化療后骨髓抑制-整理ppt課件

1、;.1化療后骨髓抑制的預防與處理化療后骨髓抑制的預防與處理;.2關(guān)于關(guān)于FNFN的的NCCNNCCN指南指南PEG-rhG-CSF 津優(yōu)力津優(yōu)力rhG-CSF-瑞白瑞白化療后骨髓抑制化療后骨髓抑制目錄目錄;.3PART 01化療后骨髓抑制化療后骨髓抑制;.4化療后骨髓抑制化療后骨髓抑制 骨髓抑制是腫瘤化/ 放療中最常見的副作用，是化療藥物的劑量限制性毒性，表現(xiàn)為白細胞（WBC）總數(shù)、中性粒細胞（ANC）絕對數(shù)和血小板減少等化療化療生長活躍生長活躍 細胞細胞腫瘤細胞腫瘤細胞骨髓造血干細胞骨髓造血干細胞皮膚及附屬器皮膚及附屬器子宮內(nèi)膜子宮內(nèi)膜卵巢卵巢抑制抑制消化道粘膜消化道粘膜;.5化療后骨髓抑制

2、化療后骨髓抑制2骨髓抑制的危害 造成機體抵抗力下降，引起感染 限制腫瘤化療劑量和頻率，影響化療效果2控制骨髓抑制的意義 提高機體抵抗力，減少感染機會 加大腫瘤化療劑量 縮短腫瘤化療間隔時間 應(yīng)用更強勁化療方案治療晚期或耐藥腫瘤;.6化療后骨髓抑制化療后骨髓抑制2控制骨髓抑制的方法i 國內(nèi)外研究結(jié)果表明，重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)可有效控制各種原因所致的中性粒細胞（ANC）減少癥，減輕骨髓抑制;.7造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)分級（據(jù)造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)分級（據(jù)WHO化療毒副作用分級標準）化療毒副作用分級標準）血液學 0度 度 度 度 度 血紅蛋白(g/L) 110 95109 8094 657

3、9 65 白細胞(109/L) 4.0 33.9 2.02.9 1.01.9 1.0 粒細胞(109/L) 2.0 1.51.9 1.01.4 0.50.9 0.5 血小板(109/L) 100 7599 5074 2549 25 出血 無 瘀點 輕度出血 明顯失血嚴重失血;.8特點特點粒細胞化療停藥后一周，至停藥10-14日達到最低點，在低水平維持2-3天后緩慢回升，至第21-28天恢復正常，呈U型 血小板 紅細胞比粒細胞降低出現(xiàn)稍晚，也在兩周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留時間較短即迅速回升，呈V型出現(xiàn)的時間更晚;.9臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)粒細胞減少粒細胞減少血小板減少血小板減少紅細胞減

4、紅細胞減少少;.10粒細胞減少粒細胞減少;.11FN粒缺伴發(fā)熱粒缺伴發(fā)熱單次體溫：口表38.3或38.0持續(xù) 1h 以上 中性粒細胞減少： 500 中性粒細胞 /mcl 或 90mmHg）5無COPD4實體腫瘤，或血液腫瘤且無霉菌感染史4不伴有需靜脈補液的脫水癥狀3粒缺伴發(fā)熱，癥狀明顯3無需入院治療3年齡60歲2MASCC：多國癌癥支持治療學會高風險患者：MASCC評分21分，應(yīng)及早入院給予經(jīng)驗性抗感染治療低風險患者：MASCC評分21分，應(yīng)口服給藥/門診經(jīng)驗性抗感染治療;.14FN治療后評估及后續(xù)處理治療后評估及后續(xù)處理48小時后回顧治療患者無發(fā)熱且ANC血小板75109L的無出血者，需使用

5、rhTPO（重組人血小板生成素）和(或)rhlL-11以達手術(shù)要求。對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，不推薦使用重組人白細胞介素;.20藥物治療藥物治療 目前治療血小板減少癥的藥物主要為：;.21TPO（血小板生成素）的應(yīng)用（血小板生成素）的應(yīng)用 預防性應(yīng)用：上程化療出現(xiàn)III/IV度血小板下降，于化療后6-24小時開始。 治療性應(yīng)用：III-IV度血小板減少。 劑量：TPO 300 U（1g）/kg sc qd。 停藥指針：應(yīng)用7-14天，或血小板計數(shù)恢復正常，或血小板計數(shù)升高50*109/L時及時停藥。;.22TPO的不良反應(yīng)的不良反

6、應(yīng) 發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身不適、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、頭痛頭暈、血壓升高等 可造成血小板過度升高，治療期間應(yīng)密切隨訪血象，及時停藥。 嚴重心腦血管疾病、患有其他血液高凝狀態(tài)疾病、或合并嚴重感染者慎用。;.23IL-11的應(yīng)用的應(yīng)用 預防性應(yīng)用：上程化療出現(xiàn)III/IV度血小板下降，于化療后24-48小時開始。 治療性應(yīng)用：血小板減少時。 劑量：IL-11 25-50g/kg sc qd。 停藥指征：應(yīng)用7-14天，或血小板恢復正常時及時停藥;.24IL-11的不良反應(yīng)的不良反應(yīng) 心慌、心悸：有心衰、房顫、房撲病史的患者慎用。 血管滲漏綜合征：結(jié)膜充血，胸腹腔積液、下肢浮腫、體重增加。;.25CIT的預防的預

7、防 CIT出血的高風險因素： 既往有出血史； 化療前血小板12分； 既往接受過放療，特別是長骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)接受過放療。;.26CIT次級預防的注意事項次級預防的注意事項 對于上一個周期血小板最低值50109L、已知血小板最低值出現(xiàn)時間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前1014d注射rhTPO，300 Ukg，每日或隔日1次，連續(xù)7-10 d rhTPO最佳用藥時機需要進一步探討和嘗試。對于采用GC或GP方案上一個周期血小板最低值50109L者，可以在本周期化療第2、4、6、9天使用rhTPO，300 U/kg次;.27預防出血預防出血 輸注血小板的適應(yīng)癥： PLT5*109/L PLT2

8、0%：預防性使用 發(fā)生FN風險10%-20%：評估患者其他風險因素后考慮使用;.40高齡（尤其是 65 歲以上）是發(fā)生重度中性粒細胞減少的最重要風險因素（見NCCN 老年人腫瘤指南）;.41次級預防次級預防(NCCN2017指南指南)對先前化療周期進行評估，如果前一周期患者發(fā)生FN或劑量限制性中性粒細胞減少事件，則下一周期預防性使用G-CSF（劑量限制中性粒細胞減少事件指的是最低細胞計數(shù)或治療天數(shù)，可能影響化療的計劃劑量）;.42治療性應(yīng)用治療性應(yīng)用CSFs中性粒細胞減少性發(fā)熱時治療性應(yīng)用中性粒細胞減少性發(fā)熱時治療性應(yīng)用CSF出現(xiàn)中性粒細出現(xiàn)中性粒細胞減少性發(fā)熱胞減少性發(fā)熱cCSF在目前化療中

9、的應(yīng)用在目前化療中的應(yīng)用表現(xiàn)表現(xiàn)患者接受患者接受CSFs預防性預防性治療治療中性粒細胞減少性發(fā)熱患者的治療中性粒細胞減少性發(fā)熱患者的治療繼續(xù)繼續(xù)CSFs治療治療不再應(yīng)用不再應(yīng)用CSFs 患者未接受過患者未接受過CSFs預防性治療預防性治療不存在感染相關(guān)并發(fā)癥危不存在感染相關(guān)并發(fā)癥危險因素險因素存在感染相關(guān)并發(fā)癥危險存在感染相關(guān)并發(fā)癥危險因素因素不應(yīng)用不應(yīng)用CSFs考慮使用考慮使用CSFs患者接受過患者接受過長效非格長效非格司亭司亭預防性治療預防性治療;.43FN高度風險化療方案（高度風險化療方案（20%）乳腺癌：劑量密集型ACT（多柔比星、環(huán)磷酰胺、紫杉醇）TAC（多西他賽、多柔比星、環(huán)磷酰胺

10、）TC（多西他賽、環(huán)磷酰胺）TCH（多西他賽、卡鉑、曲妥珠單抗）*發(fā)生發(fā)生FN風險風險20%：預防性使用：預防性使用;.44FN中度風險化療方案（中度風險化療方案（ 10%-20% ）乳腺癌：多西他賽 CMF（環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）經(jīng)典方案AC（多柔比星，環(huán)磷酰胺）+序貫多西他賽（僅紫杉烷類部分）FEC（氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺）+序貫多西他賽紫杉醇21天方案 *發(fā)生發(fā)生FN風險風險10%-20%：評估患者其他風險因素后考慮使用：評估患者其他風險因素后考慮使用;.45危險因危險因素素FN中度風險化療方案（中度風險化療方案（10%-20%）ECOG評分差腎功能不全肝功能障礙，膽紅素升

11、高HIV感染患者老年患者，特別是年齡大于65歲既往接受過化療或放療前期存在中性粒細胞減少或腫瘤累及骨髓治療前已經(jīng)存在下列情況 -中性粒細胞減少 -感染/開放性傷口 -近期手術(shù);.46ECOG評分（體力狀況）評分（體力狀況）級別 體力狀態(tài)0 活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異1 能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動2 能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動3 生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅4 臥床不起，生活不能自理5 死亡;.47PART 03rhG-CSF 瑞白瑞白;.48瑞白（瑞白（rhG-C

12、SF）2藥理作用i選擇性地作用于骨髓中性粒細胞系的造血祖細胞，促進其分化和增殖i加速成熟中性粒細胞的生成i促進成熟中性粒細胞從骨髓向外周血釋放i增強成熟中性粒細胞的功能、游走能力和吞噬殺菌能力i增加外周血中性粒細胞數(shù)量，增強其生理功能，提高機體抵抗力，減少感染機會;.49瑞白（瑞白（rhG-CSF）2體內(nèi)過程i皮下注射后4-12小時血藥濃度達到峰值i分布于腎、血液、骨髓、肺、肝等組織中i消除半衰期為1.3-4.2小時，隨著粒細胞水平的升高，清除率增加i代謝物通過尿排泄;.50瑞白（瑞白（rhG-CSF）2適應(yīng)癥i腫瘤化/放療引起的中性粒細胞減少癥i造血干細胞移植時促進中性粒細胞數(shù)增加i骨髓增生

13、異常綜合征伴有中性粒細胞減少癥i再生障礙性貧血伴有中性粒細胞減少癥i先天性/特發(fā)性中性粒細胞減少癥i外周血干細胞移植時，動員干細胞向外周血 釋放，有利于外周血干細胞的收集;.51瑞白治療后白細胞數(shù)在瑞白治療后白細胞數(shù)在72h內(nèi)的變化內(nèi)的變化 研究顯示，單劑量皮下注射瑞白100g后可見外周血中性粒細胞數(shù)量，迅速升高，于12h達高峰，然后細胞數(shù)開始逐漸下降，至72h后達到穩(wěn)定水平 使用G-CSF期間，每兩天復查血常規(guī)1次，直至白細胞計數(shù)連續(xù)兩次大于10109/L，或ANC兩次大于5109/L停藥;.52顯著升高中性粒細胞數(shù)量顯著升高中性粒細胞數(shù)量;.53提高白細胞最低值提高白細胞最低值;.54縮短

14、白細胞恢復的時間縮短白細胞恢復的時間;.55;.56;.57;.58對再生障礙性貧血及先天性/特發(fā)性中性粒細胞減少癥具有顯著療效;.59降低感染發(fā)生率降低感染發(fā)生率;.602不良反應(yīng)i骨和/或肌肉酸痛乏力；i少有皮疹、發(fā)熱、流涕等感冒樣癥狀； 上述反應(yīng)均較輕微，易于耐受，一般不需特殊處理，停藥后即自行消失。;.612注意事項i用藥期間,定期每周2次檢查白細胞、粒細胞計數(shù)，根據(jù)情況減量或停藥；i不要與其他藥物混合注射；i對本品過敏者禁用。;.62G-CSF用藥劑量推薦用藥劑量推薦NCCN骨髓生長因子指南（V.1.2012）化療結(jié)束后1-3天開始使用rhG-CSF，推薦劑量為5g/kgd，直至中性

15、粒細胞數(shù)越過最低值，恢復到實驗室測定的正常水平或者接近正常水平為止rhG-CSF不推薦與化療藥物同期使用;.63G-CSF用藥方法用藥方法中國專家意見中國專家意見 治療性： 57.5g/kg，主要用于治療 34度粒細胞減少； 預防性： 35g/kg，主要用于有4度骨髓抑制歷史的患者，或者保障短療程高密度化療( 如周療) 的進行。通常在化療結(jié)束后24小時開始使用； 停藥指征：對于治療性用藥，應(yīng)在中性粒細胞絕對值連續(xù)2次大于10X109/L后停藥。然而，臨床上很多患者由于反復化療，中性粒細胞絕對值達到上述標準較為困難，故如果白細胞總數(shù) 2次超過10X109/L，亦可停藥觀察 對于預防性使用，應(yīng)在化

16、療前48小時停藥;.64瑞白增量思路瑞白增量思路 增加劑量化療標準劑量5-7.5g/kg，300-450g/d骨髓移植/造血干細胞移植可以達到10g/kg，600g/d。動員劑量：給予rhG-CSF四天（1012g/( kgd) ） 在造血干細胞移植治療中，一般自移植后1周左右開始使用G-CSF，皮下注射10g/( kgd)，可分為兩次注射，直到ANC 1109/L 使用5-10天，普通患者提倡帶藥 必須連續(xù)2次血常規(guī)白細胞1萬（浙南專家故意拉長血常規(guī)間隔時間） 瑞白可皮下注射或快速靜脈滴注，巨和粒只能皮下注射;.65髓性白血病慎用瑞白？髓性白血病慎用瑞白？ 急性髓性白血病是否能用rhG-CS

17、F一直存在爭議，多數(shù)學者認為利大于弊，少數(shù)認為能誘發(fā)髓系惡性細胞增殖，不宜用于急性髓性白血病的治療 研究顯示，對于急性髓性白血病用藥前后復查骨髓，約9%的患者使用后骨髓原始細胞比例較用藥前增高，但未造成嚴重危害，再次化療后原幼細胞比例均有下降，其余患者均未超過用藥前，說明該類該類細胞因子應(yīng)用于急性髓性白血病化療后骨髓抑制是比較安全的細胞因子應(yīng)用于急性髓性白血病化療后骨髓抑制是比較安全的;.66中性粒升的太高有脾破裂風險？中性粒升的太高有脾破裂風險？ 長期應(yīng)用有報導可見脾臟增大，或脾破裂嚴重不良反應(yīng) 但是國內(nèi)非常少見，浙一血液科黃主任告訴我的確有一個患者出現(xiàn)了脾壞死情況，但很快被吸收，沒有嚴重后

18、果，不用擔心;.67把瑞白當作抗生素把瑞白當作抗生素 圍手術(shù)期應(yīng)用G-CSF可減少術(shù)后感染 嚴重的創(chuàng)傷，如大手術(shù)，啟動了急性免疫障礙發(fā)作，使病人有感染性并發(fā)癥的危險 與安慰劑組相比， G-CSF組術(shù)后感染并發(fā)癥發(fā)生率較低（13%對30%），感染的嚴重程度也降低 G-CSF治療加強了內(nèi)在免疫力，能更好地預防感染 粒細胞減少而伴有發(fā)熱或發(fā)生感染時，可在正確使用抗菌素的同時，給予G-CSF ;.68PART 04PEG-rhG-CSF 津優(yōu)力津優(yōu)力;.69聚乙二醇化技術(shù)成就更優(yōu)秀的聚乙二醇化技術(shù)成就更優(yōu)秀的rhG-CSF蛋白蛋白N末端定末端定點交聯(lián)點交聯(lián)20KDa聚乙二醇聚乙二醇（PEG）提高藥效提

19、高藥效提高安全性提高安全性延長作用時間延長作用時間高親水性無毒無免疫原性;.70津優(yōu)力津優(yōu)力半衰期更長半衰期更長47小時小時腫瘤患者皮下注射腫瘤患者皮下注射 PEG- PEG-rhG-CSFrhG-CSF（100g/kg100g/kg）后的）后的平均藥時曲線平均藥時曲線津優(yōu)力半衰期長達47小時津優(yōu)力不易經(jīng)腎臟清除，短效以腎臟清除為主津優(yōu)力一次注射，藥效持續(xù)12天，每個化療周期只需注射一次;.71津優(yōu)力津優(yōu)力具有自我調(diào)節(jié)機制具有自我調(diào)節(jié)機制每天一次rhG-CSFANC水平搖擺不定每周期一次PEG-rhG-CSF持久作用 平穩(wěn)升白；按需動員 保護骨髓 中性粒細胞介導清除，避免了短效集落刺激因子AN

20、C水平的波動。 當患者中性粒細胞減少時，藥物會一直存在血液中； 當中性粒細胞正常時，它將很快被清除掉。按需動員，保護骨髓;.72PEG-rhG-CSF較短效較短效ANC恢復更快恢復更快 ANC恢復時間津優(yōu)力 d(%) rhG-CSF d(%) P均數(shù)標準差8.991.979.642.860.00195%CI8.779.229.339.96中位數(shù)89ANC恢復時間：化療第三天后出現(xiàn)的ANC峰值后出現(xiàn)低谷后的第一次ANC2.0的時間（若ANC一直大于2.0，則以第一次出現(xiàn)用藥后低谷，其后第一次恢復的時間為準）與化療第一天的相差日期計算;.73津優(yōu)力津優(yōu)力較較rhG-CSF -降低降低36% IV度

21、粒缺發(fā)生率度粒缺發(fā)生率;.74津優(yōu)力津優(yōu)力明顯減少明顯減少IV度粒缺的持續(xù)時間度粒缺的持續(xù)時間rhG-CSF組（3.271.57）天津優(yōu)力組（2.01.3）天IV度ANC減少癥持續(xù)時間兩組有顯著性差異N=699例;.75PEG-rhG-CSF降低降低FN發(fā)生率優(yōu)于短效發(fā)生率優(yōu)于短效薈萃5項研究 總共606位患者結(jié)果顯示：使用PEG-rhG-CSF在降低FN發(fā)生率方面明顯優(yōu)于短效的rhG-CSF。;.76支持多周期化療方面更優(yōu)越支持多周期化療方面更優(yōu)越296例高風險乳腺癌患者，采取AT化療方案，給予藥物（100ug/kg的PEG-rhG-CSF或5ug/kg/d的rhG-CSF），連續(xù)4周期，比

22、較兩組的療效和安全性;.77PEG-rhG-CSF保證化療足劑量、足療程完成保證化療足劑量、足療程完成觀察指標短效rhG-CSF(n=211)n(%)Peg-rhG-CSF(n=211)n(%)P值中性粒細胞減少導致住院31（14.7）7（3.9）0.0005中性粒細胞減少導致抗生素使用率50（23.7）17（9.4）0.002化療劑量強度85%82（39.4）52（28.9）0.030化療延遲111（54.7）70（41.7）0.013完全緩解率33（17.0）46（26.4）0.009減少抗生素使用，提高病床周轉(zhuǎn)率;.78長效 短效;.79國內(nèi)首個長效升白藥物國內(nèi)首個長效升白藥物-津優(yōu)力津

23、優(yōu)力研發(fā)歷程研發(fā)歷程;.80臨床證據(jù)更豐富臨床證據(jù)更豐富 完成近2000例臨床研究，是國內(nèi)臨床證據(jù)最充分的PEG-rhG-CSF;.81津優(yōu)力津優(yōu)力 -期研究疾病領(lǐng)域期研究疾病領(lǐng)域;.82已完成的臨床研究已完成的臨床研究更豐富的臨床證據(jù)更豐富的臨床證據(jù)編號文章題目醫(yī)院作者1注射用聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子I期臨床耐受性試驗中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院石遠凱2聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子預防化療后中性粒細胞減少癥的多中心隨機對照期臨床研究多中心石遠凱3Pegylated filgrastim is comparable with filgrastim as supportfor comm

24、only used chemotherapy regimens: a multicenter,randomized, crossover phase 3 study多中心石遠凱4聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子預防化療后中性粒細胞減少的有效性分析中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院楊晟 石遠凱等5聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子預防化療后中性粒細胞減少癥臨床療效觀察天津市腫瘤醫(yī)院周世勇、王華慶等試驗結(jié)論： 津優(yōu)力半衰期長達47小時，每個化療周期僅需用藥一次，提高治療的依從性，同時有效預防整個化療周期內(nèi)可能出現(xiàn)的中性粒細胞減少，且安全性良好;.83已完成的臨床研究已完成的臨床研究更豐富的臨床

25、證據(jù)更豐富的臨床證據(jù)編號文章題目醫(yī)院作者6PEG-G-CSF對同期放化療所致度粒細缺乏患者挽救性治療的臨床研究河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院吳鳳鵬7不同劑量聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子對度骨髓抑制患者中性粒細胞增殖的影響河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院吳鳳鵬8PEG-rhG-CSF 對度中性粒細胞減少患者粒細胞增殖狀況的研究河北醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院吳鳳鵬9聚乙二醇重組人粒細胞集落刺激因子預防頭頸部腫瘤同步放化療后中性粒細胞減少癥的研究301醫(yī)院劉芳、俞偉等試驗結(jié)論 津優(yōu)力在放化療應(yīng)用方面，較短效G-CSF對中性粒細胞增殖的促進作用更強，能明顯縮短中性粒細胞減少狀況的恢復時間，從而降低因中性粒細胞減少所致臨床風

26、險的發(fā)生。;.84已完成的臨床研究已完成的臨床研究更豐富的臨床證據(jù)更豐富的臨床證據(jù)編號文章題目醫(yī)院作者10聚乙二醇化人G-CSF在淋巴瘤化療中預防性應(yīng)用的回顧性研究復旦大學腫瘤醫(yī)院張群嶺、郭曄等11聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子在軟組織肉瘤化療中作用的臨床對照研究北京大學腫瘤醫(yī)院高天試驗結(jié)論一 接受標準劑量化療的淋巴瘤患者給予津優(yōu)力預防保護，超過60%的患者未出現(xiàn)、度粒缺或者FN并且治療耐受性良好試驗結(jié)論二 預防軟組織肉瘤化療所致的中性粒細胞減少癥，減少補充短效G-CSF的劑量，在軟組織肉瘤化療中具有良好的應(yīng)用前景。;.85后續(xù)臨床研究后續(xù)臨床研究更豐富的臨床證據(jù)更豐富的臨床證據(jù);.86后續(xù)臨床研究后續(xù)臨床研究更豐富的臨床證據(jù)更豐富的臨床證據(jù);.87更多的患者用藥經(jīng)驗積累更多的患者用藥經(jīng)驗積累 經(jīng)過前期臨床研究，津優(yōu)力上市5年，近80000名患者接受津