B12-口服降糖藥物的選擇和延展

1、第十二講第十二講口服降糖藥的選擇和延展口服降糖藥的選擇和延展pv9ZtN本講內容本講內容 口服降糖藥的種類和作用機制口服降糖藥的種類和作用機制 口服降糖藥的臨床應用口服降糖藥的分類口服降糖藥的分類(按作用效果按作用效果)和作用特點和作用特點Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24-S40中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-461以促進胰島素分泌為主要作用 胰島分泌功能缺陷胰島素分泌不足(細胞功能缺陷)磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑對胰

2、高糖素抑制的不足(細胞功能缺陷)通過其他機制降低血糖噻唑烷二酮類雙胍類胰島素抵抗 (胰島素應答受損)腸-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物的吸收 Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-461磺脲類的藥理作用磺脲類的藥理作用K+Ca2+KATP通道關閉磺脲類去極化Ca2+ 內流 胰島素釋放主要通過刺激胰島細胞分泌胰島素，增加體內胰島素水平而降低血糖格列奈類的藥理作用格列奈類的藥理作用主要通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐后血糖潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(

3、第14版).人民衛(wèi)生出版社.2007年5月第一版,P715中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-461去極化Ca2+K+140KdCa2+65Kd格列奈類格列奈類Kir 6.2SUR 1磺脲類SUR 1Kir 6.2胰島素電壓依賴鈣通道電壓依賴鈣通道ATP結合位點結合位點ATP依賴鉀通道依賴鉀通道DDP-4抑制劑的藥理作用抑制劑的藥理作用Druck DJ, Lancet 2006;368(9548):1696-705中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-461通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內的失

4、活，使內源性GLP-1的水平升高雙胍類的藥理作用雙胍類的藥理作用Zhou G et,al. J Clin Invest 2001;108(8):1167-1174中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-461 主要通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖雙胍類AMPK激活激素敏感性脂肪酶磷酸烯醇丙酮酸葡萄糖-6-磷酸酶固醇調節(jié)元件結合蛋白1-脂肪酸合酶-乙酰輔酶A羧化酶1 葡萄糖轉運體1葡萄糖轉運體4 胰島素受體底物1脂肪酸甘油三酯葡萄糖葡萄糖脂肪組織肝臟肌肉噻唑烷二酮類的作用機制噻唑烷二酮類的作用機制Diabetes Metab Re

5、s Rev 2002; 18: S10S15中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-461主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖PPAR-RXR胰島素敏感基因的轉錄葡萄糖攝取和利用脂蛋白酯酶脂肪生成和脂質堆積TZDs葡萄糖脂肪酸 -糖苷酶抑制劑的藥理作用糖苷酶抑制劑的藥理作用腸粘膜刷狀緣存在糖苷酶(淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶和異麥芽糖酶)將寡聚糖裂解為單糖糖苷酶抑制劑競爭性抑制寡聚糖的結合位點，抑制碳水化合物的消化與吸收對乳糖酶抑制作用小，不影響乳糖的消化吸收潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(第14版).人民衛(wèi)生出版社.2007年5月,727

6、中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-461通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖抑制劑抑制劑寡糖寡糖不同作用效果口服降糖藥的作用機制小結不同作用效果口服降糖藥的作用機制小結類別類別藥物種類藥物種類基本作用機理基本作用機理胰島素促泌劑 磺脲類促進胰島素分泌 格列奈類促進胰島素早時相分泌 DPP-4抑制劑內源性GLP-1 胰島素分泌通過其他機制降低血糖 雙胍類減少肝糖輸出；改善外周胰島素抵抗 -糖苷酶抑制劑抑制碳水化合物在小腸上部的吸收 噻唑烷二酮類增加靶細胞對胰島素的敏感性中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;

7、6(7):456-461本講內容本講內容 口服降糖藥的種類和作用機制 口服降糖藥的臨床應用口服降糖藥的臨床應用磺脲類磺脲類可使HbA1C降低1.01.5%是控制T2DM患者高血糖的主要用藥不良反應：不良反應：低血糖，一般與劑量過大、飲食配合不妥、使用長效制劑或同時應用增強磺脲類降糖作用的藥物有關；體重增加；惡心、嘔吐、消化不良、皮膚瘙癢、皮疹和光敏性皮炎等1.中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-4612.藥物說明書缺缺 點點1,2降糖效力降糖效力1優(yōu)優(yōu) 點點1禁忌癥：禁忌癥：1型糖尿??；2型糖尿病并嚴重感染、酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征等，圍手術

8、期應暫停SU，改為胰島素治療；合并嚴重慢性并發(fā)癥或伴肝、腎功能不全時；妊娠期和哺乳期糖尿病磺脲類藥物的用法用量磺脲類藥物的用法用量中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):486藥物說明書常用常用品種品種劑量劑量范圍范圍/日日服用次數(shù)服用次數(shù)/日日用藥時間用藥時間格列本脲 2.515 mg 13次餐前30分鐘格列吡嗪 2.530 mg 13次餐前半小時格列吡嗪控釋片 520 mg 1次早餐時格列美脲 18 mg 1次早餐前或餐時服消渴丸(含格列本脲)1.25-7.5 mg 13次餐前格列齊特 80320 mg 13次餐前格列齊特緩釋片 30120 mg 1次早

9、餐時格列喹酮 30180 mg 13次餐前半小時格列奈類格列奈類用法用量用法用量2常用常用品種品種劑量范圍劑量范圍/日日服用次數(shù)服用次數(shù)/日日用藥時間用藥時間瑞格列奈116 mg3次進餐服藥，不進餐不服藥，不影響服藥效果那格列奈120360mg3次主餐前服藥可使HbA1C水平降低0.5-1.5%可單獨使用或與其他降糖藥聯(lián)合應用(磺脲類除外)；可在腎功能不全的患者中使用低血糖和體重增加的發(fā)生風險和程度較磺脲類輕1.中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-4612.藥物說明書缺缺 點點1降糖效力降糖效力1優(yōu)優(yōu) 點點1DPP-4抑制劑抑制劑國內注冊臨床試驗

10、結果：單藥或在二甲雙胍基礎上加用降低HbA1C0.40.9%單藥不增加低血糖風險；耐受良好不良反應：不良反應：鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染；少見超敏反應、血管神經性水腫、肝酶升高、腹瀉、咳嗽、淋巴細胞數(shù)目減少禁忌癥：禁忌癥：腎功能不全患者中使用時需按說明書調整劑量用法用量用法用量3常用常用品種品種劑量范圍劑量范圍/日日服用次數(shù)服用次數(shù)/日日用藥時間用藥時間西格列汀100 mg1次可與或不與食物同服沙格列汀5 mg1次服藥時間不受進餐影響維格列汀50100 mg12次可以餐時服用，也可非餐時服用利格列汀5 mg1次可與食物或無食物服用阿格列汀25 mg1次服藥時間不受進餐影響1.基于胰高血糖素樣肽

11、1降糖藥物的臨床應用共識.中華糖尿病雜志.2014,(6)1:14-182.中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):4603.藥物說明書缺缺 點點1,3降糖效力降糖效力1,2優(yōu)優(yōu) 點點1,2胰島素促泌劑的臨床使用特點小結胰島素促泌劑的臨床使用特點小結比較項目比較項目磺脲類磺脲類格列奈類格列奈類DPP4抑制劑抑制劑降低HbA1C (%)11.50.51.50.40.9臨床獲益空腹血糖餐后血糖使用禁忌腎功能不全腎功能不全不良反應(單獨用藥)低血糖、體重增加低血糖、體重增加，但較磺脲類輕對體重的影響為中性或增加降糖力度大降糖力度大低血糖風險高低血糖風險高尤其是腎功

12、能不全患者尤其是腎功能不全患者繼發(fā)性失效較常見繼發(fā)性失效較常見降糖力度大降糖力度大低血糖風險中低血糖風險中在慢性腎臟病患者中在慢性腎臟病患者中瑞格列奈可全程安全使用瑞格列奈可全程安全使用降糖力度較低降糖力度較低低血糖風險低低血糖風險低腎功能不全者需調整劑量使用腎功能不全者需調整劑量使用特點小結特點小結中國2型糖尿病防治指南(2013版) .中華糖尿病雜志.2014;(6)7:459-461二甲雙胍二甲雙胍可使HbA1C降低11.5%可與其他任何降糖藥聯(lián)用，胰島素治療時，加雙胍有助于減輕體重增加，減少胰島素用量；單藥無體重增加，無低血糖；可減少新診斷T2DM及發(fā)生心血管疾病的T2DM患者的心血管

13、事件發(fā)生風險不良反應：不良反應：腹瀉、腹痛等胃腸道反應；乳酸酸中毒(罕見)；維生素B12缺乏等禁忌癥：禁忌癥：嚴重感染和外傷、外科大手術、低血壓、缺氧、酸中毒、酗酒等用法用量用法用量1,3常用常用品種品種劑量范圍劑量范圍/日日服用次數(shù)服用次數(shù)/日日用藥時間用藥時間二甲雙胍及緩釋片5002550mg23次（緩釋片12次） 隨餐服用（緩釋片每日1次時推薦隨晚餐服用）優(yōu)優(yōu) 點點1,2缺缺 點點31.中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):456-4612.二甲雙胍臨床應用專家共識.中國糖尿病雜志.2014:(22)8:673-6783.藥物說明書降糖效力降糖效力1

14、用法用量用法用量3品種品種劑量范圍劑量范圍/日日服用次數(shù)服用次數(shù)/日日用藥時間用藥時間羅格列酮48 mg12次進食對總吸收量無明顯影響，但達峰時間延遲吡格列酮1545 mg1次與進食無關噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類可使HbA1C降低1.01.5%適合于伴有明顯胰島素抵抗的患者；單用不導致低血糖不良反應：不良反應：常見體重增加和水腫，可有頭痛、頭暈、乏力、惡心、腹瀉、貧血、心衰、女性四肢遠端骨折禁忌癥：禁忌癥：1型糖尿病、心衰(NYHA II級以上)、活動性肝病或轉氨酶升高超正常上限2.5倍，嚴重骨質疏松和骨折病史患者缺缺 點點1-3降糖效力降糖效力1優(yōu)優(yōu) 點點1,21.中國2型糖尿病防治指南(20

15、13年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):4602.王秀蘭主譯.臨床藥物治療學-內分泌疾病(第8版).人民衛(wèi)生出版社.2007年8月第1版,第50章,50-553.藥物說明書 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑可使HbA1C降低0.5%適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者；單藥使用無低血糖，并能使體重下降不良反應：不良反應：常見腹脹、排氣、腹瀉等胃腸道反應禁忌癥：禁忌癥：消化不良、腸道感染及小腸梗阻、嚴重腎功能不全合用此藥時出現(xiàn)低血糖，需用葡萄糖或蜂蜜糾正，食用蔗糖或淀粉類食物糾正效果差用法用量用法用量2常用常用品種品種劑量范圍劑量范圍/日日服用次數(shù)服用次數(shù)/日日用藥時間用藥時間

16、阿卡波糖100300 mg3次隨第一口飯嚼服，小劑量開始，逐漸加量伏格列波糖0.20.9 mg3次餐前口服，服藥后即刻進餐米格列醇100300 mg3次在每頓正餐開始時服用缺缺 點點1,2降糖效力降糖效力1優(yōu)優(yōu) 點點11.中國2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):4602.藥物說明書通過其他機制降糖的口服藥臨床使用特點小結通過其他機制降糖的口服藥臨床使用特點小結比較項目比較項目雙胍類雙胍類噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑降低HbA1C (%) 11.5 11.5 0.5臨床獲益空腹血糖餐后血糖使用禁忌肝腎功能不全；感染/缺氧/大手術肝功能受

17、損消化道功能障礙嚴重腎功能障礙不良反應(單獨用藥) 胃腸道反應體重增加，水腫；增加骨折和心衰風險 胃腸道反應降糖力度較大降糖力度較大單獨使用不導致低血糖單獨使用不導致低血糖有體重和心血管額外獲益有體重和心血管額外獲益降糖力度中等降糖力度中等單獨使用不導致低血糖單獨使用不導致低血糖降糖力度低降糖力度低單獨使用不發(fā)生低血糖單獨使用不發(fā)生低血糖老年患者可安全使用老年患者可安全使用特點小結特點小結中國2型糖尿病防治指南(2013版) .中華糖尿病雜志.2014;(6)7:459-4611.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79

18、2.中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(基層版),243. Bailey CJ et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):13091316口服降糖藥聯(lián)合治療的原則和優(yōu)勢口服降糖藥聯(lián)合治療的原則和優(yōu)勢早期聯(lián)合口服降糖藥治療的優(yōu)勢早期聯(lián)合口服降糖藥治療的優(yōu)勢3迅速控制血糖達標單藥劑量低 不同機制口服降糖藥物聯(lián)合，機制互補同一類藥的不同藥物之間避免同時應用不同類型的藥物兩種聯(lián)用，如需要也可三種聯(lián)用絕大多數(shù)患者最終需要聯(lián)合用藥治療基本原則：不同機制藥物之間的聯(lián)合才能獲得最大的受益聯(lián)合治療原則聯(lián)合治療原則1,2瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍療效優(yōu)于二甲雙胍單藥治療瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍療效優(yōu)于二甲雙胍單藥治療薈萃分析瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍與二甲雙胍單藥治療T2DM比較療效的研究，聯(lián)合治療降低HbA1C的效果優(yōu)于單藥治療Yin J