黃熱病診療方案

1、黃熱病黃熱病診療方案診療方案概述概述q 黃熱病黃熱病 (Yellow fever) 是一種由黃熱病毒引起,經(jīng)蚊叮咬經(jīng)蚊叮咬傳播傳播的急性傳染病q 臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、黃疸、出血發(fā)熱、黃疸、出血等。主要在中南美中南美洲和非洲洲和非洲的熱帶地區(qū)流行q 世界衛(wèi)生組織估計(jì)，2013年非洲年非洲因黃熱病造成的嚴(yán)重病例為8.4萬(wàn)-17萬(wàn)例，其中死亡2.9萬(wàn)-6萬(wàn)例q 安哥拉于安哥拉于2015年年12月月5日確診首例日確診首例病例，至2016年3月20日共報(bào)告疑似病例1132例，確診375例，死亡168例q 我國(guó)于我國(guó)于2016年年3月月12日確診首例日確診首例輸入性黃熱病病例，截至2016年3月24日共發(fā)

2、現(xiàn)6例輸入性病例，均來(lái)自于安安哥拉哥拉黃熱病毒病原學(xué)黃熱病毒病原學(xué)v 黃熱病毒屬于黃病毒科，黃病黃病毒科，黃病毒屬毒屬，是一組直徑比較小（40-60nm）有包膜、單股正鏈的包膜、單股正鏈的RNA病毒病毒v 黃熱病毒只有一個(gè)血清型只有一個(gè)血清型，抗原保守，疫苗的保護(hù)性很強(qiáng)v 在基因序列上，黃熱病毒分為7種主要的基因型種主要的基因型： 西非型西非型（2種） 中非中非-東非和安哥拉型東非和安哥拉型（3種） 南美型南美型（2種）黃熱病毒病原學(xué)黃熱病毒病原學(xué)黃熱病毒黃熱病毒基因組基因組v 典型的黃熱病毒含有10862個(gè)核苷酸個(gè)核苷酸，由一個(gè)10233個(gè)核苷酸的單一讀碼框架單一讀碼框架和較短的5端非編碼區(qū)

3、以及3端的非編碼區(qū)組成v 編碼3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白和8個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白黃病毒屬黃病毒屬基因組基因組黃熱病毒蛋白黃熱病毒蛋白v E蛋白蛋白是主要的包膜糖蛋白，含有病病毒血凝素毒血凝素和中和抗中和抗原決定簇原決定簇v M蛋白蛋白能導(dǎo)致病毒的感染性增加感染性增加，并形成病毒顆粒的表面結(jié)構(gòu)黃熱病毒抵抗力黃熱病毒抵抗力q黃病毒屬病毒一般不耐酸、不耐熱不耐酸、不耐熱；q60 30分鐘即可滅活；q70%乙醇、0.5%次氯酸鈉、脂溶劑、過(guò)氧乙酸等消毒劑消毒劑及紫外線紫外線等均能滅活均能滅活黃熱病毒黃熱病發(fā)病機(jī)制黃熱病發(fā)病機(jī)制靶細(xì)胞損害可能為靶細(xì)胞損害可能為病毒直接作用所致病毒直接作用所致v 肝臟肝臟是主要靶器官，由于肝細(xì)

4、胞受損而出現(xiàn)黃染和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)v 同時(shí)可見(jiàn)腎臟、心臟腎臟、心臟等受累v 肝臟和脾臟的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF等細(xì)胞因子、氧自由基堆積、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微血栓形成和DIC，是多臟多臟器損害和休克器損害和休克的可能原因Figure 7 The Lancet Infectious Diseases 2001 1, 11-20DOI: (10.1016/S1473-3099(01)00016-0) 黃熱病肝臟病理黃熱病肝臟病理肝臟可輕度腫大，肝小葉中央實(shí)質(zhì)性細(xì)胞壞死肝小葉中央實(shí)質(zhì)性細(xì)胞壞死，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生整個(gè)肝小葉壞死，壞死細(xì)胞呈現(xiàn)玻璃樣變和嗜酸性變玻璃樣變和嗜酸性變，但無(wú)明顯的炎癥反應(yīng)和纖維組織增生無(wú)明

5、顯的炎癥反應(yīng)和纖維組織增生，如有炎癥反應(yīng)，多為并發(fā)癥所致。而病毒性肝炎常出現(xiàn)氣球樣變和稀疏壞死。炎癥細(xì)胞，主要是CD4+ T細(xì)胞，少量存在；同時(shí)有少量的NK細(xì)胞及CD8+ T細(xì)胞。肝細(xì)胞的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)未受影響；存活病例恢復(fù)期肝臟沒(méi)有壞死后性纖維化存活病例恢復(fù)期肝臟沒(méi)有壞死后性纖維化表現(xiàn)。對(duì)于致死性病例，大約80%的肝細(xì)胞發(fā)生了凝固型壞死。Figure 7 黃熱病其他臟器病理黃熱病其他臟器病理v 腎臟腎臟的損害主要是腎小管上皮細(xì)胞腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生嗜酸性變性和脂肪變。腎病變輕重不一；近曲小管上皮濁腫、脫落或壞死，管腔充塞顆粒樣碎屑；腎小球腎小球也有破壞，特殊染色發(fā)現(xiàn)基底膜Schiff染色陽(yáng)性，在腎小

6、球囊腔和近曲小管腔內(nèi)有蛋白樣物質(zhì)沉積。腎功腎功能減退和病毒直接損傷，血容量減少以及肝腎綜合征都有關(guān)能減退和病毒直接損傷，血容量減少以及肝腎綜合征都有關(guān)v 心肌心肌呈脂肪變性，濁樣腫脹和退行性變v 脾脾充血，脾臟及淋巴結(jié)中淋巴細(xì)胞明顯減少，代之以大單核細(xì)胞和組織細(xì)胞v 腦組織腦組織有小出血灶及水腫v 此外，尚可見(jiàn)皮膚、胃腸黏膜出血出血，胸腹腔少量積液積液傳染源傳染源q患者患者q感染黃熱病毒的非人靈長(zhǎng)類(lèi)非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物q城市型城市型的主要傳染源為病人及隱性感染者，特別是發(fā)病發(fā)病4日以?xún)?nèi)日以?xún)?nèi)的患者q叢林型叢林型的主要傳染源為猴及其他非人靈長(zhǎng)類(lèi)q黃熱病的隱性感染隱性感染和輕型病例輕型病例遠(yuǎn)較重癥患者為

7、多，這些病例對(duì)傳播起著極為重要的作用傳播媒介傳播媒介-伊蚊伊蚊伊蚊伊蚊 Aedes ssp又稱(chēng)花腳蚊又稱(chēng)花腳蚊。足有黑白斑紋。一般在白天活動(dòng)和交配一般在白天活動(dòng)和交配，在陽(yáng)光下，雌蚊也能叮咬人、畜。攻擊性很強(qiáng)v 埃及伊蚊（熱帶）埃及伊蚊（熱帶）在我國(guó)主要分布于海南省、廣東雷州半島及云南省的西雙版納州、德宏州、臨滄市等地區(qū)v 此外還包括非洲伊蚊、辛普森伊蚊、趨血蚊屬（Hemagogus）、煞蚊屬（Sabethes）v 蚊吮吸病人或病猴血液后經(jīng)經(jīng)9-12天即具傳染性天即具傳染性。受感染的蚊可終生帶毒終生帶毒，并可經(jīng)卵傳遞埃及伊蚊埃及伊蚊-背部4條線傳播方式傳播方式-3 種模式種模式(森林、大草原、

8、城市森林、大草原、城市) 易感人群易感人群q普遍易感q在城市型城市型中由于成年人大多因感染而獲得免疫，故患者多為兒童q在叢林型叢林型中患者多為成年男性q感染后可獲得持久免疫力，未發(fā)現(xiàn)有再感染者流行特征流行特征q地區(qū)分布：主要流行于非洲和中南美洲的熱帶地區(qū) q季節(jié)分布：在流行地區(qū)全年均可發(fā)病，蚊媒活躍季節(jié)高發(fā)臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)q黃熱病的臨床疾病譜臨床疾病譜包括：v 亞臨床感染 v 無(wú)黃疸的自限性非特異性發(fā)熱 v 生命威脅的發(fā)熱、黃疸、腎衰和出血的病例q黃熱病毒可感染各年齡組，但是病情嚴(yán)重程度和致嚴(yán)重程度和致死率在成人中更高死率在成人中更高。q通常潛伏期為3-6天天，突然發(fā)??；q典型的臨床表現(xiàn)可分為

9、4期期：v 感染期感染期 （病毒血癥期 period of infection）v 緩解期緩解期 （period of remission）v 中毒期中毒期 （肝腎損傷期 period of intoxication）v 恢復(fù)期恢復(fù)期（period of convalescence）Figure 4 The Lancet Infectious Diseases 2001 1, 11-20DOI: (10.1016/S1473-3099(01)00016-0) 黃熱病臨床分期黃熱病臨床分期v 感染期v 緩解期v 中毒期v 恢復(fù)期典型臨床表現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)-Period of infection q

10、感染期感染期-病毒血癥，持續(xù)持續(xù)3-5天天v 癥狀癥狀：發(fā)熱，主訴全身不適、頭痛、腰骶部疼痛、下肢疼痛（尤其是膝關(guān)節(jié)），肌痛、厭食、惡心、嘔吐，坐立不安，易激惹和頭暈；v 體征體征：體溫通常為39，但也可以高至41。急性面容，皮膚充血，結(jié)膜和牙齦紅腫，上腹部壓痛。肝臟可以腫大伴有壓痛。舌尖及兩側(cè)潮紅伴有白苔。存在與發(fā)熱不匹配的脈搏水平（相對(duì)緩脈-心臟受損表現(xiàn)）典型臨床表現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)-Period of remission q緩解期緩解期-在感染期后出現(xiàn)緩解期持續(xù)12-24小時(shí)，發(fā)熱和癥狀逐漸緩解v 此期體內(nèi)病毒被清除，血中可以查到非感染性免疫復(fù)合物；v 患者在此期可表現(xiàn)為感染頓挫感染頓挫，出

11、現(xiàn)頓挫感染的患者可以逐漸恢復(fù)。輕度患者在此期可以痊愈；輕度患者在此期可以痊愈；v 大約有15%-25%的黃熱病患者進(jìn)入第3期典型臨床表現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)-Period of intoxication q中毒期中毒期-中毒期出現(xiàn)在病程的第第3-6天天，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱、虛脫、惡心、嘔吐、上腹部疼痛，黃疸，和少尿以及出血表現(xiàn)q病毒血癥期此期結(jié)束病毒血癥期此期結(jié)束，血中開(kāi)始出現(xiàn)抗體。此期開(kāi)始出現(xiàn)多器官功能受累：包括肝臟、腎臟、心血管系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等q黃熱病的多器官功能衰竭多器官功能衰竭與高水平的促炎因子有關(guān)，發(fā)病機(jī)理與細(xì)菌性膿毒癥（Sepsis）和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）類(lèi)似典型臨

12、床表現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)-Period of intoxication q此期持續(xù)此期持續(xù)3-8天，天，約15-25患者自緩解期后進(jìn)入此期q體溫再次升高，全身癥狀重新出現(xiàn)，頻繁嘔吐，上腹痛等。出現(xiàn)黃疸并逐漸加深黃疸并逐漸加深，出血表現(xiàn)如瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻衄、粘膜廣泛出血廣泛出血，甚至腔道大出血q腎功能異常腎功能異常，尿量減少，蛋白尿q心臟損害心臟損害心電圖可見(jiàn)ST-T段異常，少數(shù)可出現(xiàn)急性心肌擴(kuò)張q可出現(xiàn)腦水腫腦水腫，腦脊液蛋白升高但白細(xì)胞不高q高血壓，心動(dòng)過(guò)速，休克，頑固性呃逆高血壓，心動(dòng)過(guò)速，休克，頑固性呃逆提示預(yù)后不良。q此期患者約有20-50在發(fā)病后的發(fā)病后的7-10天死亡天死亡典型臨床表現(xiàn)典型

13、臨床表現(xiàn)Period of convalescenceq恢復(fù)期恢復(fù)期-此期患者疲乏虛弱，可持續(xù)2-4周v 也有報(bào)道患者在恢復(fù)期死亡，部分是由于心律失常v 轉(zhuǎn)氨酶升高可持續(xù)至恢復(fù)后數(shù)月常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查-Lab testq血常規(guī)血常規(guī)：外周血白細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞比例降低，血小板下降 q尿常規(guī)尿常規(guī)：蛋白尿，并有顆粒管型及紅細(xì)胞 q糞便檢查糞便檢查：大便隱血試驗(yàn)可陽(yáng)性 q生化檢查生化檢查：血清轉(zhuǎn)氨酶升高早于膽紅素，AST升高程度高于ALT，可高達(dá)20000 U/L以上。血清膽紅素也可明顯升高，可達(dá)255-340 mol/L。還可見(jiàn)血氨升高、血糖降低等。 q凝血功能檢查凝血功能檢查：凝血

14、酶原時(shí)間延長(zhǎng)、凝血酶原活動(dòng)度下降、凝血因子（II、V、VII、IX和X)下降。部分病例出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）相應(yīng)凝血功能異常 q腎功能檢查腎功能檢查：血肌酐水平升高 q心肌損傷標(biāo)志物心肌損傷標(biāo)志物檢查：心肌損害時(shí)血肌鈣蛋白明顯升高 q其他生化檢查：肌紅蛋白、血淀粉酶、脂肪酶、尿淀粉酶肌紅蛋白、血淀粉酶、脂肪酶、尿淀粉酶也可明顯升高免疫檢測(cè)免疫檢測(cè)-Serum test黃熱病毒抗體與其他黃病毒屬的登革病毒登革病毒、寨卡病毒寨卡病毒和西尼羅病毒抗體西尼羅病毒抗體等有較強(qiáng)的交叉反應(yīng)交叉反應(yīng)，易于產(chǎn)生假陽(yáng)性，在診斷時(shí)應(yīng)注意鑒別q 血清特異性血清特異性IgM抗體：抗體：采用ELISA、免疫熒光等

15、方法檢測(cè)，捕獲法檢測(cè)IgM抗體的結(jié)果較為可靠。一般發(fā)病后第發(fā)病后第5-7天天可檢出IgM抗體，可持續(xù)數(shù)年q血清特異性血清特異性IgG抗體：抗體：采用ELISA、免疫熒光抗體測(cè)定（IFA）、免疫層析等方法檢測(cè)病原檢測(cè)病原檢測(cè)-抗原及核酸抗原及核酸q核酸檢測(cè)核酸檢測(cè)：應(yīng)用RT-PCR等核酸擴(kuò)增技術(shù)檢測(cè)血液、尿液及其他體液標(biāo)本黃熱病毒RNA，可用于疾病早期診斷 q病毒分離病毒分離：發(fā)病后5天內(nèi)患者血液或死亡病例的組織標(biāo)本可用于病毒分離?？捎眯律槭竽X內(nèi)接種或Vero細(xì)胞和C6/36細(xì)胞等敏感細(xì)胞，在BSL-3實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)分離病毒 q抗原檢測(cè)抗原檢測(cè)：使用免疫組化方法檢測(cè)組織標(biāo)本中的病毒抗原；采用ELI

16、SA方法檢測(cè)血液等標(biāo)本中的病毒抗原診斷依據(jù)診斷依據(jù)根據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查綜合判斷根據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查綜合判斷q流行病學(xué)資料流行病學(xué)資料：生活在流行地區(qū)或一周內(nèi)有疫區(qū)旅行史，蚊蟲(chóng)叮咬史。q臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：重癥者顏面充血，相對(duì)緩脈，出血，蛋白尿，黃染均有重要參考價(jià)值。輕度患者癥狀不典型輕度患者癥狀不典型。q實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查：v 病毒抗原檢測(cè)陽(yáng)性；v 血清特異性IgM抗體陽(yáng)性；v 恢復(fù)期血清特異性IgG抗體滴度比急性期有4倍以上增高；v 從患者標(biāo)本中檢出黃熱病毒RNA；v 從患者標(biāo)本中分離到黃熱病毒。診斷及病例定義診斷及病例定義q疑似病例疑似病例：符合流行

17、病學(xué)史且有相應(yīng)臨床表現(xiàn) v 流行病學(xué)史：發(fā)病前發(fā)病前14天內(nèi)天內(nèi)有在黃熱病流行地區(qū)居住或旅行史 v 臨床表現(xiàn)：難以用其他原因解釋的發(fā)熱、黃疸、肝腎功能損害或出血等 q臨床診斷病例臨床診斷病例：疑似病例且黃熱病毒IgM抗體檢測(cè)陽(yáng)性抗體檢測(cè)陽(yáng)性 q確診病例確診病例：疑似病例或臨床診斷病例經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)符合下列情形之一者： v 黃熱病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性核酸檢測(cè)陽(yáng)性v 分離出黃熱病毒分離出黃熱病毒 v 恢復(fù)期血清黃熱病毒抗體滴度較急性期呈體滴度較急性期呈4倍及以上升高倍及以上升高，同時(shí)排除登革熱、寨卡病毒等其它常見(jiàn)黃病毒感染鑒別診斷鑒別診斷q早期或輕型病例早期或輕型病例應(yīng)與流行性感冒、傷寒、斑疹傷寒和拉沙熱

18、等鑒別；q發(fā)熱伴有黃疸者發(fā)熱伴有黃疸者應(yīng)與各種原因引起的肝損害、鉤端螺旋體病等鑒別；q發(fā)熱伴出血發(fā)熱伴出血應(yīng)和腎綜合征出血熱、登革出血熱、蜱傳回歸熱、惡性瘧疾、黑尿熱及其他病毒性出血熱鑒別。v 流感流感-發(fā)熱、頭痛、無(wú)力、肌痛；一般沒(méi)有肝臟受累，沒(méi)有黃疸v 登革病毒感染登革病毒感染-兩者相似，都可以有發(fā)熱、頭痛、全身痛和出血表現(xiàn)。嚴(yán)重登革病毒感染也可以出現(xiàn)肝臟受累。通過(guò)血清學(xué)鑒別v 瘧疾瘧疾-發(fā)熱、貧血。因溶血出現(xiàn)黃疸v 傷寒傷寒-發(fā)熱有胃腸道癥狀。肝功能可以異常，但是黃疸不常見(jiàn)。通過(guò)培養(yǎng)鑒別v 鉤體病鉤體病-發(fā)熱、肌痛、頭痛，結(jié)膜炎。中度轉(zhuǎn)氨酶升高，通過(guò)血清學(xué)鑒別(發(fā)熱酸痛一身乏，眼紅腿痛淋

19、巴大，若不及時(shí)來(lái)相救，口鼻涌血死神拿)v 出血熱出血熱-拉沙熱、馬爾堡出血熱、埃博拉病毒病、玻利維亞和阿根廷出血熱，剛果-克里米亞出血熱，和裂谷熱。通常出現(xiàn)黃疸的少見(jiàn)治療治療無(wú)特殊病原治療無(wú)特殊病原治療q急性期患者臥床，就地休息，營(yíng)養(yǎng)支持q補(bǔ)液，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡q治療出血、低血壓休克q治療肝、腎功能衰竭和繼發(fā)感染等各種并發(fā)癥v肝功能損害時(shí)，予保肝、降酶、退黃治療，補(bǔ)充維生素K促進(jìn)凝血因子合成，嚴(yán)重出血時(shí)補(bǔ)充凝血因子、血小板、新鮮血漿等，必要時(shí)輸注紅細(xì)胞 v急性腎損傷時(shí)，必要時(shí)可予腎臟替代治療 v上消化道出血時(shí)可予質(zhì)子泵抑制劑、凝血酶等治療 v出現(xiàn)腦水腫時(shí)，予滲透性利尿劑脫水治療 q中醫(yī)治療出院標(biāo)準(zhǔn)出院標(biāo)準(zhǔn)綜合評(píng)價(jià)住院患者病情轉(zhuǎn)歸情況以決定出院時(shí)間建議出院建議出院時(shí)