那他霉素滴眼液

1、概述-1真菌感染為臨床常見病，目前抗真菌藥物存在品種少、價格昂貴、抗菌譜窄、無法對抗耐藥菌等諸多缺點，真菌感染的徹底治療一直是困擾人類健康的難題。近年來三唑類抗真菌藥物的運用，雖取得一定療效,但對部分鐮刀菌、曲霉菌具有耐藥性，不能有效的治療由耐藥菌引起的疾病。因此，開發(fā)新一代的抗真菌藥物具有非常重要的意義。 概述-2那他霉素（natamycin）是一種多烯類廣譜、高效、低毒的抗真菌藥物，對多種耐藥菌有效。與其它抗菌藥物相比，那他霉素對哺乳動物細(xì)胞的毒性極低，可以廣泛應(yīng)用于由真菌引起的疾病，特別用于對其他抗真菌藥物耐藥的治療。 概述-3那他霉素滴眼液為美國藥典認(rèn)可的唯一眼用抗真菌滴眼劑， 眾多專

2、家一致推薦的一線眼部抗真菌藥物； 殺滅眼部念珠菌、曲霉菌、鐮刀菌的首選治療藥物。作用機(jī)制是通過藥物分子與真菌細(xì)胞膜的固醇部分結(jié)合，形成多烯固醇復(fù)合物，改變細(xì)胞膜的滲透性，使真菌細(xì)胞內(nèi)的基本細(xì)胞成份流出，而致細(xì)菌死亡。 概述-4該藥為目前唯一經(jīng)美國fda批準(zhǔn)的眼用抗真菌制劑，但價格昂貴（1472元/支），為了使該品種國產(chǎn)化，以降低藥品的價格，造福廣大的患者，我公司開發(fā)了那他霉素及其滴眼液。并于2007年首家獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字h20073918，該品種為國內(nèi)獨家上市品種，商標(biāo)名“爭欣”。爭欣：含量98.0%，雜質(zhì)2.0%美國藥典usp 30: 含量90.0%由于那他霉素不

3、溶于水或其他溶劑，必須制成細(xì)膩、均勻、不易沉淀的混懸液，才能達(dá)到滿意的臨床效果，采用納米技術(shù)，使那他霉素微粉化，另外還加入了最佳的混懸劑、穩(wěn)定劑等，達(dá)到細(xì)膩和穩(wěn)定的目的。 我們研制開發(fā)了2種規(guī)格的滴眼液,即10ml:500mg和5ml:250mg,不僅方便臨床使用,減少使用過程中污染的幾率, 而且適應(yīng)國情，大大減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低了藥品的價格，造福于廣大的眼病患者。 真菌性角膜炎概述-1真菌是一類以有性或無性孢子繁殖的真核細(xì)胞型微生物，繁殖能力極強，非常適合生長在22-28，濕度和氧氣較高的角膜上，導(dǎo)致（fungal keratitis, mycotic keratitis）或角膜真菌病（k

4、eratomycosis）真菌性角膜炎概述-2臨床上較難診斷，容易誤診而貽誤病情 ，常因治療不當(dāng)而造成失明。用抗生素治療無效的所謂“匐行性角膜潰瘍”病例中，有很大一部分可能就是真菌感染引起。在發(fā)病上，南方多于北方；1年中，夏秋農(nóng)忙季節(jié)發(fā)病率高。在年齡與職業(yè)上，多見于青壯年、老年及農(nóng)民。 真菌性角膜炎概述-3經(jīng)過多年研究，在真菌致盲病因上有了突破性的認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)不同的真菌在角膜中的生長方式不同。例如，絲狀菌尤其是鐮刀菌感染在角膜是垂直生長，菌絲在早期就向眼內(nèi)穿透，常導(dǎo)致角膜穿孔和真菌性眼內(nèi)炎，病情較重；酵母菌感染病灶局限，較少向基質(zhì)深層浸潤，預(yù)后較好。 真菌性角膜炎誘因植物性眼外傷佩戴隱形眼鏡眼部

5、手術(shù)濫用糖皮質(zhì)激素和抗生素 真菌性角膜炎致病菌目前，人們已發(fā)現(xiàn)有70余種真菌可以引起角膜感染。在歐美發(fā)達(dá)國家和氣候寒冷地區(qū)，以鐮刀菌和曲霉菌為主。我國廣東、河南、河北及山東地區(qū)調(diào)查顯示，鐮刀菌和曲霉菌是主要的致病菌種，其中大部分地區(qū)以為首。真菌性眼部疾病致病菌分布圖am j ophthalmol,2008.vol 146, no2:260265.美國眼科雜志.第146卷,第二期, 260265頁 真菌性角膜炎癥狀1.起病緩慢、病程長，常在傷后數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)角膜潰瘍，病程可持續(xù)達(dá)23個月。刺激癥狀較輕。2.前房積膿，特別是在早期，常為本病的特征之一。早期積膿呈白色，發(fā)展至嚴(yán)重階段時，則呈淡黃色，質(zhì)地

6、粘稠不易移動，很難分清潰瘍、膿腫或積膿，膿液內(nèi)常含真菌。角膜后沉降物常為棕灰色粉沫狀、顆粒狀或淡黃色漿糊狀 真菌性角膜炎癥狀3.角膜潰瘍因致病菌種不同，其形態(tài)不一致。早期潰瘍?yōu)闇\在性，表層有點狀結(jié)節(jié)樣浸潤，呈灰白色或乳白色混濁；形狀不規(guī)則，表面粗糙不平，有干性感，與健康角膜界限清楚。壞死組織無粘性，易取掉。深在型潰瘍，除自覺癥狀較重外，表現(xiàn)形似“匐行性角膜潰瘍”，潰瘍面平而粗糙，呈“舌苔”或“牙膏”狀，高起于角膜表面。真菌性角膜炎癥狀基質(zhì)有菌絲繁殖，浸潤較為致密。因菌絲伸入潰瘍四周而形成偽足，或在潰瘍外圍呈現(xiàn)出所謂“衛(wèi)星”病灶。有時在潰瘍邊界處可出現(xiàn)淺溝。在潰瘍向深部發(fā)展時，壞死組織脫落，角膜

7、穿孔，或出現(xiàn)“露水”現(xiàn)象，可推測前房已消失。有時在壞死的角膜中，夾雜有虹膜組織，表示潰瘍已穿孔。真菌性角膜炎治療目前治療手段主要包括藥物治療、手術(shù)治療和角膜移植。常用藥物主要有多稀類：那他霉素、制霉菌素、兩性霉素b 氮唑類：氟康唑、伊曲康唑 、克霉唑 烯丙胺類 ：特比萘芬、萘替芬體外實驗顯示，多稀類是目前抗真菌活性最高的藥物。 真菌性角膜炎治療那他霉素滴眼液適用于對本品敏感的微生物引起的真菌性瞼炎、結(jié)膜炎和角膜炎，包括腐皮角膜炎。我國廣東、河南、河北及山東地區(qū)調(diào)查顯示，鐮刀菌和曲霉菌是主要的致病菌種，其中大部分地區(qū)以為首。調(diào)查顯示我國真菌性眼部疾病致病菌以鐮刀菌屬和曲霉菌屬為主，其中有以鐮刀菌

8、屬占絕大多數(shù)。那他霉素的抗菌譜為鐮刀菌和曲霉菌，因此，那他霉素為真菌性眼部疾病治療的首選藥物。經(jīng)過試驗，比較了幾種常見的抗真菌藥物對真菌性眼部疾病致病菌敏感性，在681個真菌陽性培養(yǎng)樣品中，那他霉素對608個真菌樣品敏感，占總數(shù)的89.28%，其他幾種藥物遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及那他霉素，因此確定了那他霉素在治療真菌性眼部疾病的主導(dǎo)地位。幾種抗真菌藥物的比較藥物名稱敏感菌數(shù)占眼部真菌感染菌數(shù)的比例敏感菌%那他霉素 natamycin608/68189.28%特比萘芬 terbinafine467/68168.58%依曲康唑 itraconazole260/68138.18%氟 康 唑 fluconazole1

9、01/68114.83%am j ophthalmol. 2007.vol 143, no1:131133美國眼科雜志.第143卷,第一期, 131133頁那他霉素滴眼液使用方法開始劑量為每次1滴，每12小時1次，滴入結(jié)膜囊內(nèi)。34天后改為每次1滴，每天68次。治療一般要持續(xù)1421天，或者一直持續(xù)到活動性真菌性角膜炎消退。大多數(shù)病例，每隔47天逐漸減少藥物使用劑量，對確保消除病原體的復(fù)制是非常必要的。治療真菌性瞼炎和結(jié)膜炎初始劑量可以小一些，每次1滴，每天46次。臨床應(yīng)用-1在日本的臨床一項試驗中，觀察了那他霉素治療188例真菌性角膜炎的療效，根據(jù)病情程度，重癥患者用5%那他霉素混懸液滴眼，

10、輕癥患者用1%那他霉素混懸液，68次/日，經(jīng)治療91例治愈，治愈率48.4%，64例顯效，顯效率34.0%，總有效率82.4%。 臨床應(yīng)用-2另外一組臨床試驗觀察了真菌性角膜炎患者22例，經(jīng)氟康唑治療效果欠佳，后改為那他霉素治療。前7天1次/h，每次1滴；7天后改為1次/2h；炎癥基本控制后適當(dāng)減少用藥次數(shù)。經(jīng)那他霉素治療后，18例（81.82）在610天內(nèi)病情得到控制，前房積膿逐漸消失，潰瘍面局部并開始愈合，在1828天內(nèi)完全愈合，熒光素不著色。3例（13.64）在用藥10天后炎癥得到控制，前房積膿減少，但以后用藥病情無明顯變化，遂于用藥后20天行穿透性角膜移植手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)用藥，無復(fù)發(fā)。

11、臨床應(yīng)用-3另外一組臨床試驗4將46例真菌性角膜炎患者隨機(jī)入選治療組和對照組。治療組采用5那他霉素混懸液，1次/h，每次1滴，34天后改為68次d，每隔47天逐漸減少藥物劑量，持續(xù)用藥至活動性炎癥消退；對照組采用5碘酊燒灼潰瘍面，0.2%氟康唑滴眼液，1次/2h。治療組：24 例治愈20例(83% )，有效4例(17 %)，總有效率100 %。全部病例前房積膿消失，療程最短7天，最長36天，平均24.2天。治療后視力0.060.6。對照組：22例治愈10例(45.5% )，有效5例(22.7% )，無效7例(31.8% )，總有效率68.2 %。臨床應(yīng)用-4另外一組文獻(xiàn)報道了將28例真菌性角膜潰瘍患者，隨機(jī)入選治療組和對照組。實驗結(jié)果為治療組治愈13例，治愈率93，療程最短5 d，最長30 d，平均16 d；對照組治愈l0例，治愈率71，療程最短9 d，最長51 d，平均35 d。參考文獻(xiàn)1.中國眼科網(wǎng)（)小小真菌可致盲中國工程院院士謝立信關(guān)注真菌性角膜病 2. mitsui y, kitano s, clinical evaluation of pimaricin in the treatm