高壓氧在腫瘤放療中的應用

1、中華醫(yī)學會第十九次全國高壓氧醫(yī)學學術會議論文匯編 ··海馬區(qū)兩組中，大腦皮層的神經元分布沒有統(tǒng)計學差別。而在海馬區(qū)的神經元。與未治療組相比，組顯著增加。等制作七日齡缺血缺氧大鼠腦損傷模型，用，免疫熒光法標記，在天天及天用共焦顯微鏡檢查室管下區(qū)域及皮質，發(fā)現(xiàn)：天后高壓氧組室管下區(qū)域及細胞明顯高于正常組及對照組，天后高壓氧組室管區(qū)、下降但在皮質區(qū)域明顯增多，明顯高于正常組，天后高壓氧組皮質區(qū)、細胞明顯增多。實驗說明高壓氧對腦損傷治療作用可能在于促進內源及外源性神經干細胞增殖并游移到受損皮質區(qū)域并分化為神經細胞發(fā)揮作用。 高壓氧在腫瘤放療中的應用 第二軍醫(yī)大學高壓氧醫(yī)學中心（）

2、鄭成剛 劉青樂 腫瘤目前在多數(shù)國家都是常見病、多發(fā)病，近年來發(fā)病率還有逐漸上升的趨勢。由于其病因復雜，治愈困難，已成為威脅人類的主要疾病。腫瘤按其性質和它對人體的危害，可以分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類。惡性腫瘤大都生長迅速，組織結構與正常組織很不相同，通常沒有包膜、和正常組織分界不清，并常常伴有浸潤和轉移，破壞性較大。針對惡性腫瘤一般的治療措施包括外科手術、放療、化療、中醫(yī)中藥、物理治療、生物與基因治療等等。近年來，惡性腫瘤的治療已進入綜合治療的時代，即根據(jù)患者的機體狀況、腫瘤的病理類型、臨床分期和發(fā)展趨向，合理地、有計劃地應用現(xiàn)有手段，以期對大限度地提高治愈率和改善患者的生活質量。除此以外，

3、高壓氧作為一種輔助治療方法，亦得到越來越多的關注。 早期研究證實，高壓氧（ ，）在創(chuàng)傷修復中的主要作用是促使創(chuàng)面周圍的成纖維細胞、上皮細胞增生和血管生成，加速創(chuàng)傷修復過程。因此，也對其是否會促使惡性腫瘤細胞的生長、增殖和腫瘤組織內的血管生成存有疑慮。自年和首先報道可能有促進腫瘤細胞生長作用之后，陸續(xù)有類似的個案報道出現(xiàn)，更加劇了人們的擔心，惡性腫瘤及其病史也因而在很長一段時期內被視為治療的禁忌癥。但在年等用循證醫(yī)學的方法系統(tǒng)回顧了與和腫瘤治療有關的體外、體內及臨床研究資料，明確指出并無促進腫瘤生長和轉移的作用。 目前高壓氧對于惡性腫瘤自然進程的確切影響仍不清楚，對于腫瘤細胞的生長是否具有促進作

4、用仍存在爭論，既往臨床及實驗研究得出的有關高壓氧對腫瘤細胞生長影響的結論也不盡相同。高壓氧對腫瘤細胞的影響應取決于多種因素，包括腫瘤的發(fā)生部位、類型、分級，以及高壓氧治療的持續(xù)時間、頻次及所采用的大氣壓力等。 盡管如此，在腫瘤治療方面，作為一種有效輔助治療手段，得到越來越多的應用及研究。近年來許多研究表明可增強腫瘤對放療、化療等療法的敏感性，與之聯(lián)合應用可提高療效；在腫瘤放療中，放射線對正常組織同樣有殺傷作用，并導致一系列的并發(fā)癥，最常見的有放射性腦病、脊髓炎、出血性膀胱炎、直腸炎、骨壞死、皮膚潰瘍等，是這些放射性損傷的重要治療方法之一。 一、高壓氧增強腫瘤細胞對放療的敏感性 這一論點是經過大

5、量實驗和臨床觀察所證實的，并為廣大學者所接受。這是惡性腫瘤治療中可以使用高壓氧的方面之一。 （一）高壓氧治療增強放療效果的機制高壓氧治療增強放療效果的機制可能有如下幾個方面： 影響的復制 高壓氧通過氧自由基使的肽鏈發(fā)生空間位置的改變，增加對放療的敏感性；高壓氧使的肽鏈斷裂，與放療起協(xié)同作用；高壓氧可破壞或抑制修復肽鏈的連接酶，妨礙對受損的 ·· 中華醫(yī)學會第十九次全國高壓氧醫(yī)學學術會議論文匯編進行修復；高壓氧通過刺激細胞進入增殖期，增加的含量，從而增加了腫瘤細胞對放療的敏感性。 改變腫瘤細胞增殖周期 腫瘤細胞最初通過周圍微環(huán)境的彌散作用來獲取氧及營養(yǎng)物質，但是隨著腫瘤的不斷

6、生長，氧及營養(yǎng)物質顯得相對不足，從而造成細胞酸中毒并逐漸在腫瘤內部形成了缺氧微環(huán)境。缺氧不但可以促進腫瘤的生長，而且可以對放療、化療等治療產生抵抗作用。腫瘤內存在著直徑 的缺氧區(qū)域，缺氧區(qū)域內氧分壓明顯下降（ ），腫瘤中心氧分壓甚至達到 ，從而造成局部腫瘤組織的壞死。缺氧微環(huán)境中的腫瘤細胞主要通過血管生成開關、細胞凋亡以及無氧糖酵解種途徑來適應氧及營養(yǎng)物質相對缺乏的不利條件。腫瘤細胞可以適應缺氧的不利環(huán)境，同時缺氧能夠使細胞周期停滯并使細胞處于非增殖狀態(tài)。由于放、化療等治療的靶細胞均是增殖細胞，因此造成了腫瘤對于上述治療的不敏感。 在正常標準大氣壓條件下血液中近的血紅蛋白可以結合氧，其中彌散到

7、血漿中的氧濃度大約為，增加氧分壓或氧濃度對于血紅蛋白攜氧能力的提高不會產生明顯影響。高壓氧治療能增加血漿中物理溶解的氧含量。在個標準大氣壓的條件下，血漿中氧濃度可以從標準大氣壓下的提高到，同時由于動脈血氧分壓的升高，可以使氧在正常組織中的彌散距離提高約倍。理論上講，高壓氧能消除腫瘤細胞在缺氧條件下所做出的任何適應性改變，能提高氧在腫瘤內的彌散能力，改變缺氧微環(huán)境，去除改變血管生成開關的刺激因素，從而進一步影響腫瘤的血管生成、細胞凋亡及細胞代謝。 高壓氧可以改變腫瘤內部缺氧微環(huán)境，但其本身對腫瘤細胞并沒有明確的殺傷作用，其治療作用往往是通過與其他治療方法的聯(lián)合應用而得以實現(xiàn)，可以在一定程度上增強

8、某些腫瘤對于放療、化療等治療的敏感性，從而提高治療的效果。高壓氧可使處于缺氧環(huán)境下的非增殖狀態(tài)的腫瘤細胞重新進人增殖狀態(tài)，同時對細胞周期產生影響形成細胞周期同步化，從而增加對放、化療的敏感性。與正常氧分壓條件下的細胞相比，處于缺氧環(huán)境中的腫瘤細胞需要前者倍的放射劑量才能夠達到相同療效。 提高惡性腫瘤患者的免疫力 可以提高惡性腫瘤患者免疫力，使腫瘤中的肥大細胞增多，脾臟中馬氏小體增多。 作用下對腫瘤細胞的電子傳遞系統(tǒng)有抑制作用，線粒體氧化酶活性減退，合成減少，腫瘤生長受到抑制。 （二）高壓氧治療方法的選擇 理想的高壓氧輔助治療模式是早于或者與放療同時進行。研究發(fā)現(xiàn)采用上述治療模式，對頭頸部鱗狀上

9、皮細胞癌、乳腺癌、宮頸癌等部位的腫瘤，可以明顯降低放療后個月的遠處轉移率。 高壓氧合并放射治療時，吸氧壓力較常規(guī)高壓氧治療所用壓力要高，吸氧時間相應縮短。有人主張加壓前，先在艙內麻醉下氣管插管，然后加壓吸氧，以防止氧中毒的發(fā)生，例如氧壓艙內麻醉下氣管插管吸氧，然后進行放射治療。也有人主張采用清醒條件下面罩吸氧法，之所以不同意麻醉下插管吸氧，因為掌握得當，不一定發(fā)生氧中毒；而麻醉只抑制驚厥表現(xiàn)，并不能避免氧中毒對腦組織的損傷，反而掩蓋了及時撤高壓氧的指標，況且又使患者多受損傷和風險。 雖然有研究發(fā)現(xiàn)在放療過程中是否輔助進行高壓氧治療對患者的遠期生存率并無影響，但是在控制某些腫瘤的局部復發(fā)率方面存

10、在顯著性差異。不過也有部分臨床資料顯示，對于某些部位的腫瘤特別是頸部惡性腫瘤，高壓氧療對放射治療并無協(xié)同輔助作用。目前普遍認為在腫瘤放療過程中是否聯(lián)合高壓氧輔助治療，應視患者自身情況及腫瘤特點而定。出現(xiàn)上述不同的研究結果可能與腫瘤的部位、分期、分級以及所運用的高壓氧治療方式不同有關。 二、高壓氧治療放射性損傷 放射治療是治療腫瘤的重要手段之一，大劑量射線易導致腫瘤周圍正常組織細胞損傷。放射性損傷的組織處于低氧狀態(tài)，所以，一般保守治療較難恢復，而用高壓氧治療取得了較好的療效。中華醫(yī)學會第十九次全國高壓氧醫(yī)學學術會議論文匯編 ·· 當組織采用放射方法治療惡性腫瘤時，正常組織細胞

11、也被殺死。雖然進行了大量努力，如采用分次、超分離、超電壓和射線束準直等方法，來提高放射療法的腫瘤殺傷能力，降低其對正常組織的損害，正常組織仍不可避免地受到損害。處于照射范圍內的非腫瘤細胞種類不同，對輻射的敏感性也不同。這主要是由于不同細胞類型對輻射存在固有的敏感性。按照對輻射的敏感性從高到低的順序為：腫瘤細胞、內皮細胞、成纖維細胞、肌肉細胞和神經細胞。照射的結果還會不同，因為輻射可能在即刻將所有類型的細胞殺死，或者可能對細胞造成致死性損害，而在以后死亡。輻射還可能使細胞失能，導致細胞不能產生子細胞或膠原蛋白。存活的細胞可能產生防護性膠原蛋白或防護性調節(jié)酶。個別的細胞能夠完全逃脫損傷。輻射的結果

12、是殘存組織在細胞的生命周期內隨著時間的推移，發(fā)生漸進性血管供應和細胞結構的減少，不能被替換，也不能維持組織的完整性。 放療可引起周圍組織的損傷，主要的病理變化為：血管水腫，血管內皮腫脹；軟組織缺血、壞死；無菌性骨壞死等。由于血管損傷后引起的缺血、缺氧，使軟組織和骨組織的損傷進一步加重，若不打斷這一惡性循環(huán)，組織損傷可長期不愈。高壓氧治療的機制主要有以下方面：（）提高血氧分壓和血氧含量，可以有效糾正局部組織低氧狀態(tài)，對長期不愈的創(chuàng)口，高壓氧治療是很有益的。（）可促進成纖維細胞和膠質細胞增生，從而加速側支循環(huán)的建立，使局部組織內氧供得以保證，改善局部營養(yǎng)狀況。（）可促使神經細胞的軸突、樹突再生，并

13、使神經組織功能得以恢復。（）高壓氧可增加吞噬細胞的吞噬能力，加速壞死組織的溶解、吸收，并促進肉芽組織生長，使?jié)儎?chuàng)面易于愈合。（）高濃度氧會促使血管收縮，由于血管收縮使血流量減少，但因攜氧量增加，所以組織并不會發(fā)生缺氧狀態(tài)，但這種血管收縮的作用使血流量減少，亦可減輕組織的水腫。此外還能改善毛細血管的通透性，減少滲出，減輕水腫。（）?嵫蹙詬吲妊醯幕肪誠率遣荒萇嫻模愿哐寡蹩梢砸種蒲嵫蹙納?放射性腦病 臨床表現(xiàn)為頭痛、頭暈、平衡障礙、偏癱、失語、感覺減退等，嚴重時可出現(xiàn)意識障礙和精神障礙。 腦部腫瘤進行放療時可傷及腦組織和血管，主要的病理變化是血管水腫、血管內皮腫脹、變形、增生、軟組織缺血壞死。由于

14、血管損傷后引起的缺血缺氧使組織的損傷進一步加重形成惡性循環(huán)。若不打斷這一惡性循環(huán)，一旦出現(xiàn)放射性腦病，雖用神經營養(yǎng)藥物、血管擴張藥物，由于營養(yǎng)和藥物很難達到壞死區(qū)，故療效均不理想。因此，應用治療放射性腦病有其針對性，因為能極大地提高氧分壓，增加血氧含量及氧儲備，提高氧在組織中的彌散率，擴大彌散距離，故能有效地改善組織缺氧狀態(tài)，達到改善微循環(huán)，提高組織供氧和增加細胞代謝的目的。環(huán)境下吞噬細胞的活力和吞噬功能加強，有利于炎癥的吸收和壞死組織的清除。促使血管收縮，腦血流量減少，但因為血漿中物理溶解的氧含量增加，腦組織并不會發(fā)生缺氧狀態(tài)，因血管收縮而致的血流量減少，可顯著減輕腦組織的水腫。此外還能改善

15、毛細血管的通透性，減少滲出，減輕水腫。還可促使神經細胞的軸突、樹突再生，并使神經組織功能得以恢復。 放射性脊髓炎 臨床表現(xiàn)為脊髓受損平面以下的運動、感覺減退或喪失，括約肌功能障礙，腱反射亢進，肌張力增高，病理反射陽性等。 頭頸部和胸部腫瘤放療時，頸胸段脊髓都會受到一定劑量的照射。放射性脊髓炎是接受放射治療患者常見并發(fā)癥之一，常發(fā)生于接受放療后幾周或幾年內。多因照射段脊髓受到過量照射所致。其發(fā)生率受脊髓受照射的劑量、長度、分割以及單次照射量影響，也與患者存活期、個體敏感性有關系。正常脊髓組織的放射耐受量為常規(guī)照射條件下，劑量，超過此劑量就可能產生放射性脊髓炎。其發(fā)生機制尚未完全明確。治療放射性脊

16、髓炎是高壓氧治療的適應證之一。高壓氧治療放射性脊髓炎的可能機制是：在高壓氧條件下，血中氧的溶解量顯著增加，隨之而來的是氧的有效彌散的半徑加大，彌散深度和廣度增加，明顯改善了放射損傷組織的微循環(huán)和血液流變性。另外，在高壓氧狀態(tài)下，可促進新生血 ·· 中華醫(yī)學會第十九次全國高壓氧醫(yī)學學術會議論文匯編管生成，加速了側枝循環(huán)的建立，從而改善了組織的缺血、缺氧，使受損害的組織得以恢復。高壓氧還可使血管收縮，降低血管通透性，可有助于消除局部水腫。高壓氧還可促使神經細胞的軸突、樹突再生，并使神經組織功能得以恢復。 放射性軟組織損傷 如頭頸部軟組織、胸壁組織以及其他部位的軟組織缺血、潰瘍、

17、壞死等。主要表現(xiàn)為疼痛、紅腫、潰瘍等。有學者報道用綜合治療鼻咽癌放療后皮膚難愈性潰瘍，療效滿意。 受照組織進行手術時的高壓氧治療方案研究數(shù)據(jù)和臨床經驗表明，采用作為受照組織輔助治療方法的最有效方案是：手術前進行次治療 進行手術；手術后進行次治療。這種治療是指在，呼吸氧氣，作用。有些高壓氧機構傾向或只能采用，呼吸氧氣的方案。這可能降低效果，但是如果在降低壓力的同時，將暴露時間延長到，在臨床上也能被接受。這種方案在臨床上可產生與方案類似的療效，但應用較少。有動物實驗提示壓力升高到時組織的反應性升高，但是對于具有多種用途的臨床治療而言可能毒性太大。而的方案經過了大量的研究被證明是有效的。 放射性骨髓

18、炎、骨壞死 其中下頜骨較多見，其他部位的骨壞死也有報道?？谇活M面部腫瘤或鼻咽癌進行大劑量放療可使頜骨血管內皮細胞損壞，血管壁腫脹、增厚，管腔狹窄，血流灌注下降，成骨細胞和破骨細胞的活性降低，骨質壞死。此時如遇外傷或拔牙，容易發(fā)生病理性骨折，繼發(fā)骨髓炎、骨壞死。長期的放療還可以使唾液分泌減少，口腔粘膜潰瘍，軟組織壞死。領骨骨折時疼痛劇烈，張口、咀嚼困難。骨壞死會形成瘺管、竇道，流膿。由于下頜骨供血動脈缺乏側枝循環(huán)支持，故下頜骨的放射性骨壞死比上頜骨多見。 臨床上，頜骨的放射性骨壞死有三種類型：第一種類型的放射性骨壞死出現(xiàn)在放療和手術創(chuàng)傷幾乎同時進行的情況下。刨傷和缺氧相互作用，結果明顯地出現(xiàn)放射

19、性骨壞死變化。最常見的情況是，對將要進行放療的頜骨進行拔牙，而留給組織復原和愈合的時間少于。研究顯示如果在放療開始前給予或更長時間，放射性骨壞死將很少發(fā)生，除非是放射劑量極高。內放射性骨壞死的發(fā)生率較低，但是此時間段內確實有成功的病例。在一些病例為了獲得更好的腫瘤控制效果而在內，甚至內就進行放療也是可以理解的，但這將使患者發(fā)生放射性骨壞死的危險性大大增加。其次最常見的情況是進行下領骨斷開術，通過將下領骨橫斷以接近舌面或咽部的腫瘤。下頜骨血管性骨膜的反應和此手術中的固定方法與術后放療的組織損傷一起，經常引起明顯的放射性骨壞死現(xiàn)象。還有一種情況是在放療進行中的牙齒去除。放療進行中牙齒出現(xiàn)癥狀后最好

20、的緩解辦法是進行去髓術、引流、抗生素治療和給鎮(zhèn)痛藥等，而不要去除牙齒。即使是去除一顆牙形成的潛在的輕微手術創(chuàng)傷，如果與原先的放療結合，也可導致最大可能的放射性骨壞死發(fā)生。第二種類型的放射性骨壞死經常出現(xiàn)在放療后的幾年，但最常見的是出現(xiàn)在”年內。這種情況下典型的病例是在放療后功能良好，但可能發(fā)生了齲齒或牙周疾病。最常見的創(chuàng)傷事件是牙齒去除，但也可能是組織活檢，選擇性牙齒護理，重構手術或義齒刺激。原先能夠保持自身平衡的骨和其上的軟組織，在手術或創(chuàng)傷的作用下，逐漸走向崩解。第三種類型的放射性骨壞死與任何外在的腫瘤或手術都無關，僅源于單一的輻射因素。它的發(fā)生與較高劑量的放療、中子柬治療和間隙內”植入”

21、治療相關。伴隨的化療或升溫治療可能會提高或加速這種放射性骨壞死的發(fā)生。其通常出現(xiàn)在放療結束后的個月到兩年之間。 放射性骨壞死的治療方法與采用高壓氧治療方案治療較輕的放射性損傷存在差異。放射性骨壞死的治療方案稱為高壓氧治療方案，因為在進行任何手術處理前都需要完成次高壓氧治療，另外增加次高壓氧治療的一個原因是放射性骨壞死是一種晚期的組織輻射損傷，早已出現(xiàn)了不可逆轉的破壞作用。另一個原因是，方案目的在于使沒有壞死現(xiàn)象的受照組織不用通過手術或采用盡量小的手術就可以出現(xiàn)反應并恢復。所以在手術前完整應用次的治療，可獲得明確的、最大程度的反應。這種方案是漸進性的，開始時同時采用了非手術的護理治療，并能夠使清

22、創(chuàng)手術更有效。這種方案在年公開發(fā)表，并在美國空軍 醫(yī)學中心和邁阿密大學得到進一步發(fā)展。中華醫(yī)學會第十九次全國高壓氧醫(yī)學學術會議論文匯編 ·· 放射性直腸炎 宮頸癌、前列腺癌、肛周的惡性腫瘤進行放療時，可傷及直腸組織及其血管，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、血便或膿血便、便失禁等，并繼發(fā)失血性貧血。 宮頸癌放療引起的中度、重度放射性直腸炎約占治療患者總數(shù)的，嚴重影響患者的生存質量。以往的治療方法如使用組織、細胞保護劑，抗生素及激素以及內窺鏡治療等，但許多病例臨床效果仍然不夠理想。而下血氧分壓增加，可促進血管成纖維細胞的活力和分裂以及膠原纖維的形成，加速側支循環(huán)的建立和使缺氧組織的血供、氧供

23、得到改善，由此可促進放療引起的缺血組織恢復。結合營養(yǎng)支持、抗感染等治療，可加速損傷黏膜的修復，并且有良好的止痛、止血效果。有報道經藥物及內窺鏡治療無效的放射性直腸炎，用吸人方案，結合營養(yǎng)支持、抗感染等治療，的患者出血癥狀減輕或消失；的患者疼痛癥狀緩解或消失；的患者排便緊迫感減輕或消失，癥狀緩解情況治療組明顯優(yōu)于對照組。還有研究表明，對多種類型的晚期放射性損傷均有不同程度的治療作用，其中以盆腔放療后的出血性膀胱炎、直腸炎效果最佳，治療后緩解率可達。 放射性膀胱炎 盆腔的惡性腫瘤，如膀胱癌、前列腺癌、官頸癌等，進行放射治療時可能并發(fā)膀胱炎、尿道狹窄、膀胱潰瘍、瘺管形成等，臨床表現(xiàn)為經久不愈的尿頻、尿急、尿痛、血尿等。 放射性膀胱炎的臨床處理比較棘手，其發(fā)病時間取決于患者盆腔局部的放射治療劑量及個體對放療的敏感程度，該癥一般于放射線治療結束后個月年問發(fā)病。膀胱病變部位多位于膀胱后壁、三角區(qū)及周圍組織中，主要病理改變?yōu)檎衬に[、充血等，最初表現(xiàn)為彌漫性粘膜水腫，可導致毛細血管擴張、粘膜下出血、間質及平滑肌纖維化等，進而形成彌漫性動脈內膜炎，可使膀胱壁發(fā)生急、慢性缺血；同時還可導致膀胱壁神經過度興奮、逼尿肌功能紊亂等，臨床上則表現(xiàn)為膀胱刺激及血尿等癥狀。對于出血性放射性膀胱炎的治療，過去多采用經尿道電灼或激光等治療，還有甲醛液灌注、堿化尿液、留三