IL-2炎癥反應(yīng)

1、IL-2 in the development and control of inflammatory diseaseIL-2 in the development and control of inflammatory diseaseIL-2及炎癥反應(yīng)的相關(guān)概念I(lǐng)L-2在炎癥反應(yīng)中的促進作用IL-2在炎癥反應(yīng)中的抑制作用生物和臨床意義一、一、IL-2IL-2及炎癥反應(yīng)的相關(guān)概念及炎癥反應(yīng)的相關(guān)概念 Inflammation is a complex immune response to an array of cytokines, chemokines, and signaling path

2、ways. 致炎因子作用于機體后，一方面引發(fā)組織細胞的損壞，使局部組織細胞顯現(xiàn)變性、壞死；另一方面，誘導(dǎo)機體抗病機能增加，以益于清除致炎因子，使受損組織得到修復(fù)，從而使機體的內(nèi)環(huán)境以及內(nèi)環(huán)境和外環(huán)境之間達到新的均衡。 炎癥反應(yīng)IL-2（一）（一）IL-2IL-2的基本概念的基本概念n白細胞介素( Interleukin, IL)，簡稱白介素，指一組由多種細胞產(chǎn)生的 、主要介導(dǎo)白細胞或其他細胞間相互作用、發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能的細胞因子。n來源：主要由CD4+和CD8+T細胞產(chǎn)生n作用方式：主要以自分泌和旁分泌的方式發(fā)揮作用n主要功能：促進T細胞、NK細胞增殖并產(chǎn)生細胞因子，促進B細胞增殖并產(chǎn)生抗體。

3、激活單核巨噬細胞增強其殺瘤活性，參與免疫應(yīng)答重要的細胞因子。并參與炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)、抗腫瘤效應(yīng)和移植排斥反應(yīng)。 n受體主要分布于活化的T、B細胞及NK細胞表面 。The IL-2R consists of three membrane-bound subunits:(CD25),(CD122), and common(c) (CD132) chains.n促進效應(yīng)細胞促進效應(yīng)細胞Th1和和Th2的生成的生成n抑制抑制T細胞向細胞向Th17效應(yīng)效應(yīng)T細胞的分化細胞的分化n促進外圍促進外圍Treg的發(fā)生和維護。的發(fā)生和維護。（二）（二）IL-2IL-2在炎癥反應(yīng)中的雙重作用在炎癥反應(yīng)中的雙重作用

4、1.the Janus kinase (JAK，兩面神激酶，兩面神激酶) 2. signal transducer and activator of transcription pathway （STAT，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子) 3. mitogen-activated protein kinase （MAPK,有絲分裂原活化蛋白激酶） 4.phosphoinositide 3-kinase signaling （三）（三）IL-2IL-2的作用途徑的作用途徑JAK-STATJAK-STAT途徑途徑二、IL-2在炎癥反應(yīng)中的促進作用IL-2 in the genera

5、tion of effector and memory T cellsFig. 1. IL-2-dependent and -independent phases of the T-cell response.Th1nThp細胞受抗原刺激后分化為細胞受抗原刺激后分化為Th0細胞。在細胞。在IL-2存在的條件下，存在的條件下，Th0細胞分化細胞分化成成Th1細胞，細胞，IFN-促進促進Th1細胞的發(fā)育。細胞的發(fā)育。n通常通常Th1細胞不是直接作用于靶細胞，而是通過細胞接觸和分泌細胞因子激細胞不是直接作用于靶細胞，而是通過細胞接觸和分泌細胞因子激活巨噬細胞。活巨噬細胞。nTh1細胞主要通過產(chǎn)生促炎

6、性細胞因子動員單核細胞進入感染部位，局部聚細胞主要通過產(chǎn)生促炎性細胞因子動員單核細胞進入感染部位，局部聚集，并活化單核集，并活化單核-巨噬細胞。巨噬細胞。三、IL-2在炎癥反應(yīng)中的抑制作用系統(tǒng)的炎性疾病歸因于IL-2，IL-2R的缺失 IL-2可以直接通過STAT5信號抑制Th17分化。IL-2能抑制Th17生長但可以同時在體內(nèi)或體外促進細胞的分化。 IL-2或CD25的缺失導(dǎo)致炎性自身免疫病而不是免疫缺陷病，是因為IL-2在活化誘導(dǎo)的細胞死亡中是必須的。 主要缺陷IL-2，CD25的老鼠被認為是因為Treg（調(diào)節(jié)T細胞）缺失導(dǎo)致自體耐忍性，體內(nèi)平衡故障，促使不受控制的激活和CD4+T細胞增殖

7、。 IL-17主要由主要由Th17細胞產(chǎn)生細胞產(chǎn)生一類重要的一類重要的促炎細胞因子促炎細胞因子，可誘導(dǎo)人表皮細胞、內(nèi)皮，可誘導(dǎo)人表皮細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞分泌細胞和成纖維細胞分泌IL-6，IL-8，GM-CSF；促進促進人成纖維細胞表達粘附分子人成纖維細胞表達粘附分子ICAM-1；募集中性粒細募集中性粒細胞；促進血管形成胞；促進血管形成家族成員包括多種亞型，其中家族成員包括多種亞型，其中IL-17A作用最強作用最強在自身免疫性疾病及炎癥反應(yīng)在自身免疫性疾病及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用中發(fā)揮重要作用一、一、IL-2IL-2抑制抑制Th17Th17的分化的分化系統(tǒng)的炎性疾病歸因于IL-2，IL-2

8、R的缺失 IL-2可以直接通過STAT5信號抑制Th17分化。IL-2能抑制TH17生長但可以同時在體內(nèi)或體外促進細胞的分化。 IL-2或CD25的缺失導(dǎo)致炎性自身免疫病而不是免疫缺陷病，是因為IL-2在活化誘導(dǎo)的細胞死亡中是必須的。 主要缺陷IL-2，CD25的老鼠被認為是因為Treg（調(diào)節(jié)T細胞）缺失導(dǎo)致自體耐忍性，體內(nèi)平衡故障，促使不受控制的激活和CD4+T細胞增殖。n 當活化T細胞與外來抗原反應(yīng)后，機體也存在著清除機制殺傷這些細胞，以免大量活化的T細胞在外周堆積，影響免疫系統(tǒng)的功能的穩(wěn)定和平衡。 二、二、IL-2IL-2增強增強AICDAICD的作用的作用n 在TCR的誘導(dǎo)下，T細胞一

9、方面被活化，另一方面被誘導(dǎo)表達Fas和FasL.n當Fas系統(tǒng)功能發(fā)生障礙時，活化的T細胞就會堆積在體內(nèi)，引起自身免疫性疾病.系統(tǒng)的炎性疾病歸因于IL-2，IL-2R的缺失 IL-2可以直接通過STAT5信號抑制TH17分化。IL-2能抑制TH17生長但可以同時在體內(nèi)或體外促進細胞的分化。 IL-2或CD25的缺失導(dǎo)致炎性自身免疫病而不是免疫缺陷病，是因為IL-2在活化誘導(dǎo)的細胞死亡中是必須的。 主要缺陷IL-2，CD25的老鼠被認為是因為Treg（調(diào)節(jié)T細胞）缺失導(dǎo)致自體耐忍性，體內(nèi)平衡故障，促使不受控制的激活和CD4+T細胞增殖。 Treg初始CD4+T細胞經(jīng)特異性抗原刺激后活化還可分化為

10、具有免疫應(yīng)答負調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）。CD4+CD25+Treg是目前唯一被證實具有明確表型特征的抑制性T細胞。調(diào)節(jié)性T細胞最重要的分子標記是一種轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，在所有調(diào)節(jié)性T細胞中均可發(fā)現(xiàn)有多量表現(xiàn)。IL-2不需要調(diào)節(jié)胸腺中的T細胞轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，但可能改變Foxp3在外周Treg3水平（通過Foxp3啟動子上STAT5序列）。對于Treg的產(chǎn)生，F(xiàn)oxp3是必須的。三、三、IL-2IL-2促進促進TregTreg的增殖的增殖B細胞和T細胞的激活和細胞因子信號（IL-7，IL-7R，IFN,IL-17）在炎癥和自身免疫疾病的發(fā)展中都很重要。這些信號是正常的維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，而在缺乏IL-2的小白鼠身上促進自身免疫和炎癥，主要是因為缺乏Tregs，降低了激活的閾值。三、三、IL-2IL-2促進促進TregTreg的增殖的增殖四、IL-2的生物和臨床意義n 大劑量的使用 IL-2是目前用來增強病毒感染免疫缺陷病人的免疫力，并用于治療各種癌癥，例如，轉(zhuǎn)移的腎炎。n阻滯IL-2R在減少自身免疫和移植排斥中顯示了效果。IL-2的生物和臨床意義總結(jié)一、一、IL-2IL-2及炎癥反應(yīng)的相關(guān)概念及炎癥反應(yīng)的相關(guān)概念二、二、IL-2IL-2在炎癥反應(yīng)中的促進作用在炎癥反應(yīng)中的促進作用 它是T細胞增殖和Th1，Th2效應(yīng)T細胞分化的強有力的誘導(dǎo)物。IL-2還提供了T