TDM治療藥物監(jiān)測(cè)

1、clinical pharmacology q p li clinical pharmacology q p li clinical pharmacology q p li clinical pharmacokinetics and tdm 南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li dose of drug administereddrug concentration in systemic circulationdrug concentrationa

2、t site of actionpharmacologic effectclinical responseefficacytoxicitydrug in tissuesof distributiondrug metabolized orexcretedabsorptiondistributioneliminationclinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q

3、 p lipharmacology q p li clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li aceiclinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li clinical pharmacology

4、q p li clinical pharmacology q p li clinical pharmacology q p li 治療藥物監(jiān)測(cè)（ 在治療同時(shí)，定期監(jiān)測(cè)血（尿、唾液等）藥濃度，分析藥動(dòng)學(xué)過程，調(diào)整給藥方案，使用藥個(gè)體化clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li tdm的臨床指征 在臨床上，并不是所

5、有的藥物或在所有的情況下都需要進(jìn)行tdm。 血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，就不必進(jìn)行血濃監(jiān)測(cè)。 一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)。clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li tdm歷程 治療決策 處方 初劑量設(shè)計(jì) 調(diào)劑 投藥 觀察 血藥濃度監(jiān)測(cè) 藥動(dòng)學(xué)處理 調(diào)整給藥方案 醫(yī)師/臨床藥師 醫(yī)師/臨床藥師 醫(yī)師/臨床藥師 藥師 護(hù)師/藥師 醫(yī)師/臨床藥師/護(hù)師 臨床藥師/檢驗(yàn)師 臨床藥師/醫(yī)師 醫(yī)

6、師/臨床藥師clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li 決定是否進(jìn)行tdm的原則 并不是所有的情況下都要進(jìn)行tdm的。 即使那些需要tdm的藥物也沒有必要進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。 tdm有其臨床指征的，具體的指征因藥而異。下列問題是進(jìn)年來有關(guān)tdm臨床指征的一般性原則一般性原則，在決定tdm前應(yīng)當(dāng)明確。 clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li a. 病人是否使

7、用了適用其病癥的最佳藥物最佳藥物？b. 藥效是否不易判斷不易判斷？c. 血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情關(guān)系是否適用于病情？d. 藥物對(duì)于此類病癥的有效范圍是否很窄有效范圍是否很窄？clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li e. 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測(cè)不可預(yù)測(cè)？f. 療程長(zhǎng)短療程長(zhǎng)短是否能使病人在治療期間受益于tdm？g. 血藥濃度測(cè)定的結(jié)果是否會(huì)顯著改變臨顯著改變臨床決策并提供更多的信息床決策并提供更多的信息？如果上述問題都

8、得到了肯定的回答，則如果上述問題都得到了肯定的回答，則tdmtdm將是合理和有意義的。將是合理和有意義的。clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li 需進(jìn)行tdm的藥物 血藥濃度與藥效學(xué)關(guān)系密切者 治療指數(shù)低、毒性反應(yīng)強(qiáng)者 地高辛、茶堿、抗心律失常藥、氨基苷類、抗癲癇藥、甲氨蝶呤、鋰鹽等 有效治療濃度明確者 具非線性動(dòng)力學(xué)特性者 苯妥英、普萘洛爾、阿司匹林等 毒性反應(yīng)與疾病癥狀難區(qū)分者（如地高辛）clinicalclinicalclinical pharmacology q

9、 p lipharmacology q p lipharmacology q p li 需進(jìn)行tdm的藥物 防治慢性疾病難以判斷療效者 茶堿、抗癲癇藥、抗心律失常藥等 治療失敗會(huì)帶來嚴(yán)重后果者 患有心、肝、腎和胃腸道疾患，明顯影響藥物體內(nèi)過程者 必須確定用藥依從性者clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li 需進(jìn)行tdm的藥物 強(qiáng)心苷類 抗心律失常藥 抗癲癇藥 三環(huán)類抗抑郁藥 抗燥狂藥 抗哮喘藥 氨基苷類抗生素等 抗腫瘤藥 免疫抑制劑 抗風(fēng)濕藥clinicalclinica

10、lclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li mecmtccmaxclinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li css-mincss-maxcssclinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li 采血時(shí)間 調(diào)整前后均應(yīng)在css采血 一般在穩(wěn)態(tài)后給藥前（偏谷濃度） 懷疑劑量偏

11、低：css-min采血 懷疑出現(xiàn)毒性反應(yīng)：css-max采血 t1/2長(zhǎng)、緩釋制劑兩次給藥間隔任何時(shí)候均可采血clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li 常用tdm檢測(cè)方法 hplc法：用途廣、干擾小、可測(cè)定代謝物、經(jīng)濟(jì) 氣-質(zhì)聯(lián)用 放免（ria）法 熒光偏振免疫分析法（fpia）簡(jiǎn)便、快速、靈敏，試劑盒昂貴 毛細(xì)管電泳（hpce）可分離分析藥物、藥物對(duì)映體、藥物蛋白結(jié)合等 液-質(zhì)聯(lián)用clinicalclinicalclinical pharmacology q p lip

12、harmacology q p lipharmacology q p li 檢測(cè)內(nèi)容 原型藥物 游離藥物 活性或毒性代謝產(chǎn)物 對(duì)映體clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li 結(jié)果分析 血藥濃度是否在安全窗范圍內(nèi) 與給藥方案和給藥量的關(guān)系 患者生理病理狀況和疾病及用藥情況的影響clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li 名稱名稱濃度范圍濃度范圍名稱名稱濃

13、度范圍濃度范圍洋地黃毒甙洋地黃毒甙1430g/l普魯卡因胺普魯卡因胺48mg/l地地 高高 辛辛0.92g/l普萘洛爾普萘洛爾2050g/l苯妥英鈉苯妥英鈉1020mg/l安安 定定0.52.5g/l撲撲 米米 酮酮1020mg/l格魯米特格魯米特0.2mg/l苯巴比妥苯巴比妥1020mg/l甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/l酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/l甲甲 喹喹 酮酮5mg/l乙乙 琥琥 胺胺3050ml/l奎奎 尼尼 丁丁25mg/l利多卡因利多卡因1.54mg/l磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/l去甲替林去甲替林50140g/l磺胺異噁唑磺胺異噁唑90100mg/l茶茶 堿堿1020mg/l水

14、楊酸鹽水楊酸鹽150300mg/l甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/l丙丙 咪咪 嗪嗪50160g/l clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li 給藥方案設(shè)計(jì):峰-谷濃度法 不變 不變 減少或不變 延長(zhǎng) 增加 延長(zhǎng) 增加或不變 縮短 減少 縮短 減少 不變 增加 不變 不變或增加 延長(zhǎng) 不變或減少 縮短 預(yù)期 預(yù)期 高 高 低 高 低 低 高 低 高 預(yù)期 低 預(yù)期 預(yù)期 高 預(yù)期 低 建議調(diào)整方案 劑量 給藥間隔 測(cè)定血藥濃度結(jié)果 與預(yù)期 達(dá)到血藥濃度比較 峰濃度 谷濃

15、度clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li 給藥方案設(shè)計(jì): nonmen-bayes法 以群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為基礎(chǔ)，取群體中個(gè)體病人14(2)點(diǎn)血藥濃度進(jìn)行參數(shù)估計(jì)，以此設(shè)計(jì)給藥方案 每個(gè)體均取較早和較晚各一個(gè)點(diǎn) 省時(shí)、經(jīng)濟(jì)、準(zhǔn)確 在樣本數(shù)足夠大時(shí)，個(gè)體參數(shù)可反饋和修改群體參數(shù)clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li 給藥方案設(shè)計(jì): nonmen-bay

16、es法零散數(shù)據(jù)群體數(shù)據(jù)庫(kù)nonmen程序群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)bayes參數(shù)估計(jì)個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)個(gè)體給藥方案設(shè)計(jì)clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li 給藥方案設(shè)計(jì)-穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法 條件：血藥濃度與劑量成線性關(guān)系 采血時(shí)間：達(dá)css后，給藥前（偏谷濃度） 方法：根據(jù)目標(biāo)濃度與實(shí)測(cè)濃度之比，調(diào) 整給藥方案 d= d 茶堿治療哮喘，若100mg,q8h(t1/2=7.7h), 兩天后測(cè)偏谷濃度為4.2g/ml,應(yīng)調(diào)整為190（200）mg, q8h. ccd校正劑量c目標(biāo)濃度clinic

17、alclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li 給藥方案設(shè)計(jì)-重復(fù)一點(diǎn)法 兩次給藥，每次給藥后在消除相同一時(shí)間采血一次，準(zhǔn)確測(cè)血藥濃度，求算ke和vdke =lnc1c2-c1vd=de-kc1c：血藥濃度值d：實(shí)驗(yàn)劑量：給藥間隔時(shí)間如：d為100mg, 為6h, c1和c2分別為1.65和2.5g/ml, 求得ke為0.111/h, vd為31.14lclinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharma

18、cology q p li 給藥方案設(shè)計(jì)-確定給藥間隔一般按t1/2不易造成蓄積css僅為初始濃度的1.44倍，安全半個(gè)t1/2，半個(gè)有效量半衰期特短： t1/2 峰谷差異較大，需注意毒性反應(yīng)后效應(yīng)（如普萘洛爾、麥角胺）與抗菌后效應(yīng)半衰期特長(zhǎng):將總劑量分次服用，qd為宜clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li 給藥方案設(shè)計(jì)-確定給藥間隔的確定根據(jù)半衰期根據(jù)治療窗 血藥濃度范圍為1020 g/ml, 應(yīng)半衰期 血藥濃度范圍為220 g/ml, 應(yīng)3個(gè)半衰期clinicalc

19、linicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li 給藥方案設(shè)計(jì)-設(shè)計(jì)負(fù)荷劑量 首劑加倍： 大多數(shù)抗菌藥物或 t1/2的藥物 靜滴前靜推第一個(gè)t1/2 給藥量的1.44倍 其他方法： dl=vd預(yù)期血藥濃度 （初次用藥） dl=vd預(yù)期血藥濃度原有血藥濃度 （正在用藥） vd為群體表觀分布容積 clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology q p lipharmacology q p li 給藥方案設(shè)計(jì)-腎衰時(shí)的調(diào)整 腎衰者藥物的ke和t1/2增大，易蓄積中毒 ke 的修正 kk(clcr腎衰/clcr正常-1)藥尿排泄分?jǐn)?shù) clcr(肌酐清除率）的測(cè)定 收集患者24h尿測(cè)定 cockroft-gault公式clcr,m=(140-年齡)體重(kg)/72血清肌酐(mg/dl)clcr,f clcr,m0.9或 clcr,m clcr,m15%clinicalclinicalclinical pharmacology q p lipharmacology