑抗體的親和性降低的親和性降低 。l hbsag負(fù)反饋調(diào)節(jié)肝內(nèi)負(fù)反饋調(diào)節(jié)肝內(nèi)cccdna的合成；目前認(rèn)為其滴度與的合成；目前認(rèn)為其滴度與肝內(nèi)肝內(nèi)cccdna的量呈正相關(guān)。滴度與乙肝病毒的基因型有關(guān)的量呈正相關(guān)。滴度與乙肝病毒的基因型有關(guān). hbv的抗原抗體系統(tǒng)hbsag和l抗抗hbs：是一種保護性抗體是一種保護性抗體，出現(xiàn)在急性感染的后期（約半數(shù)在，出現(xiàn)在急性感染的后期（約半數(shù)在hbsag（）后數(shù)月才可檢出。（）后數(shù)月才可檢出。612個月后逐步達(dá)到高峰，持續(xù)多個月后逐步達(dá)到高峰，持續(xù)多年后逐步下降。部分人終身不產(chǎn)生抗年后逐步下降。部分人終身不產(chǎn)生抗h

8、bs。l 單一低滴度的抗單一低滴度的抗hbs可以是假陽性。國內(nèi)一期反應(yīng)夾心法，國外可以是假陽性。國內(nèi)一期反應(yīng)夾心法，國外二期反應(yīng)夾心法假陽性率較低。二期反應(yīng)夾心法假陽性率較低。l hbv感染時間久，可能表現(xiàn)為感染時間久，可能表現(xiàn)為hbsag()/抗抗hbs(+)慢性肝病（隱慢性肝?。[匿性乙型肝炎）?？鼓湫砸倚透窝祝??？筯bs(+)的肝硬化少數(shù)仍由乙型肝炎進展而來；的肝硬化少數(shù)仍由乙型肝炎進展而來；30%乙型肝炎肝硬化進展的乙型肝炎肝硬化進展的hcc可抗可抗hbs（+）。）。l前前s蛋白蛋白/抗前抗前s蛋白：蛋白：前前s：出現(xiàn)在急性：出現(xiàn)在急性hbv感染的最早期感染的最早期,在在hbsag消失

9、之前消失消失之前消失,是病毒清除的最早跡象。抗前是病毒清除的最早跡象。抗前s是最早出現(xiàn)的是最早出現(xiàn)的抗體，前抗體，前s抗體參與病毒清除機制。最早出現(xiàn)抗前抗體參與病毒清除機制。最早出現(xiàn)抗前s，可能是病毒將，可能是病毒將清除最早標(biāo)志物。在暴發(fā)性肝炎，出現(xiàn)抗前清除最早標(biāo)志物。在暴發(fā)性肝炎，出現(xiàn)抗前s可能預(yù)示垂危中的生機?？赡茴A(yù)示垂危中的生機。hbv的抗原抗體系統(tǒng)hbcag和lhbcag：是病毒核殼的結(jié)構(gòu)蛋白，包裹在病毒的核心中，不能直接在血清中檢出，較hbsag有更強的免疫原性。幾乎所有感染者抗hbc 陽性。肝細(xì)胞壞死，細(xì)胞內(nèi)的hbcag可釋放入血，致機體產(chǎn)生抗hbc反應(yīng)。hbv的抗原抗體系統(tǒng)hbc

10、ag和l抗抗hbc：非保護性抗體；產(chǎn)生早、量大、持續(xù)時間長；是hbv感染的印證。在急性期幾乎在所有感染個例都可檢出抗hbc，有時是唯一的血清標(biāo)志物。無論肝病是否存在或病毒已否清除，抗hbc可持續(xù)存在數(shù)十年。國外一些地區(qū)以抗hbc篩檢hbv感染供血，認(rèn)為是最靈敏的血清學(xué)試驗；我國有大量抗hbc(+)的過去感染者，不宜作為篩檢的標(biāo)志物 。單項抗hbc(+)的患者在接受免疫抑制劑治療可能存在乙肝病毒再激活的風(fēng)險。是否提前預(yù)防有爭議，至少應(yīng)隨訪。l假陽性：在我國正常人群中約近10%可檢出單一抗hbc,單一抗hbc有很高的假陽性，可達(dá)30%甚至更高。原因：未完全成熟的b細(xì)胞對任何抗原都是敏感的，可被非特

11、異地激活，能產(chǎn)生低滴度的igm-及或iga-抗hbc。ligm-/igg-抗hbc：抗hbcigm早期抗體（1周6月），抗hbcigg出現(xiàn)晚終身。高滴度的抗hbc(主要是igm)表示現(xiàn)行感染；被認(rèn)為診斷急性乙型肝炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”。低滴度的抗hbc(主要是igg)表示過去感染。hbv的抗原抗體系統(tǒng)hbeag和lhbeag： 是功能蛋白。是臨床上表達(dá)病毒復(fù)制較實用的血清標(biāo)志物。l 臨床意義：在急性hbv感染hbeag僅存在于感染的早期，在病變極期之后hbeag消失，持續(xù)存在者預(yù)示趨向慢性。l 在asc，hbeag是免疫耐受的調(diào)節(jié)因子，在感染的較前階段hbeag持續(xù)存在，是免疫耐受的高感染低應(yīng)答期。l

12、前前c區(qū)或區(qū)或c基因啟動子變異可導(dǎo)致基因啟動子變異可導(dǎo)致hbeag陰性而事實上hbvdna存在復(fù)制。40%肝炎為hbeag陰性的慢性乙型肝炎。hbv的抗原抗體系統(tǒng)hbeag和l抗hbe（+）：部分保護性抗體；是hbv感染病毒復(fù)制低下、病變靜止的標(biāo)志；但在抗hbe(+)慢性活動性肝病可有病毒活躍復(fù)制，絕大多數(shù)是前c或c基因啟動子變異毒株，是病變持續(xù)活動的原因。 hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換免疫激活病變活動病毒復(fù)制靜止，是臨床抗病毒藥物的停藥標(biāo)準(zhǔn)。l 有些hbv感染hbeag消失后可不出現(xiàn)抗hbe（小二陽）。hbeag()/抗hbe()的慢性hbv感染有不同的感染狀態(tài)：有的表示病毒復(fù)制已靜息，但無抗hbe

13、應(yīng)答；有的病毒復(fù)制一時減少，hbeag消失后可再現(xiàn)。hbv感染后血清學(xué)表現(xiàn)的基本解釋 hbsag抗hbs抗hbcigm抗hbc解釋+急性感染早期，少數(shù)不出現(xiàn)抗hbc的慢性感染+急性感染+慢性感染+感染恢復(fù)+急性感染恢復(fù)過程中的“窗期”+遠(yuǎn)期感染后，或hbsag（）慢性hbv攜帶者+遠(yuǎn)期感染后，疫苗應(yīng)答，或近期hbig注射 ，。 hbsag和抗hbsl單一hbsag陽性：在所有肝炎病毒標(biāo)志物中hbsag比較穩(wěn)定，罕有假陽性。l單一hbsag見于急性hbv感染的最早期，一般隨之出現(xiàn)hbeag和igm抗hbcl單一hbsag：若滴度較低，可能是非特異性反應(yīng)。 l在慢性hbv感染者很少有hbsag和抗

14、hbs 共存，出現(xiàn)抗hbs并不一定表明hbsag將清除和感染的恢復(fù)。l兩者共存可能由于：低滴度假陽性反應(yīng)；最常見的是s基因的免疫逃逸變異，其編碼的hbsag抗原性改變，野生型抗hbs不能將其清除；前后感染種亞型hbv、或hbsag與其抗體之間僅有低親和性。lhbsag陰性/hbeag陽性：這一罕見血清譜可能由于編碼hbeag的基因片段短暫整合 抗hbc異常l抗hbc陰性：hbv感染可以不出現(xiàn)或遲出現(xiàn)抗hbc（主要見于免疫低下和透析患者）l 缺乏抗hbc也可因感染的病毒變異。hbsag(+)/抗hbc()感染可因前c區(qū)缺失和其他變異而不能檢出對核殼蛋白的免疫應(yīng)答。l單一的抗hbc陽性:常見的情況

15、是感染后曾同時存在抗hbc和抗hbs,抗hbs可先消失，而僅存單一的抗hbc。l 在單一的抗hbc(+)的慢性活動性肝炎病人中，60%以上可檢出hbvdna；l而在單一抗hbc(+)的“健康”人中，也有30%可檢出病毒。以單一抗hbc反應(yīng)性表達(dá)的慢性hbv感染，較常見于免疫虛損和靜脈毒癖的個例；在丙型肝炎高發(fā)地區(qū)較常是hcv干擾了hbsag的合成 大、小三陽”及各種組合l大三陽：hbsag （ +）hbeag（+）抗hbe（-） 抗hbc（+）l小三陽：hbsag （ +）hbeag（-） 抗hbe（+） 抗hbc（+）l小二陽：hbsag （ +）hbeag（-） 抗hbe（-） 抗hbc（

16、+）考評考評療效的指標(biāo)療效的指標(biāo)徹底痊愈：肝組織內(nèi)cccdna的清除是最后也最難，因此可作為徹底痊愈的標(biāo)志。臨床治愈：伴有hbvdna轉(zhuǎn)陰的hbsag轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換可被認(rèn)為是乙肝臨床治愈的標(biāo)志。 目前常用的hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換只反應(yīng)血清中hbv的清除或部分清除及免疫功能的部分恢復(fù)，其肝組織內(nèi)仍有少量病毒復(fù)制并不斷表達(dá)hbsag。僅僅是抗病毒的停藥指標(biāo)?？荚u療效的常用指標(biāo)考評療效的常用指標(biāo)lhbsag消失：-完全應(yīng)答l抗病毒治療后出現(xiàn)的機會不高 (普通ifn治療: 平均8%; 拉米夫定或阿德福韋治療: 1-2%)臨床上可行性不高(可能造成患者過高的期望lhbv dna清除或抑制： -病毒學(xué)應(yīng)答

17、。諸多長期隨訪研究表明抗病毒治療產(chǎn)生持續(xù)應(yīng)答的患者可以改善臨床最終結(jié)局，而在治療期間暫時抑制病毒者是否可以獲得任何長期益處尚不清楚lalt恢復(fù)正常：生化應(yīng)答le血清轉(zhuǎn)化：血清學(xué)應(yīng)答l （hbeag消失+抗hbe產(chǎn)生）l肝臟組織學(xué)表現(xiàn)：-組織學(xué)應(yīng)答 hbeag 的血清轉(zhuǎn)換的血清轉(zhuǎn)換 大部分臨床研究把hbeag陰轉(zhuǎn)作為抗病毒治療的終點，主要依據(jù)是在hbv感染的自然史中， hbeag陰轉(zhuǎn)，一般會伴隨抗-hbe的產(chǎn)生一旦hbeag持續(xù)轉(zhuǎn)換, dna和alt將有持續(xù)應(yīng)答。 hbeag血清轉(zhuǎn)換可自然發(fā)生，或在抗病毒血清轉(zhuǎn)換可自然發(fā)生，或在抗病毒 治療中發(fā)生治療中發(fā)生 hbeag血清轉(zhuǎn)換作為判定療效的替代指

18、標(biāo)血清轉(zhuǎn)換作為判定療效的替代指標(biāo) hbeag血清轉(zhuǎn)換后的轉(zhuǎn)歸：血清轉(zhuǎn)換后的轉(zhuǎn)歸： 疾病自然終止，可產(chǎn)生抗疾病自然終止，可產(chǎn)生抗hbs 病情穩(wěn)定（非活動性病情穩(wěn)定（非活動性hbsag攜帶狀態(tài)）攜帶狀態(tài)） 肝炎再發(fā)，肝炎再發(fā)，hbeag +/ hbeag陰性慢乙肝陰性慢乙肝 hsu ys et al. hepatology 2002; 35(6):1522 現(xiàn)階段我們對慢乙肝治療目標(biāo)和治療終點的認(rèn)識二級終點二級終點: 非活動性非活動性hbsag攜帶者狀態(tài)攜帶者狀態(tài)一級終點一級終點:hbsag消失消失, hbv-dna 清除清除三級終點:治療中維持的聯(lián)合應(yīng)答單純的保持肝功能正常?1 1最終目標(biāo)最終目標(biāo)慢性乙肝治療目標(biāo)和終點慢性乙肝治療目標(biāo)