中藥穩(wěn)定性指導(dǎo)原則

1、目錄目錄 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 目錄目錄穩(wěn)定性研究目的穩(wěn)定性研究目的穩(wěn)定性研究內(nèi)容穩(wěn)定性研究內(nèi)容注意事項注意事項 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 一、穩(wěn)定性研究目的一、穩(wěn)定性研究目的 考察藥品在不同環(huán)境下考察藥品在不同環(huán)境下藥品特性藥品特性隨時間變化的規(guī)律，以認(rèn)識隨時間變化的規(guī)律，以認(rèn)識和預(yù)測藥品的穩(wěn)定性趨勢，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸和預(yù)測藥品的穩(wěn)定性趨勢，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件的確定及藥品的合理有效期提供科學(xué)依據(jù)。條件的確定及藥品的合理有效期提供科學(xué)依據(jù)。中藥穩(wěn)定性研究

2、技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 二、穩(wěn)定性研究的內(nèi)容二、穩(wěn)定性研究的內(nèi)容影響因素試驗影響因素試驗加速試驗加速試驗長期試驗長期試驗上市后的穩(wěn)定性研究上市后的穩(wěn)定性研究， 有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性研究具有階段性特點，有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性研究具有階段性特點，不同階段具有不同的目的。不同階段具有不同的目的。一般始于藥品的臨床前研究，貫穿藥品研究與開發(fā)的一般始于藥品的臨床前研究，貫穿藥品研究與開發(fā)的全過程，在藥品上市后還要繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。全過程，在藥品上市后還要繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 影響因素試

3、驗影響因素試驗 影響因素試驗是在影響因素試驗是在劇烈條件劇烈條件下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及所含成份的變化情況。為制劑定性的因素及所含成份的變化情況。為制劑處方設(shè)計、工藝篩選、包裝處方設(shè)計、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關(guān)物質(zhì)的控制材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關(guān)物質(zhì)的控制提供依據(jù)。并為提供依據(jù)。并為加速試驗和長期試驗應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供參考。加速試驗和長期試驗應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供參考。 高溫試驗高溫試驗 高濕試驗高濕試驗 光照試驗光照試驗中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 影響因素試驗

4、影響因素試驗液體制劑不進(jìn)行液體制劑不進(jìn)行高濕試驗高濕試驗溫度與室溫溫度與室溫相同相同0、5、10天進(jìn)行檢測天進(jìn)行檢測中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 影響因素試驗影響因素試驗 實驗方法實驗方法 原料：將原料置適宜的容器中（稱量瓶或蒸發(fā)皿），攤成5mm的薄層，疏松原料攤成10mm的薄層進(jìn)行試驗。 固體制劑：采用出去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。 如果試驗結(jié)果不明確，應(yīng)加試2個批次樣品。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則高高溫溫試試驗驗在在6 60 0條條件件下下放放置置1 10 0天天，于于0 0、5 5、1 10 0天天取取樣樣檢檢測

5、測。與與0 0天天比比較較，若若發(fā)發(fā)生生顯顯著著變變化化，則則在在4 40 0條條件件下下同同法法進(jìn)進(jìn)行行試試驗驗。高高濕濕試試驗驗 在在2 25 5、相相對對濕濕度度9 92 2. .5 5% %5 5% %條條件件下下放放置置1 10 0天天，于于0 0、5 5、1 10 0天天取取樣樣檢檢測測。檢檢測測項項目目應(yīng)應(yīng)包包括括吸吸濕濕增增重重等等。若若吸吸濕濕增增重重在在5 5% %以以上上，則則應(yīng)應(yīng)在在2 25 5、相相對對濕濕度度7 75 5% %5 5% %同同法法進(jìn)進(jìn)行行試試驗驗，對對水水性性的的液液體體制制劑劑，可可不不進(jìn)進(jìn)行行此此項項試試驗驗。 恒恒濕濕條條件件可可以以通通過過恒

6、恒溫溫恒恒濕濕箱箱或或通通過過密密閉閉容容器器中中放放置置飽飽和和鹽鹽溶溶液液來來實實現(xiàn)現(xiàn)。根根據(jù)據(jù)不不同同的的濕濕度度要要求求，選選擇擇n na ac cl l飽飽和和溶溶液液（1 15 5. .5 5- -6 60 0，7 75 5% %1 1% %）和和k kn no o3 3飽飽和和溶溶液液（2 25 5，9 92 2. .5 5% %）。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則光光照照試試驗驗 在在照照度度為為4 45 50 00 0l lx x5 50 00 0l lx x條條件件下下放放置置1 10 0天天，于于0 0、5 5、1 10 0天天取取樣樣檢檢測測。試試驗

7、驗中中應(yīng)應(yīng)注注意意控控制制溫溫度度，與與室室溫溫保保持持一一致致，并并注注意意觀觀察察樣樣品品的的外外觀觀變變化化。 此此外外，根根據(jù)據(jù)藥藥物物的的性性質(zhì)質(zhì)必必要要時時應(yīng)應(yīng)設(shè)設(shè)計計其其他他試試驗驗，探探討討p ph h值值、氧氧及及其其他他條條件件（如如冷冷凍凍等等）對對藥藥物物穩(wěn)穩(wěn)定定性性的的影影響響。 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 加速試驗加速試驗40 2 、rh755%30 2 、rh655%25 2 、rh605%膏劑、膠劑、軟膏劑、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑等氣霧劑等0、1、2、3、6月末月末進(jìn)行檢測進(jìn)行檢測中藥穩(wěn)定

8、性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 對對采采用用不不可可透透過過性性包包裝裝的的液液體體制制劑劑，如如合合劑劑、乳乳劑劑、注注射射液液等等的的穩(wěn)穩(wěn)定定性性研研究究中中可可不不要要求求相相對對濕濕度度。對對于于包包裝裝在在半半透透性性容容器器中中的的液液體體制制劑劑，如如多多層層共共擠擠p pv vc c軟軟袋袋裝裝注注射射液液、塑塑料料瓶瓶裝裝滴滴眼眼液液、滴滴鼻鼻液液等等，則則應(yīng)應(yīng)在在溫溫度度4 40 02 2，相相對對濕濕度度2 20 0% %5 5% %的的條條件件進(jìn)進(jìn)行行試試驗驗。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則需需在在4 4- -8 8冷冷藏藏保保存存的

9、的加加速速試試驗驗可可在在2 25 52 2、r rh h6 60 05 5條條件件下下同同法法進(jìn)進(jìn)行行。需需要要冷冷凍凍保保存存的的藥藥品品可可不不進(jìn)進(jìn)行行加加速速試試驗驗。 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 長期試驗長期試驗0、3、6、9、12、18月末月末進(jìn)行檢測進(jìn)行檢測25 2 、rh6010%6 2 、rh6010%中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則藥藥品品上上市市后后的的穩(wěn)穩(wěn)定定性性考考察察 藥藥品品注注冊冊申申請請單單位位應(yīng)應(yīng)在在藥藥品品獲獲準(zhǔn)準(zhǔn)生生產(chǎn)產(chǎn)上上市市后后，采采用用實實際際生生產(chǎn)產(chǎn)規(guī)規(guī)模模的的藥藥品品進(jìn)進(jìn)行行留留樣樣觀觀察察，以以考

10、考察察上上市市藥藥品品的的穩(wěn)穩(wěn)定定性性。根根據(jù)據(jù)考考察察結(jié)結(jié)果果，對對包包裝裝、貯貯存存條條件件進(jìn)進(jìn)行行進(jìn)進(jìn)一一步步的的確確認(rèn)認(rèn)或或改改進(jìn)進(jìn)，并并進(jìn)進(jìn)一一步步確確定定有有效效期期。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則樣樣品品批批次次與與規(guī)規(guī)模模 影影響響因因素素試試驗驗： 一一批批 小小試試規(guī)規(guī)模模樣樣品品 加加速速及及長長期期試試驗驗：三三批批 中中試試規(guī)規(guī)模模樣樣品品放放樣樣量量 一一般般為為檢檢測測量量的的3 3倍倍，1 1份份用用于于檢檢測測，1 1份份用用于于復(fù)復(fù)檢檢，1 1份份用用于于留留樣樣。包包裝裝 與與擬擬上上市市包包裝裝一一致致 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中

11、藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則考考察察項項目目穩(wěn)穩(wěn)定定性性研研究究的的考考察察項項目目（或或指指標(biāo)標(biāo)）應(yīng)應(yīng)根根據(jù)據(jù)所所含含成成份份和和/ /或或制制劑劑特特性性、質(zhì)質(zhì)量量要要求求設(shè)設(shè)置置，應(yīng)應(yīng)選選擇擇在在藥藥品品保保存存期期間間易易于于變變化化，可可能能會會影影響響到到藥藥品品的的質(zhì)質(zhì)量量、安安全全性性和和有有效效性性的的項項目目，以以便便客客觀觀、全全面面地地評評價價藥藥品品的的穩(wěn)穩(wěn)定定性性。一一般般以以質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)及及中中國國藥藥典典制制劑劑通通則則中中與與穩(wěn)穩(wěn)定定性性相相關(guān)關(guān)的的指指標(biāo)標(biāo)為為考考察察項項目目，必必要要時時，應(yīng)應(yīng)超超出出質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的的范范圍圍選選擇擇穩(wěn)穩(wěn)定定性性考考察察

12、指指標(biāo)標(biāo)。 有有效效成成份份及及其其制制劑劑應(yīng)應(yīng)考考察察有有關(guān)關(guān)物物質(zhì)質(zhì)的的變變化化。 有有效效部部位位及及其其制制劑劑應(yīng)應(yīng)關(guān)關(guān)注注其其同同類類成成份份中中各各成成份份的的變變化化。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 穩(wěn)穩(wěn)定定性性研研究究的的要要求求 申申請請臨臨床床的的新新藥藥 6 6個個月月的的加加速速試試驗驗 6 6個個月月的的長長期期試試驗驗 有有效效成成份份及及其其制制劑劑還還需需提提供供影影響響因因素素試試驗驗資資料料。 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 穩(wěn)穩(wěn)定定性性研研究究的的要要求求申申請請生生產(chǎn)產(chǎn)的的新新藥藥 6 6個個月月的的加加速速試

13、試驗驗 （至至少少1 18 8個個月月）的的長長期期試試驗驗已已有有國國家家標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)藥藥品品 6 6個個月月的的加加速速和和長長期期試試驗驗 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性研究的要求穩(wěn)定性研究的要求補(bǔ)充申請補(bǔ)充申請 改變生產(chǎn)工藝改變生產(chǎn)工藝變更藥品處方中已有藥用要求的輔料變更藥品處方中已有藥用要求的輔料變更藥品規(guī)格變更藥品規(guī)格變更直接接觸藥品的包裝材料或容器變更直接接觸藥品的包裝材料或容器中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 穩(wěn)穩(wěn)定定性性研研究究的的要要求求變變更更藥藥品品規(guī)規(guī)格格 一一般般情情況況下下，應(yīng)應(yīng)提提供供6 6個個月月的的加加速速試試驗驗

14、及及長長期期試試驗驗資資料料，并并與與原原規(guī)規(guī)格格藥藥品品的的穩(wěn)穩(wěn)定定性性資資料料進(jìn)進(jìn)行行對對比比。 如如果果僅僅為為裝裝量量規(guī)規(guī)格格的的改改變變，不不變變更更處處方方工工藝藝、包包裝裝材材料料，應(yīng)應(yīng)進(jìn)進(jìn)行行穩(wěn)穩(wěn)定定性性分分析析，酌酌情情進(jìn)進(jìn)行行穩(wěn)穩(wěn)定定性性研研究究。一一般般的的，有有效效期期可可參參照照原原裝裝量量規(guī)規(guī)格格藥藥品品有有效效期期執(zhí)執(zhí)行行。 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則穩(wěn)穩(wěn)定定性性研研究究結(jié)結(jié)果果的的評評價價1 1. .貯貯存存條條件件的的確確定定 新新藥藥應(yīng)應(yīng)綜綜合合加加速速試試驗驗和和長長期期試試驗驗的的結(jié)結(jié)果果，同同時時結(jié)結(jié)合合藥藥品品在在流流通通過

15、過程程中中可可能能遇遇到到的的情情況況進(jìn)進(jìn)行行綜綜合合分分析析。選選定定的的貯貯存存條條件件應(yīng)應(yīng)按按照照規(guī)規(guī)范范術(shù)術(shù)語語描描述述。 已已有有國國家家標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)藥藥品品的的貯貯存存條條件件，應(yīng)應(yīng)根根據(jù)據(jù)所所進(jìn)進(jìn)行行的的穩(wěn)穩(wěn)定定性性研研究究結(jié)結(jié)果果，并并參參考考已已上上市市同同品品種種的的國國家家標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確確定定。 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則穩(wěn)穩(wěn)定定性性研研究究結(jié)結(jié)果果的的評評價價2 2. .包包裝裝材材料料/ /容容器器的的確確定定 一一般般先先根根據(jù)據(jù)影影響響因因素素試試驗驗結(jié)結(jié)果果，初初步步確確定定包包裝裝材材料料或或容容器器，結(jié)結(jié)合合穩(wěn)穩(wěn)定定性性研研究究結(jié)結(jié)果果，進(jìn)

16、進(jìn)一一步步驗驗證證采采用用的的包包裝裝材材料料和和容容器器的的合合理理性性。 3 3. .有有效效期期的的確確定定 藥藥品品的的有有效效期期應(yīng)應(yīng)根根據(jù)據(jù)加加速速試試驗驗和和長長期期試試驗驗的的結(jié)結(jié)果果分分析析確確定定，一一般般情情況況下下，以以長長期期試試驗驗的的結(jié)結(jié)果果為為依依據(jù)據(jù)，取取長長期期試試驗驗中中與與0 0月月數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)相相比比無無明明顯顯改改變變的的最最長長時時間間點點為為有有效效期期。 中藥穩(wěn)定性試驗研究申報資料中存在的常見問題中藥穩(wěn)定性試驗研究申報資料中存在的常見問題 1、試驗方法、試驗條件不明確：、試驗方法、試驗條件不明確： 對于長期考察試驗條件，現(xiàn)階段有幾種情況：常溫及對于

17、長期考察試驗條件，現(xiàn)階段有幾種情況：常溫及252、rh6010條件下放置，指導(dǎo)原則認(rèn)為條件下放置，指導(dǎo)原則認(rèn)為“長期試驗可在常溫條件下進(jìn)行，建議在長期試驗可在常溫條件下進(jìn)行，建議在252、rh6010條件下條件下”進(jìn)行試驗?？紤]到試驗條件的確定進(jìn)行試驗?？紤]到試驗條件的確定性和規(guī)范化及可評價性，建議在性和規(guī)范化及可評價性，建議在252、rh6010條件進(jìn)行試驗。條件進(jìn)行試驗。中藥穩(wěn)定性試驗研究申報資料中存在的常見問題中藥穩(wěn)定性試驗研究申報資料中存在的常見問題2、供試品情況未作交代：、供試品情況未作交代： 供試品情況常未作說明，如未說明供試藥品的規(guī)格、劑型供試品情況常未作說明，如未說明供試藥品的規(guī)格、劑型、批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗開始時間等。、批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗開始時間等。3、包裝條件敘述不清：、包裝條件敘述不清： 未明確包裝未明確包裝/密封系統(tǒng)的情況，如包材類型、形狀和顏色密封系統(tǒng)的情況，如包材類型、形狀和顏色等。等。4、考察項目不全：、考察項目不全： 如有的考察項目無鑒別、微生物限度檢查等。微生物限度如有的考察項目無鑒別、微生物限度檢查等。微生物限度檢查一般可于試驗開始時（零月）、三月和試驗考察終止檢查一般可于試驗開始時（零月）、三月和試驗考察終止時進(jìn)行即可。時進(jìn)