精準(zhǔn)之路EGFR突變NSCLC患者靶向治療全程管理飛檢版

1、精準(zhǔn)之路：egfr突變nsclc患者靶向治療全程管理僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考cn-12434 expiration date: 2020-5-1egfr 突變陽性晚期nsclc一線治療策略egfr m+ 晚期nsclc一線治療選擇nccn clinical practice guidelines nsclc 2018 v5.csco 肺癌診療指南 2018 v1.chemotherapygefitinib gefitinib + pemetrexed-carbo afatinibdacomitinib*osimertinib） 1st generation2nd generation3rd gen

2、erationerlotiniberlotinib + bevacizumabicotinibdacomitinib未在中國批準(zhǔn)上市 奧希替尼一線適應(yīng)癥預(yù)計2019年4月份在中國獲批藥物在國內(nèi)獲批時間egfr-tki “群雄逐鹿”:奧希替尼為五大指南首選推薦nccn clinical practice guidelines nsclc 2019 v3planchard d, et al. ann oncol. 2018 oct 1;29(supplement_4):iv192-iv237.第3代tki奧希替尼憑借一線研究flaura中位pfs 18.9個月而成為新一線治療的“網(wǎng)紅” 美國ncc

3、n指南3. wu yl, et al. ann oncol. 2019 feb 1;30(2):171-210. 歐洲esmo指南 泛亞esmo指南egfr-tki “群雄逐鹿”:奧希替尼為五大指南首選推薦日本肺癌指南，2018中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會,等. 中華腫瘤雜志2018,40(12): 935-964第3代tki奧希替尼憑借一線研究flaura中位pfs 18.9個月而成為新一線治療的“網(wǎng)紅” 中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南 日本指南egfr突變患者一線治療：二代 vs 一代mok et al asco 2017park et al lancet oncology 2016 晚期nsclc

4、攜帶egfr活化突變 既往未接受系統(tǒng)治療 無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移 既往未接受egfr-tkis或其他tki治療 ecog ps 0-1archer 1050：研究設(shè)計dacomitinib 45mg/日，口服(n=227)吉非替尼250mg/日，口服(n=225)主要研究終點獨立審查(ir)評估pfs256個pfs事件pfs hr0.667(50%)90% power1-sided =0.025mpfs：14.3 vs 9.5個月次要研究終點研究者評估pfsorr，dor，ttf，os，安全性，prosn=452分層因素： 種族(如亞裔 vs 非亞裔) egfr突變類型(19外顯子 vs 21外顯

5、子)1:1n 國際多中心、隨機、開放，iii期臨床研究評價dacomitinib 在egfr陽性nsclc作為一線治療方案的可行性n 入組時間：2013年5月到2015年3月；數(shù)據(jù)截至日：2016年7月29日n pfs事件(ir)：dacomitinib組為59.9%；吉非替尼組為79.6%n 中位隨訪時間：22.1個月archer 1050：pfs結(jié)果wu yl, et al. lancet oncol. 2017 nov;18(11):1454-1466.pfs：獨立評估(itt人群)6月pfs率30.6% vs 9.6%archer 1050：亞裔患者os無顯著差異*分層分析dacomi

6、tinib (n=227)吉非替尼 (n=225)死亡事件,n(%)103(45.4)117(52.0)中位os,月(95%ci)34.1(29.5, 37.7)26.8(23.7, 32.1)hr*(95%ci)0.760(0.582, 0.993)；雙側(cè)p*=0.043806121824303642時間(月)0.00.81.0os (%)48dacomitinib吉非替尼os率56.2% vs 46.3%dacomitinib (n=170)吉非替尼 (n=176)死亡事件,n(%)7486中位os,月(95%ci)34.2(30.1, nr)29.1(25.2, nr)

7、hr(95%ci)0.812(0.595, 1.108)；p=0.187906121824304842360.01.00.8時間(月)os (%)dacomitinib吉非替尼os率58.9% vs 49.0%整體人群亞裔患者mok ts, et al. 2018 asco abstract 9004.os曲線交叉？os無顯著差異archer 1050：后續(xù)治療能夠接受三代egfr-tki的患者比例不到10%yu et al. ccr 2013kobayashi jto 2018presented by daniel tan at 2018 asco annual meeti

8、ngarcher1050 耐藥原因未報道，是否和一代tki一致目前未知。（archer1017中關(guān)于t790m有小樣本報道，8/15）后續(xù)治療中，能夠接受三代tki的患者比例不到10%（22/227 9.7%）一線耐藥后三代egfr-tki治療情況后續(xù)治療bdacomitinib (n=227)吉非替尼 (n=225)化療 患者，n(%)63 (27.8)80 (35.6) 死亡，n(%)35/63 (55.6)47/80 (58.8) 中位os，月 (95%ci)29.5 (25.1, 37.7)24.6 (21.3, 29.1)第3代egfr tki 患者，n(%)22 (9.7)25 (

9、11.1) 死亡，n(%)8/22 (36.4)4/25 (16.0) 中位os，月 (95%ci)36.7 (30.1, nr)nr (nr, nr)死亡事件16.0%(4/25)死亡事件36.4%(8/22)mok ts, et al. 2018 asco abstract 9004.確證性iii期研究flaura：奧希替尼邁向晚期nsclc一線治療n flaura 雙盲研究設(shè)計flaura data cut-off: 12 june 2017; nct02296125*20 years in japan; #with central laboratory assessment perfo

10、rmed for sensitivity; cobas egfr mutation test (roche molecular systems); sites to select either gefitinib or erlotinibas the sole comparator prior to site initiation; every 12 weeks after 18 months cns, central nervous system; egfr, epidermal growth factor receptor; nsclc, non首要終點：pfs(研究者評估，recist

11、1.1) 90% 統(tǒng)計學(xué)效力，風(fēng)險比 0.71(中位pfs從10月提高到14.1月)；雙側(cè)檢驗，alpha() 5%次要終點：客觀緩解率，緩解持續(xù)時間，疾病控制率，緩解深度，總生存，患者報告結(jié)局，安全性ramalingam et al esmo 2017 soria jc, et al. n engl j med. 2018; 378(2): 113-125. soria j-c, et al. n eng j med 2018;378:113125556例患者，342事件數(shù)（62% 成熟度）奧希替尼組：136 事件(49%) 標(biāo)準(zhǔn)治療組，206 事件(74%)中位隨訪時間：15m vs 9.

12、7m中位治療時間：16.2m vs11.5m km曲線在第一次評估時就有明顯分開flaura: 奧希替尼顯著改善pfs（主要終點）pfs率35.8%83%71%在bicr確認t790m陽性下，允許soc組交叉到奧希替尼組數(shù)據(jù)截取時：556例患者，141事件數(shù)，25% 成熟度；奧希替尼：58例死亡(21%)；標(biāo)準(zhǔn)治療：83死亡(30%)flaura data cut-off: 12 june 2017; tick marks indicate censored data 1. soria jc, et al. n engl j med. 2018; 378(2): 113-125. 2. ram

13、alingam ss, et al. 2017 esmo abstract lba2.期待os數(shù)據(jù)成熟flaura研究進展后首次后續(xù)治療分析進展后首次后續(xù)治療（二線）最常用的方案：泰瑞沙組是含鉑化療，egfr-tki標(biāo)準(zhǔn)治療組是泰瑞沙第一次后續(xù)(二線)治療*標(biāo)準(zhǔn)治療組中，55名患者將泰瑞沙作為fst (48名患者為交叉使用泰瑞沙患者; 所有t790m陽性均由當(dāng)?shù)貙嶒炇覉蟾?。其他靶向治療包括抗pd-1/含pd-l1治療，抗vegf治療，蛋白激酶抑制劑，其他藥物，其他非治療藥物。 fst, first subsequent therapy.soria j-c, et al. n eng j me

14、d 2018;378:113125.european lung cancer congress 2018flaura data cut-off: 12 june 2017患者分布接受第一次后續(xù)(二線)治療無后續(xù)治療(死亡)無后續(xù)治療(存活)仍在研究治療階段其他靶向治療非以鉑類為基礎(chǔ)的化療含鉑化療泰瑞沙包括egfr-tki在內(nèi)的治療，不是泰瑞沙pfs: 0.46 (0.37, 0.57)tfst: 0.51 (0.40, 0.64)pfs2: 0.58 (0.44, 0.78)tsst: 0.60 (0.45, 0.80)os: 0.63 (0.45, 0.88)0.60.70

15、.8hazard ratio (95% ci)0.91.015.0 20.0median (months)soc egfr-tki osimertinibhr 1 favours osimertinib#upper ci not calculable.nr, not reached; tsst, time to second subsequent therapy. soria j-c, et al. n eng j med 2018;378:113125.flaura研究ppo結(jié)果所有結(jié)果均顯示，奧希替尼組顯著優(yōu)于soc組nr23.0nrnr23.518.916.025.920.013.810

16、.20.05.0 10.025.030.0ostdtkitsstpfs2tfstpfs#flaura data cut-off: 12 june 2017planchard et al, elcc, friday april 19, 2018相對于對照組，奧希替尼組pfs2的延長，顯示出首次進展后持續(xù)的臨床獲益總體上，奧希替尼組和標(biāo)準(zhǔn)治療組中斷任何egfr-tki治療的患者數(shù)分別為128（46%）和167（60%）隨著研究終點向os靠近，hr值合理緩慢增加：后線治療以及其他因素確實有影響介于pfs和os之間，方向一致晚期egfr突變nsclc的治療方案如何選擇？sun jm,et al. cu

17、rr opin oncol. 2017 mar;29(2):89-96.如何優(yōu)化晚期治療方案：三代egfr-tki作為一線治療選擇？一、二代egfr-tki進展后二線應(yīng)用三代egfr-tki？高瞻遠矚決 勝 千 里不良反應(yīng)腦轉(zhuǎn)移控制獲益人群占比第二、三代egfr-tki療效對比：奧希替尼較二代egfr-tki，更顯著延長患者的中位pfsinv=研究者評估；birc=盲態(tài)獨立評估委員會；nr: not reach；na: not availableramalingam s, et al. 2017 esmo abstract lba2.park k, et al. lancet oncol. 2

18、016 may;17(5):577-89.mok t, et al. 2017 asco abstract lba9007.研究藥物樣本rrpfs2年pfs率osflaura奧希替尼27980%18.9月(研究者評估)35.8%nrhr 0.63(0.45-0.88, p=0.0068)吉非替尼或厄洛替尼27776%10.2月nrlux lung7阿法替尼16070%11.0月(研究者評估)18.0%27.9月hr 0.85(0.66-1.09, p=0.195)吉非替尼15956%10.9月8.0%24.5月archer1050（排除腦轉(zhuǎn)移）dacomitinib22775%14.7月(獨立

19、審查評估)30.6%34.1月hr 0.760 (0.582, 0.993)；p=0.0438吉非替尼22571.2%9.2月9.6%26.8思考一：治療效果思考二：安全性和耐受性第二代egfr-tki安全性及劑量調(diào)整：奧希替尼較一代/二代egfr-tki 耐受性更好park et al lancet oncolgoy 2016mok et al asco 2017研究lux-lung 7archer 1050lux-lung 7archer 1050藥物吉非替尼(n=159)吉非替尼(n=225)阿法替尼(n=160)dacomitinib(n=227)奧希替尼（n=279）患者數(shù)（百分比）

20、腹瀉(grade3)31 (19.5)2 (0.9)50 (31.3)20 (8.4)6（2）皮疹/痤瘡(grade3)2 (1.3)015 (9.4)31 (13.7)0口腔炎(grade3)5 (3.1)07 (4.4)8 (3.5)1（1）甲溝炎(grade3)03 (1.3)3 (1.9)17 (7.5)1（1）alt/ast升高(grade3)17 (10.7)19 (8.5)02 (0.9)1（1)/2(1)發(fā)生劑量調(diào)整3 (1.9%)*18 (8.0%)67 (41.9)150 (66.1%)15（5.4%）初治egfr m+ 腦轉(zhuǎn)移患者:一代/二代egfr tki的療效小樣本研

21、究結(jié)果顯示, -在治療初治的腦轉(zhuǎn)移患者中，一代的egfr-tki療效相當(dāng)。 -二代的阿法替尼有待更多的臨床試驗的驗證1.anticancer research, 2015,35: 5797-58062.zhou l, et al. j clin oncol. 2017;35(10):1033-1035. 3.schuler m, jto 2016.11:380-3904. yi-long wu,ctong 1201,2016,wclc plenary 4570思考三：腦轉(zhuǎn)移&腦膜轉(zhuǎn)移的療效 臨床前證據(jù)：奧希替尼血腦屏障穿透能力更強 奧希替尼是p-糖蛋白(p-gp)和乳腺癌耐藥蛋白(bc

22、rp)的底物, 其滲透能力強，在小鼠腦部廣泛分布 奧希替尼, 吉非替尼，阿法替尼血漿和腦組織cmaxballard et al. clin cancer res.2016 oct 15;22(20):5130-5140. epub 2016 jul 19.奧希替尼吉非替尼阿法替尼劑量 (mg/kg)256.257.5血漿 cmax (m)0.820.820.14腦組織cmax (m)2.80.17blq腦組織/血漿比cmax ratio6kp,uu, brain0.390.02nana, not applicable奧希替尼對于初治egfrm+伴腦轉(zhuǎn)移患者的療效顯著優(yōu)于一代

23、egfr-tkiramalingham et al esmo 2017j vansteenkiste et al.esmo asia 2017reungwetwattana t, nakagawa k, cho bc et al. jco, aug 28, 2018 療效cns 全分析集(n=128)cns 可評估療效集(n=41)奧希替尼(n=61)標(biāo)準(zhǔn)治療(n=67)奧希替尼(n=22)標(biāo)準(zhǔn)治療(n=19)cns orr (95% ci)66% (52, 77)43% (31, 56)91% (71, 99)68% (43, 87)odds ratio# (95% ci); p-value

24、2.5 (1.2, 5.2); p=0.0114.6 (0.9, 34.9); p=0.066完全緩解, n (%)25 (41)16 (24)5 (23)0部分緩解, n (%)15 (25)13 (19)15 (68)13 (68)疾病穩(wěn)定 6 周, n (%)15 (25)27 (40)1 (5)4 (21)中位至緩解時間, 周6.3cns dcr (95% ci)90% (80, 96)84% (73, 92)95% (77, 100)89% (67, 99)odds ratio# (95% ci); p-value1.8 (0.6, 5.5); p=0.2692.

25、5 (0.2, 55.8); p=0.462在cns全分析集和cns可評估療效集中，觀察到cns的客觀緩解率和全身的客觀緩解率具有良好的一致性。對經(jīng)確認有cns響應(yīng)的患者，再次進行cns orr的分析，其結(jié)果與初步分析結(jié)果一致 。flaura系統(tǒng)性pfs：(包括顱內(nèi)進展和顱外進展)與一代egfr-tki相比，奧希替尼降低cns進展風(fēng)險患者進展情況, n (%)奧希替尼 (n=61)標(biāo)準(zhǔn)治療(n=67)總事件數(shù) (cns 進展 或 死亡)*18 (30)30 (45)僅cns 進展，排除死亡12 (20)26 (39)死亡導(dǎo)致的進展6 (10)4 (6)任何進展#cns靶病灶的進展4 (7)2

26、(3)cns 非靶病灶的進展1 (2)5 (7)cns新發(fā)病灶導(dǎo)致的進展7 (12)20 (30)未知原因的cns進展 2 (3)1 (1)疾病進展主要是由于cns的新發(fā)病灶引起的與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，奧希替尼組的患者，發(fā)生cns的進展和cns新發(fā)病灶導(dǎo)致的進展更少*progression events that did not occur within two scheduled visits (plus visit window) of the last evaluable assessment (or randomisation) were censored and therefore exc

27、luded in the number of events; #target lesions, non-target lesions and new lesions were not necessarily mutually exclusive categories; patients were identified as having progression but their first lesion progression could not be determined.cns, central nervous system; pfs, progression-free survival

28、; pts, patients; soc, standard-of-careflaura data cut-off: 12 june 2017 相比一代egfr-tki，奧希替尼降低2/3 cns進展風(fēng)險*conditional on the patient not experiencing a competing risk at that time. competing risks were defined as non-cns progression and death by any cause in the absence of non-cns or cns progression.ci

29、, confidence interval; cns, central nervous system; soc, standard-of-care flaura data cut-off: 12 june 2017當(dāng)不存在非cns進展或死亡的情況下，奧希替尼組發(fā)生cns進展的概率一直低于標(biāo)準(zhǔn)治療組*奧希替尼標(biāo)準(zhǔn)治療cns 進展非-cns 進展死亡cns進展非-cns 進展死亡0.00.81.003691521機率1812時間 (月)競爭風(fēng)險分析: cns 全分析集奧希替尼對比標(biāo)準(zhǔn)治療方案一線治療egfr 敏感突變的患者，具有良好的cns療效，同時降低了患者cns進展的風(fēng)險cn

30、s進展的條件可能性*, % (95% ci)奧希替尼 (n=61)標(biāo)準(zhǔn)治療 (n=67) 6 月5 (1, 13)18 (10, 28)12 月8 (3, 16)24 (15, 35)右下肺腺癌（t2n3m1 期）egfr19del（+） 奧希替尼在初治腦轉(zhuǎn)移的療效奧希替尼對于伴有軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的療效tony mok, et al. 2017 asco; oral 9005.cjames chih-hsin yang, et al. 2017 asco; pd2020nccn guide lines version 2.2018 non-small cell lung cancer患者數(shù)，n(

31、)t790m 狀態(tài)未選擇組(n=21)lm緩解*, % (95% ci)43 (22, 66)最佳 lm 緩解, n (%)完全緩解*緩解*疾病穩(wěn)定( 6 weeks)疾病進展無法評估1 (5)8 (38)9 (43)1 (5)2 (10)bloom研究：egfr敏感突變nsclc伴軟腦膜轉(zhuǎn)移*患者nccn指南推薦奧希替尼用于egfr m+ nsclc軟腦膜患者* bloom研究中軟腦膜的診斷標(biāo)準(zhǔn)為腦脊液細胞學(xué)陽性 思考四：獲益人群比例mok et al jco 2010; douillard jy, et al, br j cancer. 2014 jan 7;110(1):55-62.ma

32、emondo nejm 2010;mitsudomi et al lancet oncology 2010rossell et al lancet oncology 2012; zhou et al esmo 2010; sun y, et al. lancet onco 2013 sep;14(10):953-61yang jc et al asco 2012;l. paz-ares et al. annals of oncology 28: 270277, 2017一代/二代tki奧希替尼(18.9月-20.5月)化療t790m+ 奧希替尼化療10+10 20egfr突變型nsclc1.二

33、線治療u 既往的臨床試驗中，只有47%的 患者接受了二線治療2.t790m檢測u 約 1/2 egfr-tki耐藥患者發(fā)生 t790m突變預(yù)估總體pfs(月)pdpdpd 優(yōu)化治療選擇使更多患者獲益：奧希替尼一線治療擴展受益患者比例即使在臨床研究中也僅20%患者進展后能接受泰瑞沙后續(xù)治療j vansteenkiste et al.esmo asia 2017osimertinibsoc真實世界：二線有機會接受奧希替尼的治療的患者不到1/4沒有有效的組織活檢或液體活檢t790m陰性一、二代tki治療t790m陽性一線治療期間死亡或進展后僅接受姑息治療可二次活檢可二線治療70-80% 6070%

34、50% abc, et al. nejm 2017; 362:111-112.lee ck et al. j natl cancer inst. 2017;109(6).arcila me et al. clin cancer res. 2011;17:1169- 1180chouaid c et al. lung cancer. 2014;86:170-173yoon hj et al. radiology. 2012;265:939-948. sun j-m et al. lung cancer. 2013;82:294-298 li w et al. lung cancer. 2014;

35、84:295-300., park et al., the lancet oncology, 2016 17: 577589日本真實世界：二線有機會接受奧希替尼的治療的患者不到25%mini oral abstract sessions, wclc,25.9.2018subsequent therapies receivedpatients who received egfr-tki infirst line (n=435)n(%）patients who received egfr-tki inlater lines (n=347)n(%)patients who died before r

36、eceivingsubsequent therapy96(22.1)139(40.1)received subsequent therapies160(36.8)134(38.6)tested for egfr t790m63(39.4)25(18.7)egfr t790m positive23(36.5)2(8.0)treatments receivedchemotherapy only25(15.6)29(21.6)immunotherapy only22(13.8)55(41.0)targeted therapies*112(70.0)49(36.6)osimertinib40(25.0

37、)7(5.2）clinical study drug1(0.6)1（0.7）a. chiang, a. fernandes, m. pavilack. mini oral abstract sessions, wclc,25.9.2018美國真實世界：二線有機會接受奧希替尼的治療的患者不到10%*患者僅接受靶向治療或聯(lián)合化療和/或免疫治療，靶向治療包括：egfr-tkis，egfr單克隆抗體/抑制劑、alk抑制劑，和血管生成抑制劑。on april 18, 2018, fda approved osimertinib for the first-line treatment of patien

38、ts with metastatic non-small cell lung cancer (nsclc) whose tumors have epidermal growth factor receptor (egfr) exon 19 deletions or exon 21 l858r mutations五大指南首選推薦及fda批準(zhǔn)奧希替尼一線適應(yīng)癥（唯一優(yōu)選）1nccn (category 1, preferred) esmo (category 1 a ,mcbs 4) cscoesmo(category 1 a ,mcbs 4)日本指南（ category 1 b）中華醫(yī)學(xué)會肺癌診

39、療指南（ category 1） 45nccn clinical practice guidelines nsclc 2019 v3planchard d, et al. ann oncol. 2018 oct 1;29(supplement_4):iv192-iv237.3. wu yl, et al. ann oncol. 2019 feb 1;30(2):171-210. 日本肺癌指南，2018中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會,等. 中華腫瘤雜志2018,40(12): 935-964/drugs/informationondrugs/approveddrugs/

40、ucm549683.htm三代egfr-tki奧希替尼作為一線治療的挑戰(zhàn)？sun jm,et al. curr opin oncol. 2017 mar;29(2):89-96.u 尚需解決的問題： 耐藥機制？ 耐藥后的藥物選擇？ 費用？u 帶來的獲益： 確保更多患者獲益 國際指南推薦的唯一優(yōu)選 高效：顯著提高患者的pfs、dor等 低毒：一線長期使用安全性優(yōu) 腦轉(zhuǎn)移療效顯著奧希替尼一線耐藥機制 aura i期研究，入組60位初治患者，一線接受奧希替尼治療ramalingam et al. j clin oncol 2017:jco.2017.74.7576-9%-50%10例未知耐藥突變患者

41、僅檢測到egfr m，可能原因：1. 病理學(xué)改變，eg.小細胞轉(zhuǎn)化等； 2. 其他非基因組學(xué)耐藥機制組織學(xué)樣本對于奧希替尼耐藥機制的全貌評估十分重要一線使用奧希替尼耐藥機制分析并未發(fā)現(xiàn)獲得性t790m三代tki一線使用常見的耐藥機制 met擴增：15% c797x突變：7% pik3ca突變：7%一線二線使用奧希替尼耐藥機制對比針對奧希替尼耐藥可采用不同二線治療策略santarpia m,et al. lung cancer (auckl). 2017 aug 18;8:109-125. ramalingamet al. j clinoncol2017:jco.2017.74.7576egfr c797s耐藥mapk(egfr下游通路)met和her2(其他旁路) 聯(lián)合其他靶向