化學(xué)制藥中的綠色化學(xué)

1、化學(xué)制藥中的綠色化學(xué) 無溶劑有機(jī)合成無溶劑有機(jī)合成 無溶劑有機(jī)合成無溶劑有機(jī)合成 溶劑的革命 無溶劑有機(jī)合成的背景 無溶劑有機(jī)合成的機(jī)理 無溶劑固態(tài)有機(jī)反應(yīng)舉例無溶劑固態(tài)有機(jī)反應(yīng)舉例 無溶劑合成的特點 無溶劑合成方法 無溶劑有機(jī)合成的應(yīng)用前景溶劑的革命 傳統(tǒng)有機(jī)溶劑由于揮發(fā)性大、毒性大、難以回收而成為有機(jī)合成工業(yè)的主要污染源 環(huán)境友好的有機(jī)合成應(yīng)該盡量不用或少用有機(jī)溶劑 “綠色化學(xué)綠色化學(xué)”一個極其重要目標(biāo)是摒棄有一個極其重要目標(biāo)是摒棄有機(jī)合成中的揮發(fā)性有機(jī)溶劑。機(jī)合成中的揮發(fā)性有機(jī)溶劑。 無溶劑有機(jī)反應(yīng)使合成更加簡單，并防止無溶劑有機(jī)反應(yīng)使合成更加簡單，并防止了廢棄物、危害及毒性了廢棄物、危

2、害及毒性。 革命舉措：1、超臨界CO2作溶劑 2、以水作溶劑 3、固相合成固相合成 水相反應(yīng)避免了有機(jī)溶劑對環(huán)境的污染，但在工業(yè)生產(chǎn)中，廢水若處理不當(dāng)仍會產(chǎn)生環(huán)境問題。 固相反應(yīng)則是在無溶劑的條件下反應(yīng)，能在源頭上阻止污染物。目前研究成功的固相反應(yīng)，顯示了節(jié)省能源、無爆燃性等優(yōu)點，且產(chǎn)率高、工藝過程簡單，某些反應(yīng)還具有立體選擇性。無溶劑有機(jī)合成的背景 無溶劑有機(jī)反應(yīng)最初被稱為無溶劑有機(jī)反應(yīng)最初被稱為固態(tài)有機(jī)反固態(tài)有機(jī)反應(yīng)應(yīng)，因為它研究的對象通常是，因為它研究的對象通常是低熔點有機(jī)低熔點有機(jī)物之間的反應(yīng)物之間的反應(yīng)。 反應(yīng)時，除反應(yīng)物外不加反應(yīng)時，除反應(yīng)物外不加溶劑，固體物直接接觸發(fā)生反應(yīng)。溶劑

3、，固體物直接接觸發(fā)生反應(yīng)。 實驗結(jié)實驗結(jié)果表明，很多固態(tài)下發(fā)生的有機(jī)反應(yīng)，較果表明，很多固態(tài)下發(fā)生的有機(jī)反應(yīng)，較溶劑中更為有效和更能達(dá)到好的選擇性。溶劑中更為有效和更能達(dá)到好的選擇性。因此，因此，90 年代初人們明確提出年代初人們明確提出“無溶劑有無溶劑有機(jī)合成機(jī)合成”，它既包括經(jīng)典的，它既包括經(jīng)典的固固固反應(yīng)固反應(yīng)，又包括又包括氣氣固反應(yīng)固反應(yīng)和和液液固反應(yīng)固反應(yīng)。無溶劑有機(jī)合成的機(jī)理 無溶劑反應(yīng)機(jī)理與溶液中的反應(yīng)一樣，反無溶劑反應(yīng)機(jī)理與溶液中的反應(yīng)一樣，反應(yīng)的發(fā)生起源于兩個反應(yīng)物分子的擴(kuò)散接應(yīng)的發(fā)生起源于兩個反應(yīng)物分子的擴(kuò)散接觸，接著發(fā)生反應(yīng)，生成產(chǎn)物分子。此時觸，接著發(fā)生反應(yīng)，生成產(chǎn)物分

4、子。此時生成的產(chǎn)物分子作為一種生成的產(chǎn)物分子作為一種雜質(zhì)和缺陷雜質(zhì)和缺陷分散分散在母體反應(yīng)物中在母體反應(yīng)物中，當(dāng)產(chǎn)物分子聚集到一定，當(dāng)產(chǎn)物分子聚集到一定大小，出現(xiàn)產(chǎn)物的大小，出現(xiàn)產(chǎn)物的晶核晶核，從而完成成核過，從而完成成核過程，隨著晶核的長大，出現(xiàn)產(chǎn)物的程，隨著晶核的長大，出現(xiàn)產(chǎn)物的獨立晶獨立晶相相。無溶劑固態(tài)有機(jī)反應(yīng)舉例無溶劑固態(tài)有機(jī)反應(yīng)舉例 1、氧化還原反應(yīng) 2、偶聯(lián)反應(yīng) 芳香醛與3-甲基異噁唑-5-酮的縮合反應(yīng) 3、 縮合反應(yīng) 室溫?zé)o溶劑條件下醋酸鋅催化的Knoevenagel 縮合反應(yīng) 4、環(huán)化反應(yīng) 無溶劑無溶劑NH2S03H催化下超聲促進(jìn)環(huán)酮與芳香醛的催化下超聲促進(jìn)環(huán)酮與芳香醛的Al

5、dol縮合縮合 5、重排反應(yīng) 6、Friedel - Crafts 反應(yīng) 7、加成反應(yīng) 8、催化條件下醇與酸酐的反應(yīng)1、氧化還原反應(yīng) 酮的Baeyer-Villiger氧化反應(yīng) 在固相比在氯仿溶液中反應(yīng)速度更快、產(chǎn)率更高,既節(jié)省了溶劑，又避免了氯仿對環(huán)境的污染 其他固相氧化還原反應(yīng)包括雜環(huán)脫氫、烯烴環(huán)氧化臭氧化、醇氧化、硫醚氧化、酚氧化等；固相還原包括醌、酯、醛和環(huán)氧丙烷還原成醇，烯炔還原成烷，硝基、疊氮化合物還原成胺等都相當(dāng)成功。2、偶聯(lián)反應(yīng)-萘酚在FeCl3的作用下，偶聯(lián)成2，2-二羥基-1，1-聯(lián)萘 反應(yīng)在液相進(jìn)行，收率低又伴隨副產(chǎn)物醌的生成；但采用固相反應(yīng)，以FeCl36H2O為氧化劑

6、，在50反應(yīng)2小時，再經(jīng)稀HCl洗滌，便可得到產(chǎn)物，產(chǎn)率為95%。3、 縮合反應(yīng) 室溫下研磨苯乙酮、對甲基苯甲醛和NaOH糊狀物，5分鐘變成黃色固體，純化后得4-甲基查爾酮。 芳香醛與芳香胺研磨混合，在室溫或低溫下反應(yīng)，可得到相應(yīng)的喜夫堿。 喜夫堿與已存在的過渡金屬醋酸鹽作用，幾乎定量地生成喜夫堿配合物，實現(xiàn)配合物的自組裝合成。芳香醛與3-甲基異噁唑-5-酮的縮合反應(yīng) 在苯胺存在下由乙酰乙酸乙酯和鹽酸羥胺反應(yīng)合成3-甲基異噁唑-5-酮, 然后在無溶劑無催化劑條件下,再與芳香醛經(jīng)固相縮合反應(yīng)制得3-甲基-4-芳亞烴基異噁唑-5-酮。 芳香醛與3-甲基異噁唑-5-酮的固態(tài)室溫研磨反應(yīng)、固態(tài)加熱反應(yīng)

7、均制得了縮合產(chǎn)物, 表明芳香醛與3-甲基異噁唑-5-酮的固態(tài)縮合反應(yīng)無論是在室溫研磨,還是在固態(tài)加熱條件下都表現(xiàn)出較高的反應(yīng)活性. 但固態(tài)加熱得到的縮合產(chǎn)物的收率均高于室溫研磨得到的縮合產(chǎn)物收率, 并且固態(tài)加熱的縮合反應(yīng)大大縮短了反應(yīng)時間, 表明該縮合反應(yīng)是一吸熱反應(yīng), 加熱有利于反應(yīng)的進(jìn)行.室溫?zé)o溶劑條件下醋酸鋅催化的Knoevenagel 縮合反應(yīng) 在室溫、無溶劑條件下, 用Zn(OAc)22H2O作催化劑能夠順利地催化一系列芳香醛與活潑亞甲基化合物發(fā)生Knoevenagel縮合反應(yīng)(Eq. 1), 反應(yīng)條件溫和, 產(chǎn)品產(chǎn)率高, 不使用有毒有害的有機(jī)溶劑. 無機(jī)鋅鹽廉價、易得、對環(huán)境友好,

8、 是一個較好的綠色化學(xué)反應(yīng).無溶劑NH2S03H催化下超聲促進(jìn)環(huán)酮與芳香醛的Aldol縮合 NH2SO3H作催化劑，在無溶劑條件下用超聲技術(shù)合成了一系列，-雙亞芐基環(huán)酮衍生物，反應(yīng)在1545 min內(nèi)完成，產(chǎn)率7692后處理簡便，且對環(huán)境友好 用NH2SO3H作催化劑，避免了在堿性條件催化下芳香醛上的羥基易解離成強(qiáng)供電性的氧負(fù)離子的影響，使得縮合反應(yīng)難以進(jìn)行。4、環(huán)化反應(yīng) 在固相條件下進(jìn)行（ 3+2）環(huán)加成，制得具有重要藥效基團(tuán)的-內(nèi)酰胺5、重排反應(yīng) 在固體狀態(tài)下進(jìn)行Pinacol 重排反應(yīng),條件溫和,選擇性高,遷移基團(tuán)與所用的酸有關(guān). 避免了通常在濃硫酸中加熱反應(yīng)的強(qiáng)烈條件. 其他：硫雜-

9、Fries 重排、釕配合物的重排、Beckmann重排、Meyer - Schuster 重排、Baeyer - Villiger 重排反應(yīng) 6、Friedel - Crafts 反應(yīng) PIZP(磷酸鋯鉀鐵) 做催化劑,在無溶劑的條件下發(fā)生酰基化反應(yīng),生成二芳基酮的衍生物,產(chǎn)率為87 - 96 %7、加成反應(yīng) 取代苯基異氰酸酯可與取代苯胺在室溫下反應(yīng)1530min ,產(chǎn)率在81 %以上8、催化條件下醇與酸酐的反應(yīng) 無溶劑條件下, 無水CoCl2 或干燥的強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂P 2SO 3H 催化醇和酸酐的反應(yīng), 得到高產(chǎn)率的酯。 實驗證明無溶劑條件下反應(yīng)簡單, 操作容易, 反應(yīng)時間短, 產(chǎn)率高

10、。無溶劑合成的特點優(yōu)點 (1) 有利于從根本上解決由于溶劑而造成的環(huán)境污染、安全隱患、對人類的健康危害以及資源浪費等問題。 (2) 較高的選擇性。 在固態(tài)反應(yīng)中, 反應(yīng)物的分子受晶格的控制，其運(yùn)動狀態(tài)受到一定的限制, 分子的擴(kuò)散、反應(yīng)體系的微環(huán)境及反應(yīng)物分子之間相互作用方式等都與溶液中的反應(yīng)不同, 因此許多固態(tài)有機(jī)反應(yīng)在反應(yīng)選擇性及反應(yīng)收率等方面, 均較溶液中的反應(yīng)顯著改善。 (3) 較高的反應(yīng)和分離效率。 (4) 許多無溶劑有機(jī)合成可在常溫下進(jìn)行或在較低溫度下進(jìn)行，因而有利于節(jié)能和降低生產(chǎn)成本。無溶劑合成的特點存在問題 (1) 并非所有反應(yīng)都能在無溶劑條件下進(jìn)行 (2) 無溶劑反應(yīng)體系的流動

11、性較差，甚至無流動性，這將導(dǎo)致放熱反應(yīng)的反應(yīng)熱難以排出。 (3) 盡管一些無溶劑合成在實驗室實施起來相當(dāng)簡單，但實現(xiàn)工業(yè)化就相當(dāng)麻煩。 (4) 盡管一些無溶劑合成在反應(yīng)過程中沒有使用溶劑，但在前處理或后面的分離過程中仍要使用溶劑。 (5) 為了提高無溶劑合成的效率，有時需使用輔助原料或使某一反應(yīng)原料過量，因而也導(dǎo)致了環(huán)境污染和資源浪費。無溶劑有機(jī)合成方法 1、研磨法對于涉及多個反應(yīng)物的反應(yīng)體系，可通過研磨或高速振動粉碎等強(qiáng)力機(jī)械方法使物料充分混合，然后通過常溫靜置或加熱使反應(yīng)發(fā)生。 2、相轉(zhuǎn)移催化法對于固- 液和液- 液等多相無溶劑體系，可通過相轉(zhuǎn)移催化促進(jìn)反應(yīng)。 3、微波輻射法 4、主- 客體包結(jié)法以反應(yīng)物為客體，以一定比例的另一種適當(dāng)化合物為主體形成包結(jié)化合物，然后再設(shè)法使反應(yīng)物發(fā)生反應(yīng)，可提高反應(yīng)的選擇性。 5、其他 采用超聲波輻射可有效地促進(jìn)無溶劑有機(jī)合成無溶劑有機(jī)合成的應(yīng)用前景 有機(jī)化合物無溶劑反應(yīng)是一項非常有意義的技術(shù),它減少或消除了