噬血細(xì)胞綜合征HS課件

1、噬血細(xì)胞綜合征hs噬血細(xì)胞綜合征hemophagocytic syndrome (hps) 噬血細(xì)胞綜合征hs定義 噬血細(xì)胞綜合征（hps）又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis ，hlh），是一種以發(fā)熱、全血細(xì)胞減少、肝脾腫大、黃疸、肝功能損害、凝血異常和組織病理中噬血細(xì)胞增多為特征的臨床綜合征噬血細(xì)胞綜合征hs 噬血細(xì)胞圖片噬血細(xì)胞綜合征hs 噬血細(xì)胞圖片噬血細(xì)胞綜合征hs病因分類 原發(fā)性hlh（家族或遺傳性hlh）繼發(fā)性hlh，又稱反應(yīng)性噬血細(xì)胞綜合征（rhs） 感染相關(guān)hlh:病毒(尤其ebv)、細(xì)菌、真菌、原蟲等 惡性腫

2、瘤相關(guān)hlh：尤其t細(xì)胞淋巴瘤 膠原血管病相關(guān)hlh噬血細(xì)胞綜合征hs流行病學(xué) shlh可發(fā)生于任何年齡人群 fhlh主要見于兒童（尤其1歲） fhlh年發(fā)生率為1.2/百萬兒童 有報(bào)道夏季多發(fā) 與遺傳、感染、腫瘤和自身免疫病有關(guān) 似乎存在地理和種族差異 近年來，ebv-hlh日益受到重視噬血細(xì)胞綜合征hs 一、典型病例 宋，男，8月，因“發(fā)熱2天”于2012-01-15以“上呼吸道感染”收住院。01-17出院，出院診斷“噬血細(xì)胞綜合征”。 既往身體健康。院外發(fā)熱最高40。 入院查體：t39.8，神志清，精神尚可，呼吸平穩(wěn)，咽部稍充血，腹軟，肝脾未觸及。 入院前1天2012-01-14血常規(guī)w

3、bc12.73109/l，n38.14%，l 55.04%，m 6.64%,rbc4.441012/l, hb92g/l，plt128109/l 住院第2天01-16查肝功谷丙轉(zhuǎn)氨酶alt異常增高，alt7365u/l,直接膽紅素增高，達(dá)23.70umol/l，crp80.14mg/l,esr24mm/h 01-17遂進(jìn)行噬血細(xì)胞綜合征hlh的相關(guān)檢查，包括重新查體、復(fù)查血常規(guī)、血脂（甘油三酯）、血凝四項(xiàng)（纖維蛋白原）、血清鐵蛋白、復(fù)查肝功，以及病原學(xué)的檢查（ebv、cmv、rv、hsv、tox、mp、肝炎病毒、hiv、tp），結(jié)果如下：噬血細(xì)胞綜合征hs 1.患兒4天持續(xù)發(fā)熱，39左右(持續(xù)

4、時(shí)間7天，最高體溫38.5） 2.01-16患兒精神欠佳，訴持續(xù)5-6天，脾臟左肋下1cm（脾大，肋下3cm）,肝臟右肋下3cm。01-17腹腔超聲示腹腔少許積液，肝臟略增大，脾臟增大。訴青醫(yī)附院住院第1天01-18腹脹特別明顯，臍部彭隆，腹部ct示腹腔積液和肝周積液。 3.01-17患兒軀干部有散在少許紅色斑疹，壓之褪色，01-18青醫(yī)附院住院第1天皮疹明顯增多。 4.01-17復(fù)查血常規(guī) wbc2.69109/l，n 67.30%， 1.81109/l（1.0109/l） ，l 30.10%，m2.60%,rbc4.091012/l, hb84g/l （90g/l），plt124109/l

5、 （100109/l） 5.01-17復(fù)查肝功alt4953u/l； 6.01-17血甘油三酯1.51mmol/l（空腹3.0mmol/l) 7.01-17血纖維蛋白原1.35g/l(1.5g/l) 8.01-17血清鐵蛋白2000ng/ml （500ng/ml) 9.ebv、cmv、rv、hsv、tox、mp-ab、肝炎病毒、hiv、tp均陰性 10.骨髓檢查暫未作(01-18附院住院第1天骨髓檢查見噬血現(xiàn)象） 11.nk細(xì)胞活性未查 12.可溶性cd25(il-2受體）未查 注：括號(hào)內(nèi)數(shù)值為噬血細(xì)胞綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的參考數(shù)值 噬血細(xì)胞綜合征hs 家長(zhǎng)口述青醫(yī)附院的治療過程 骨穿骨髓見噬血現(xiàn)象

6、，血培養(yǎng)陽(yáng)性（具體結(jié)果不清），送血標(biāo)本去北京相關(guān)基因檢查，結(jié)果未回。給美羅培南和丙種球蛋白抗感染，地塞米松qd21天和依托泊苷（足葉乙甙，vp16)5次（01-20、01-27、01-31、02-04、02-07）化療，谷胱甘肽、甘草欣等保肝治療，輸注血漿、紅細(xì)胞、白蛋白等支持治療。住院21天治療后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)至76、59，具體治療經(jīng)過待病例帶來后再議。出院診斷：肺炎、敗血癥、噬血細(xì)胞綜合征。幾點(diǎn)啟示：1.肝功作為常規(guī)檢查的必要性 2.有重點(diǎn)的查體的必要性 3.討論該患兒是否需要血培養(yǎng)檢查 噬血細(xì)胞綜合征hs診斷標(biāo)準(zhǔn)(hlh-2004)hlh：符合以下5/8條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷a.發(fā)熱7天b.脾大c.

7、外周血2-3系細(xì)胞減少1.hb90g/l（4周嬰兒：hb100g/l 2.plt100109/l3.anc1109/ld.高甘油三酯血癥（2mmol/l或3sd正常值）和/或低纖維蛋白原血癥（1.5g/l）e.脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓或cns中噬血細(xì)胞增多,無腫瘤細(xì)胞f.nk細(xì)胞（cd56+/16+）活性減弱或缺乏(在shlh緩解時(shí)可恢復(fù)正常),數(shù)量一般正常g.高鐵蛋白血癥（500g/l）h.血漿sil-2r（cd25）2400u/mlfhlh：序列分析檢測(cè)到prf1或unc13d基因突變即可診斷噬血細(xì)胞綜合征hs 二、hlh的早期診斷hlh的診斷主要依賴于臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織病理學(xué)表現(xiàn)。長(zhǎng)期發(fā)熱、

8、肝脾腫大、血細(xì)胞減少是主要臨床表現(xiàn)；淋巴結(jié)腫大、皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如驚厥癱瘓等相對(duì)少見；特征性實(shí)驗(yàn)室檢查包括：甘油三酯、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平的升高和纖維蛋白原水平的下降；噬血細(xì)胞現(xiàn)象在疾病早期很少見到，而常見于疾病的進(jìn)展期；最具診斷意義的檢查是血清可溶性cd25水平的升高和nk細(xì)胞活性的下降。 前者提示t細(xì)胞活化，后者與疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。 噬血細(xì)胞綜合征hs 二、hlh的早期診斷 一項(xiàng)對(duì)65例hlh的回顧性研究表明， hlh從最初發(fā)病到診斷的中位時(shí)間是3.5個(gè)月。 在診斷之初，(1)發(fā)熱和脾大見于約34的患者，(2)兩系血細(xì)胞下降、高甘油三酯血癥和鐵蛋白500ug/l見于約12(3

9、)而低纖維蛋白原血癥僅分別見于l4(4)噬血現(xiàn)象僅分別見于13(5)scd25的升高和nk細(xì)胞活性下降可見于所有患者 噬血細(xì)胞綜合征hs 三、hlh的發(fā)病機(jī)制 噬血細(xì)胞綜合征hs感染相關(guān)hlh的可能發(fā)病機(jī)制噬血細(xì)胞綜合征hs噬血細(xì)胞綜合征hs 三、hlh的發(fā)病機(jī)制主要的病理生理包括兩個(gè)方面（1）t淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的過度增殖和活化（2）細(xì)胞因子風(fēng)暴的形成hlh的一系列臨床表現(xiàn)的形成原因：（1）il-1、il-6、tnf-引起持續(xù)性發(fā)熱（2）高濃度tnf-和ifn-、噬血現(xiàn)象造成血細(xì)胞減少癥（3） tnf-的增加引起脂蛋白活性下降并最終造成高甘油三酯血癥（4）活化的巨噬細(xì)胞表達(dá)大量纖維蛋白溶解酶

10、原活化因子導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥（5）scd25的增高系大量活化的淋巴細(xì)胞所分泌（6）肝脾腫大、肝功能異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均是由于淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤(rùn)所致（7）血清鐵蛋白增高系大量活化的巨噬細(xì)胞所分泌 噬血細(xì)胞綜合征hs 原發(fā)性原發(fā)性繼發(fā)性繼發(fā)性感染相關(guān)感染相關(guān)腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān) 風(fēng)濕病相關(guān)風(fēng)濕病相關(guān)（巨噬細(xì)胞活化綜合征（巨噬細(xì)胞活化綜合征 mas） 噬噬血血細(xì)細(xì)胞胞綜綜合合征征（hps）（hlh）噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥四、四、hlh的鑒別診斷的鑒別診斷噬血細(xì)胞綜合征hsfhlh的類型類型類型基因基因位置位置蛋白蛋白%fhlh%fhlh病理性病理性變異數(shù)變異數(shù)

11、受累細(xì)胞受累細(xì)胞fhlh1fhlh1 未知未知9q2.19q2.13-q223-q22未知未知4 4個(gè)家個(gè)家族族未知未知未知未知fhlh2fhlh2prf1prf110q2210q22穿孔素穿孔素1 120%-20%-30%30%5050ctlctl、nknkfhlh3fhlh3unc13unc13d d17q2517q25.1.1unc-13 unc-13 homolog dhomolog d20%-20%-30%30%1010ctlctlfhlh4fhlh4stx11stx116q246q24syntaxin-syntaxin-1111-20%-20%3 3monocytemonocyte

12、噬血細(xì)胞綜合征hs四、hlh的鑒別診斷 一旦hlh的診斷確立，還必須積極尋找相關(guān)的誘發(fā)因素，比如是否存在基因缺陷、潛在的感染、類風(fēng)濕疾病或惡性腫瘤等鑒別診斷:重癥敗血癥 th1/th2細(xì)胞因子檢測(cè)對(duì)重癥敗血癥和hlh的鑒別有重要的意義（hlh,細(xì)胞因子譜表現(xiàn)為ifn-和il-10均明顯增高，il-6中等升高；敗血癥，細(xì)胞因子譜表現(xiàn)為il-6顯著升高，il-10明顯增高，而ifn-輕度升高） 噬血細(xì)胞綜合征hs 五、hlh的治療原則 hlh的治療目標(biāo)主要包括：(1)抑制高炎癥反應(yīng)；(2)殺滅病原感染的細(xì)胞；(3)治療潛在的病因：如家族性hlh需要進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。 噬血細(xì)胞綜合征hs 五、hl

13、h的治療原則hlh-2004的治療方案包括兩部分：初始治療和維持治療。初始治療基本藥物包括地塞米松、環(huán)孢霉素(csa)和足葉乙甙(依托泊苷、vp-16) 。該方案的主要理念就是抑制淋巴細(xì)胞的活化和高細(xì)胞因子風(fēng)暴。（1）大部分繼發(fā)性hlh病例和輕癥病例可通過地塞米松和環(huán)孢霉素的應(yīng)用獲得緩解，vp-16在輕癥的hlh通常不推薦使用，因vp-16繼發(fā)第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。（2）而對(duì)于原發(fā)性hlh和重癥病例，則需要地塞米松、環(huán)孢霉素和足葉乙甙三者的聯(lián)合應(yīng)用。（3）chs、gs2和xlp等免疫缺陷的患者，對(duì)于含vp-16的化療方案反應(yīng)良好，但和家族性hlh一樣，骨髓移植仍是目前治愈上述疾病的惟一方法。（4）e

14、bv相關(guān)的hlh通常病情較重、病死率相對(duì)較高。vp-16不僅能夠殺傷t細(xì)胞，還可以抑制ebv核抗原(ebna)的合成，因此vp-16的應(yīng)用(在確診后的4周內(nèi))對(duì)于ebv相關(guān)的hlh大有裨益 。（5）此外，由于腫瘤本身的復(fù)雜性，腫瘤相關(guān)的hlh（mahs）的治療也難以一概而論，而需要根據(jù)各個(gè)病例的具體情況進(jìn)行個(gè)體化治療。 噬血細(xì)胞綜合征hs治療藥物 hlh-2004方案： 激素.csa.vp-16.hsct 激素與csa合用 血液置換 丙球輸注 抗感染 infliximab allo-sct 對(duì)癥支持噬血細(xì)胞綜合征hshlh-94方案誘導(dǎo)治療(共8周): vp16 150mg/m2,biw2wq

15、w6w dex 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐減1w cns受累者it mtx+dex 最多4次,于第3周開始繼續(xù)治療(直至52周):用于未緩解者及已知為fhlh者 dex 10mg/m2/d3d分別于第10、12周 vp16 150mg/m21次分別于第10、12周 csa 每天口服以達(dá)谷值200g/lallo-hsct：選擇最佳供者,fhlh盡早移植噬血細(xì)胞綜合征hshlh-2004方案誘導(dǎo)治療(共8周): vp16 150mg/m2,biw2wqw6w dex 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐減1w csa 3mg/kg,po,bid(以達(dá)谷值200g/l) cns受累者it mtx+dex 最多4次,于第3周開始繼續(xù)治療(直至52周):用于未緩解者及已知為fhlh者 dex 10mg/m2/d3d分別于第10、12周(d8-10) vp16 150mg/m21次分別于第10、12周(d14) csa 每天口服以達(dá)谷值200g/lallo-hsct：選擇