分子病與遺傳性酶病-(2)完整版

1、2Sortsnhemoglobinopathy；nabnormal plasma protein；nabnormal enzyme;nimmunodeficiency;nreceptor disease;nmembrane protein disease。3第一節(jié) Hemoglobinopathy4Hemoglobinopathy血紅蛋白病n指由于指由于hemoglobin(Hb)合成異常而引起的合成異常而引起的疾病。分為：疾病。分為：n1. Abnormal hemoglobin :珠蛋白基因異常珠蛋白基因異常而導(dǎo)致珠蛋白肽鏈而導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)與功能異常。異常。n2. thala

2、ssemia：又稱珠蛋白生成障礙性貧：又稱珠蛋白生成障礙性貧血，珠蛋白基因缺失或缺陷導(dǎo)致珠蛋白肽鏈血，珠蛋白基因缺失或缺陷導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成速率降低。合成速率降低。n種類多，攜帶者多（種類多，攜帶者多（1億）億）5一、血紅蛋白珠蛋白血紅蛋白6 (1)類珠蛋白基因簇： 1 1 2 2 1 1胚胎期胚胎期 胎兒和成人期胎兒和成人期n位于位于16p13.3316p13.11，n1 1和和2 2編碼編碼2條條珠蛋白鏈，珠蛋白鏈，基因編碼基因編碼珠珠蛋白鏈蛋白鏈(僅胚胎期僅胚胎期)，為假基因為假基因(pseudogene)，不編碼蛋白。不編碼蛋白。: psi, 23; : zeta, 6; : epsi

3、lon, 5; : sigma, 18;7 (2)類珠蛋白基因簇： G A G A 1 1 胚胎期胚胎期 胎兒期胎兒期 成人期成人期n位于位于11p15.5n只有只有1個個珠蛋白基因珠蛋白基因()。除除1 1外，外，分別編碼分別編碼珠蛋白鏈、珠蛋白鏈、珠蛋白鏈，珠蛋白鏈，珠珠蛋白鏈和蛋白鏈和珠蛋白鏈。珠蛋白鏈。8 (3)類與珠蛋白基因簇： 1 1 2 2 1 1胚胎期胚胎期 胎兒和成人期胎兒和成人期 G A G A 1 1 胚胎期胚胎期 胎兒期胎兒期 成人期成人期9人體發(fā)育過程中血紅蛋白的演變n胚胎期 出生 出生后10二.血紅蛋白變異11（一）血紅蛋白變異體12 (1)單個堿基置換：n6 6的

4、的GAGD N A突變?yōu)橥蛔優(yōu)镚TGD N A，使，使GAGmRNA(谷谷)變成變成GUGmRNA(纈纈)，形成，形成HbS(鐮狀細胞貧血病鐮狀細胞貧血病)；n145145由由UAU(酪酪) UAA(終止密碼終止密碼)無義無義突變形成突變形成Hb Mckees-Rock病。病。13 (2)終止密碼突變：n如如142由由UAA(終止密碼終止密碼) CAA(谷氨酰胺谷氨酰胺)突變形成突變形成Hb Constant Spring病。病。14 (3)移碼突變：n如如139的的AAA或或AAG缺失一個缺失一個A或或G,便便使使147上出現(xiàn)新的終止密碼上出現(xiàn)新的終止密碼(UAG)，造，造成成鏈增加了鏈增加

5、了5個氨基酸，可形成個氨基酸，可形成Hb Wayne病。病。15 (4)整碼突變：n如如116插入插入3個與個與117119相同的密相同的密碼子碼子(苯丙苯丙-蘇蘇-脯脯)，肽鏈上出現(xiàn)重復(fù)順，肽鏈上出現(xiàn)重復(fù)順序，可形成序，可形成Hb Grady病；?。籲91919595缺失缺失5個密碼子，將導(dǎo)致個密碼子，將導(dǎo)致Hb Gum Hiu病。病。16 (5)融合基因(fusion gene)：n如如Hb Lepore和和Hb anti-Lepore病。病。n2條條鏈錯誤聯(lián)會交換形成融合基因鏈錯誤聯(lián)會交換形成融合基因n一條鏈缺失一條鏈缺失和和基因而被基因而被融合基因替融合基因替代代(Hb Lepore)

6、；n另一條鏈在另一條鏈在和和基因之間多出基因之間多出融合基融合基因因(Hb anti-Lepore)。17 (5)融合基因(fusion gene)： 18（二）異常血紅蛋白病191. Sickle Cell anemia，HbS20 (1)HbS臨床表現(xiàn)：n阻塞微循環(huán)引起局部缺血缺氧甚或壞死，阻塞微循環(huán)引起局部缺血缺氧甚或壞死，產(chǎn)生痛性危象產(chǎn)生痛性危象(腹痛、關(guān)節(jié)痛等腹痛、關(guān)節(jié)痛等)，可導(dǎo)，可導(dǎo)致肝、腎、神經(jīng)等不同器官的病變。同致肝、腎、神經(jīng)等不同器官的病變。同時，鐮變紅細胞的細胞膜易受損破裂，時，鐮變紅細胞的細胞膜易受損破裂，可導(dǎo)致進行性溶血性貧血?；颊叨嘣诔煽蓪?dǎo)致進行性溶血性貧血?；颊叨?/p>

7、在成年前死亡。年前死亡。21 (2)HbS發(fā)病機理：n6 6親水親水谷氨酸谷氨酸為疏水的為疏水的纈氨酸纈氨酸替代，使替代，使溶解度低高溶解度低高的血紅蛋白變成的血紅蛋白變成溶解度低溶解度低的的HbS，其外部出現(xiàn)一疏水區(qū)，在脫氧下，其外部出現(xiàn)一疏水區(qū)，在脫氧下形成棒狀，導(dǎo)致紅細胞鐮變形成棒狀，導(dǎo)致紅細胞鐮變(扭曲成鐮刀扭曲成鐮刀狀狀)而不能通過微循環(huán)；使血液粘滯性增而不能通過微循環(huán)；使血液粘滯性增加。加。22 (3)HbS的基因型與表現(xiàn)型：n純合子純合子HbS/HbS，無正常的，無正常的HbA，病情嚴，病情嚴重，為重，為HbS癥；癥；n雜合子雜合子HbS/HbA，一般無癥狀，高海拔，一般無癥狀，

8、高海拔(3000m)或極度缺氧下才具有鐮狀細胞特征；或極度缺氧下才具有鐮狀細胞特征；具有雜合子優(yōu)勢具有雜合子優(yōu)勢(heterozygote advantage)，高度抗瘧。高度抗瘧。232、Hb C病（AR）243、Hb M病n遺傳性高鐵血紅蛋白血癥（遺傳性高鐵血紅蛋白血癥（AD）：）：n繼發(fā)性紅細胞增多繼發(fā)性紅細胞增多n紫紺紫紺254、Hb Bristoln不穩(wěn)定血紅蛋白病?。ú环€(wěn)定血紅蛋白病?。ˋD）：）：nHeinz小體溶血性貧血小體溶血性貧血26三、珠蛋白生成障礙性貧血n又稱地中海貧血又稱地中海貧血(thalassemia)n由于珠蛋白基因缺失或突變，導(dǎo)致某種由于珠蛋白基因缺失或突變，

9、導(dǎo)致某種珠蛋白鏈的合成速率降低或完全抑制，珠蛋白鏈的合成速率降低或完全抑制，造成造成鏈和非鏈和非鏈合成不均衡，引起溶鏈合成不均衡，引起溶血性貧血。血性貧血。n分分地貧和地貧和地貧地貧27 （一）地貧常見疾?。ˋD）28 1. 基因突變類型nA單倍型：單倍型： 2個個基因正常基因正常n0單倍型：單倍型：2個個基因異?；虍惓+單倍型：單倍型： 1個個基因異?；虍惓如如T29 2. 地貧的基因型 ：n純合子：由兩個同種單倍型構(gòu)成純合子：由兩個同種單倍型構(gòu)成n0地貧純合子為地貧純合子為00 ()n +地貧純合子為地貧純合子為+ +()。n雜合子：由正常單倍型雜合子：由正常單倍型A與異常單倍型構(gòu)

10、成與異常單倍型構(gòu)成n0地貧雜合子為地貧雜合子為A 0 ()，n+地貧雜合子為地貧雜合子為A +()。n 雙重雜合子：由兩種異常單倍型構(gòu)成，雙重雜合子：由兩種異常單倍型構(gòu)成，n0與與+地貧的雙重雜合子為地貧的雙重雜合子為0/+(/)30 3. 地貧常見疾?。ˋD）nBarts胎兒水腫綜合征胎兒水腫綜合征:/，無，無鏈鏈,為為4 ，胎兒缺氧水腫死。，胎兒缺氧水腫死。nHb H病病 ：/，鏈極少，多余鏈極少，多余鏈累鏈累積形成積形成4 ，中度，中度重度貧血。重度貧血。n輕型輕型(標準型標準型) 地貧地貧：- - ，鏈少，鏈少，間或輕度貧血。間或輕度貧血。n靜止型靜止型地貧地貧 : ，基本正常，無貧，

11、基本正常，無貧血癥狀血癥狀31（二） 地貧常見疾病(AR)n基因突變類型：基因突變類型：nA單倍型：正常的單倍型：正常的基因；基因；n0單倍型，單倍型， 鏈合成完全被抑制鏈合成完全被抑制n+單倍型；單倍型； 鏈合成部分被抑制鏈合成部分被抑制n其他單倍型：其他單倍型：n、和和等融合基因而出現(xiàn)等融合基因而出現(xiàn)+、0等單等單倍型。倍型。 32（二） 地貧常見疾病(AR)33（二） 地貧常見疾病(AR)n1、重型、重型地貧（地貧（地貧）：地貧）：n鏈合成被完全或大部分抑制，鏈合成被完全或大部分抑制，、鏈合鏈合成多，成多，鏈無或很少鏈無或很少2 22 2和和2 22 2鏈多過鏈多過剩剩鏈包含體鏈包含體,

12、地中海貧血面容，溶血性貧地中海貧血面容，溶血性貧血血.n2、輕型、輕型地貧（地貧（地貧）：地貧）：n為為A A雜合子，雜合子，鏈合成被部分抑制，鏈合成被部分抑制，鏈鏈較少，輕度不明顯貧血。較少，輕度不明顯貧血。34第二節(jié) 血漿蛋白病n血友病血友病A、B、C35一、Hemophilia：n是一組由凝血因子遺傳性缺陷是一組由凝血因子遺傳性缺陷(凝血因子缺乏凝血因子缺乏)所致凝血過程障礙的疾病，所致凝血過程障礙的疾病，n凝血因子共凝血因子共12種。種。n血友病分血友病分A型型(甲型甲型)、B型型(乙型乙型)和和C型型(丙型丙型)，另有一種與凝血因子缺陷有關(guān)的血管性假血友另有一種與凝血因子缺陷有關(guān)的血

13、管性假血友病病(凝血因子凝血因子中的中的vWF因子缺乏因子缺乏)。36（一） Hemophilia An臨床表現(xiàn)是反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出臨床表現(xiàn)是反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止，病情與凝血因子血不止，病情與凝血因子活性相關(guān)?；钚韵嚓P(guān)。n（抗血友病球蛋白（抗血友病球蛋白,AHG)遺傳性缺乏所遺傳性缺乏所致，又稱致，又稱“皇室癥皇室癥”或或“皇家病皇家病”。AHG是是的的3種成分種成分(AHG、Ag和和vWF)中的凝血蛋白。中的凝血蛋白。n呈呈XR；基因定位；基因定位Xq28。有。有150多種突變，多散多種突變，多散發(fā)病例。發(fā)病例。37（二） Hemophilia Bn（血漿凝血活酶成分，（

14、血漿凝血活酶成分，PTC)遺傳性缺乏所遺傳性缺乏所致，又稱致，又稱Chrismas病。病。n臨床表現(xiàn)同甲型血友病但發(fā)病率小。臨床表現(xiàn)同甲型血友病但發(fā)病率小。nXR。nPTC基因基因(Xq27)的變異廣泛的變異廣泛(570種種)。38第三節(jié) 酶蛋白病n遺傳性酶病遺傳性酶病:由基因突變引起酶活性異常而導(dǎo)致由基因突變引起酶活性異常而導(dǎo)致代謝紊亂的機體功能障礙性疾病，又稱先天性代謝紊亂的機體功能障礙性疾病，又稱先天性代謝缺陷代謝缺陷(inborn errors of metabolism)。n酶活性異常包括酶活性的降低和增高。酶活性異常包括酶活性的降低和增高。n遺傳性酶病都有自己的受累酶遺傳性酶病都有

15、自己的受累酶(遺傳基礎(chǔ)異常的遺傳基礎(chǔ)異常的酶酶)，一般就是缺陷酶。，一般就是缺陷酶。39一、氨基酸代謝缺陷：nphenylketonuria (PKU)nalbinism nAlcaptonuria40（一） Phenylketonuria (PKU)n尿液和汗液尿液和汗液(毛發(fā)、皮膚和尿毛發(fā)、皮膚和尿)有有特殊氣味，毛發(fā)、膚色和虹膜較特殊氣味，毛發(fā)、膚色和虹膜較淺，大腦發(fā)育不良淺，大腦發(fā)育不良411苯丙酮尿癥的致病機理n肝臟缺乏肝臟缺乏苯丙氨酸羥化酶（苯丙氨酸羥化酶（PAH）421致病機理 PAH苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸黑色素黑色素 苯丙酮酸苯丙酮酸苯酮苯酮(苯乳酸、苯乙酸苯乳酸、苯乙

16、酸)尿臭尿臭白化現(xiàn)象白化現(xiàn)象影響大腦發(fā)育影響大腦發(fā)育PAH：苯丙氨酸羥化酶：苯丙氨酸羥化酶432 . 患者：n苯丙氨酸在血清中積累。結(jié)果：苯丙氨酸在血清中積累。結(jié)果：n走旁路形成苯丙酮酸，分解為苯酮走旁路形成苯丙酮酸，分解為苯酮(苯乳酸和苯乳酸和苯乙酸苯乙酸)。形成尿臭。形成尿臭。n過量苯丙氨酸抑制酪氨酸脫羧酶，影響去甲過量苯丙氨酸抑制酪氨酸脫羧酶，影響去甲腎上腺素和腎上腺素合成導(dǎo)致黑色素合成減少，腎上腺素和腎上腺素合成導(dǎo)致黑色素合成減少，出現(xiàn)白化現(xiàn)象。出現(xiàn)白化現(xiàn)象。n苯丙氨酸和旁路代謝產(chǎn)物等累積產(chǎn)物抑制苯丙氨酸和旁路代謝產(chǎn)物等累積產(chǎn)物抑制L-谷氨酸脫羧酶和谷氨酸脫羧酶和5-羥色胺脫羧酶活性，

17、影響羥色胺脫羧酶活性，影響氨基丁酸和氨基丁酸和5-羥色胺生成，影響大腦發(fā)育。羥色胺生成，影響大腦發(fā)育。443. 遺傳基礎(chǔ)n受累酶基因：受累酶基因：PAH基因基因(12q24)，近，近200多種突變，大多為單堿基替換。多種突變，大多為單堿基替換。n遺傳方式：遺傳方式：AR，發(fā)病率約，發(fā)病率約1/16500。n早期飲食療法。早期飲食療法。45（二）Albinism461、臨床表現(xiàn)n 全身皮膚、頭發(fā)、眼缺乏黑色素而皮全身皮膚、頭發(fā)、眼缺乏黑色素而皮膚白皙、頭發(fā)淡黃、眼灰藍羞明、眼球膚白皙、頭發(fā)淡黃、眼灰藍羞明、眼球可有震顫，暴露的皮膚易患皮膚癌。可有震顫，暴露的皮膚易患皮膚癌。472、致病機理n T

18、YRn苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸黑色素黑色素n酪氨酸酶酪氨酸酶(TYR) 缺乏使途徑中酪氨酸缺乏使途徑中酪氨酸黑色素障礙，直接阻斷了黑色素的產(chǎn)生。黑色素障礙，直接阻斷了黑色素的產(chǎn)生。483、遺傳基礎(chǔ)n 具遺傳異質(zhì)性。具遺傳異質(zhì)性。n受 累 酶 基 因 ： 典 型 患 者 是受 累 酶 基 因 ： 典 型 患 者 是 T Y R 基 因基 因(1lql4-q21）陰性型；）陰性型；TYR陽性型陽性型TYR基基因正常，而因正常，而P基因突變?；蛲蛔?。n遺傳方式：遺傳方式：AR，發(fā)病率約，發(fā)病率約1/10,000。49二、糖類代謝缺陷50（一）半乳糖血癥n 半乳糖血癥半乳糖血癥(galactos

19、emia)有多種亞有多種亞型型(半乳糖血癥半乳糖血癥、和和等等)，由不同，由不同的受累酶缺乏所致，其中半乳糖血癥的受累酶缺乏所致，其中半乳糖血癥型為典型的半乳糖血癥。型為典型的半乳糖血癥。 51 1致病機理n乳糖代謝：乳糖經(jīng)消化道乳糖酶分解產(chǎn)生葡乳糖代謝：乳糖經(jīng)消化道乳糖酶分解產(chǎn)生葡萄糖和半乳糖，半乳糖再通過一系列酶促反萄糖和半乳糖，半乳糖再通過一系列酶促反應(yīng)形成葡萄糖而被組織利用：應(yīng)形成葡萄糖而被組織利用：n 乳糖乳糖半乳糖半乳糖半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸+ 2-磷酸尿磷酸尿 苷葡萄糖苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖有毒有毒GALTGALK52 (1)半乳糖血癥型：n缺乏半乳糖缺乏

20、半乳糖-l-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶(GALT)催催化有毒的半乳糖化有毒的半乳糖-1-磷酸與磷酸與2-磷酸尿苷葡磷酸尿苷葡萄糖結(jié)合形成萄糖結(jié)合形成2-磷酸尿苷半乳糖。磷酸尿苷半乳糖。53結(jié)果：n中間代謝產(chǎn)物半乳糖中間代謝產(chǎn)物半乳糖-1-磷酸在腦、肝、磷酸在腦、肝、腎內(nèi)累積，可引起肝功能損害甚至肝硬腎內(nèi)累積，可引起肝功能損害甚至肝硬化、智力障礙；化、智力障礙；n2-磷酸尿苷半乳糖產(chǎn)量少，使中樞神經(jīng)磷酸尿苷半乳糖產(chǎn)量少，使中樞神經(jīng)中腦苷酯少，中腦苷酯少，智力發(fā)育障礙智力發(fā)育障礙；n半乳糖在晶體累積半乳糖在晶體累積,轉(zhuǎn)為有毒的半乳糖醇，轉(zhuǎn)為有毒的半乳糖醇，使晶體變性渾濁成使晶體變性渾濁成白內(nèi)障白

21、內(nèi)障；在血中積聚，；在血中積聚，葡萄糖釋出減少而致葡萄糖釋出減少而致低血糖癥低血糖癥。54 (2)半乳糖血癥型：n缺乏半乳糖激酶缺乏半乳糖激酶(GALK)催化半乳糖形成催化半乳糖形成半乳糖半乳糖-1-磷酸。磷酸。n主要導(dǎo)致過量半乳糖積聚。主要導(dǎo)致過量半乳糖積聚。55 (3)半乳糖血癥型：n缺乏缺乏2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖-4-表異構(gòu)酶催化表異構(gòu)酶催化2-磷酸尿苷半乳糖與磷酸尿苷半乳糖與2-磷酸尿苷葡萄糖磷酸尿苷葡萄糖之間相互轉(zhuǎn)化。導(dǎo)致途徑中之間相互轉(zhuǎn)化。導(dǎo)致途徑中2-磷酸尿苷磷酸尿苷葡萄糖與葡萄糖與2-磷酸尿苷半乳糖含量異常。磷酸尿苷半乳糖含量異常。56 2遺傳基礎(chǔ)（AR）：n 半乳糖血癥半乳糖血癥型：半乳糖型：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因移酶基因(GALT，9q13)。n 半 乳 糖 血 癥 半 乳 糖 血 癥 型 ： 半 乳 糖 激 酶 基 因型 ： 半 乳 糖 激 酶 基 因(GALK，17q21-22)。n 半乳糖血癥半乳糖血癥型：型：2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖-4-表異構(gòu)酶基因表異構(gòu)酶基因(1p36-p35)。573臨床表現(xiàn)58 (1)半乳糖血癥型：n致病基因純合子致病基因純合子(Duarte型除外型除外)的新生的新生兒兒對乳劑對乳劑(母乳或牛奶等母乳或牛奶等)有嘔吐、拒食有嘔吐、拒食和腹瀉等不良反應(yīng)，周齡后出現(xiàn)黃疽、和腹瀉等不良反應(yīng)，周齡