干擾素治療慢性乙肝課件

1、干擾素治療慢性乙肝1認識乙肝的本質，了解免疫治療2008年年12月月干擾素治療慢性乙肝2單純的病毒復制并不損傷肝臟單純的病毒復制并不損傷肝臟干擾素治療慢性乙肝3慢性乙肝的本質是由病毒引發(fā)的免疫清除給慢性乙肝的本質是由病毒引發(fā)的免疫清除給肝細胞帶來的損傷肝細胞帶來的損傷免疫系統(tǒng)干擾素治療慢性乙肝4免疫清除不徹底是乙肝治療的困難所在免疫清除不徹底是乙肝治療的困難所在母嬰傳播免疫耐受期不識別不攻擊免疫清除期：清除與病毒的較力病毒占上風復發(fā)清除力占上風治愈成功乙肝的自然演變史干擾素治療慢性乙肝5針對乙肝的本質，針對乙肝的本質，免疫調控與直接抗病毒兼而有之免疫調控與直接抗病毒兼而有之干擾素的抗病毒治療干

2、擾素的抗病毒治療干擾素治療慢性乙肝6干擾素的發(fā)現(xiàn)源于對病毒的干擾素的發(fā)現(xiàn)源于對病毒的“干擾干擾” 1957年alick isaacs 和jean lindenmann從流感病毒的雞胚試驗中發(fā)現(xiàn)了可以一種干擾流感病毒生長的物質干擾素圖中標記者為圖中標記者為isaacs干擾素治療慢性乙肝7干擾素的生物學作用干擾素的生物學作用 直接抗病毒作用直接抗病毒作用 免疫調節(jié)作用免疫調節(jié)作用 抗細胞增殖作用 抗肝纖維化作用干擾素治療慢性乙肝8干擾素抗病毒治療的作用機理干擾素抗病毒治療的作用機理干擾素干擾素免疫細胞免疫細胞乙肝病毒乙肝病毒肝細胞肝細胞干擾素的免疫抗干擾素的免疫抗病毒作用病毒作用干擾素干擾素乙肝病

3、毒乙肝病毒肝細胞肝細胞干擾素的直接抗干擾素的直接抗病毒作用病毒作用抗病毒蛋白免疫系統(tǒng)活化干擾素治療慢性乙肝9干擾素的免疫調節(jié)作用干擾素的免疫調節(jié)作用 干擾素可以病毒標記物（抗原）的表達，從而使其更容易被機體免疫系統(tǒng)所識別1 干擾素還可以直接促進具有殺傷功能的細胞（nks） 的活化，增強其功能2proc natl acad sci 1973;70:27858.j exp med 1978;147:131433.干擾素治療慢性乙肝10抗體抗-hbs抗-hbe抗-hbc干擾素的免疫調控抗病毒作用干擾素的免疫調控抗病毒作用免疫細胞免疫系統(tǒng)活化干擾素治療慢性乙肝11干擾素的發(fā)展演變的第一次飛躍干擾素的發(fā)

4、展演變的第一次飛躍純化技術純化技術 1960 年 ion gresser 從人體血細胞中純化出干擾素 1975 年 dna重組技術出現(xiàn) 1975年 羅氏羅氏研發(fā)部委派stan stein等與科學家pestka共同進行人類白細胞干擾素（現(xiàn)已知為干擾素干擾素 ）的純化 1978 年 pestka干擾素 cdna克隆成功并發(fā)表于science雜志 1990年 pestka等與genentech合作利用單克隆技術純化干擾素及干擾素 注：注： genentech為羅氏致力于生物工程技術的子公司為羅氏致力于生物工程技術的子公司the history of interferon: an interview

5、with sid pestka isicr newsletter干擾素治療慢性乙肝12干擾素發(fā)展過程中的第二次飛躍干擾素發(fā)展過程中的第二次飛躍聚乙二醇化（聚乙二醇化（peg） 突破普通干擾素的局限突破普通干擾素的局限干擾素治療慢性乙肝13普通干擾素的局限性普通干擾素的局限性 血清濃度波動大 過高峰濃度導致可能較重的不良反應，過低的谷濃度導致病毒重新復制和反跳 全身分布廣泛 腎臟清除率高 血清半衰期短（2 至 5 小時） 易被免疫系統(tǒng)識別 臨床療效不理想roferon -a. pdr . 56th ed. 2002. intron a. pdr . 56th ed. 2002. perry cm

6、, jarvis b. drugs. 2001;61:2263-2288.干擾素治療慢性乙肝14聚乙二醇化：提高藥物的臨床有效性聚乙二醇化：提高藥物的臨床有效性 增加藥物的溶解度的溶解度 增加藥物的酶水解穩(wěn)定性穩(wěn)定性 減弱蛋白質藥物的免疫原性、抗原性免疫原性、抗原性 減少血藥濃度的波動，降低不良反應降低不良反應 改變藥物的分布，降低腎臟清除率，延長藥物半衰延長藥物半衰期期，減少用藥頻率干擾素治療慢性乙肝15聚乙二醇化使穩(wěn)定的血藥濃度成為可能聚乙二醇化使穩(wěn)定的血藥濃度成為可能時間時間血清水平血清水平大劑量大劑量 普通干擾素普通干擾素 1 周周常規(guī)劑量普通干擾素常規(guī)劑量普通干擾素 聚乙二醇干擾素聚

7、乙二醇干擾素glue p et al. clin pharmacol ther. 2000;68:556-567干擾素治療慢性乙肝16干擾素抗病毒臨床應用的發(fā)展干擾素抗病毒臨床應用的發(fā)展 1988年 fda批準羅擾素（ 由羅氏生產的ifn-）用于尖銳濕疣的治療 1991年 fda批準干擾素用于治療非甲非乙型肝炎（現(xiàn)已知為丙型肝炎丙型肝炎） 1992年 干擾素成為第一個被 fda批準用于乙型肝炎乙型肝炎治療的藥物 2002年 fda批準聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素 -2a用于丙肝的治療 2005年 fda批準聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素 -2a用于乙肝的治療干擾素治療慢性乙肝17干擾素都有哪些選

8、擇？干擾素都有哪些選擇？普通干擾素第一代長效干擾素（聚乙二醇干擾素-2b）商品名：佩樂能第二代長效干擾素（聚乙二醇干擾素-2a）商品名：派羅欣長效干擾素是病毒性肝炎治療的趨勢長效干擾素是病毒性肝炎治療的趨勢干擾素治療慢性乙肝18普通干擾素治療慢性乙肝的特點普通干擾素治療慢性乙肝的特點 優(yōu)勢l兩種作用機理l確定的治療時間l對疾病轉歸和無并發(fā)癥生存的積極影響 不足l較低的持續(xù)應答率持續(xù)應答率12%左右l一周一周3次皮下給藥l副作用較大l不能用于失代償性肝硬化干擾素治療慢性乙肝19聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點051015202530應答率應答率* (%)4.5 m

9、iuifn -2a180 g 聚乙二醇干擾素-2a (派羅欣)12%28%n = 51n = 46應答的概念為：e抗原血清學轉換cooksley wge, et al. journal of hepatitis 2003. 與普通干擾素相比，聚乙二醇干擾素可明顯提高臨床治療的效果。干擾素治療慢性乙肝20聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點 較核苷類似物更高的應答率，更低的復發(fā)率部分患者停藥部分患者停藥后復發(fā)后復發(fā)部分患者停藥部分患者停藥后出現(xiàn)效果后出現(xiàn)效果lau et al. aasld 2004 干擾素治療慢性乙肝21peg分子大小不同：在一定范圍內，peg分子越

10、大，干擾素體內活性越高peg分子形狀:分枝狀分子較線形peg分子更穩(wěn)定peg分子結合?。乎０锋I較氨基甲酸乙酯鍵更穩(wěn)定第一代第一代peg干擾素干擾素 : 小分子線小分子線性性peg干擾素（干擾素（12kd）第二代第二代peg干擾素干擾素: 大分子支鏈大分子支鏈 peg干擾素（干擾素（40kd）兩種聚乙二醇分子的差異兩種聚乙二醇分子的差異干擾素治療慢性乙肝22聚乙二醇化聚乙二醇化:體內、體內生物活性的平衡體內、體內生物活性的平衡當當peg分子量增加分子量增加體外藥物活性體外藥物活性體內藥物活性增加體內藥物活性增加體外藥物活性體外藥物活性不能代表體內不能代表體內藥物生物活性藥物生物活性 bailon

11、 p, et al. bioconjug chem 2001;12:195202.聚乙二醇（聚乙二醇（peg ）分子量增加）分子量增加 (kda)體內細胞增殖體內細胞增殖 (x 103/mm3)細胞培養(yǎng)分析（相當于天然分子的細胞培養(yǎng)分析（相當于天然分子的%） 1620181412108642020406080體內生物活性體內生物活性體外生物活性體外生物活性干擾素治療慢性乙肝23根據(jù)體重確定劑量根據(jù)體重確定劑量聚乙二醇化干擾素聚乙二醇化干擾素-2a 2固定劑量固定劑量為凍干制劑為凍干制劑每次注射前需要溶解每次注射前需要溶解為穩(wěn)定的水溶液為穩(wěn)定的水溶液pfs可供直接注射可供直接注射兩種聚乙二醇干擾

12、素的差異兩種聚乙二醇干擾素的差異1. peg-intron. pdr . 56th ed. 2002. 2. perry cm, jarvis b. drugs. 2001;61:2263-2288.聚乙二醇化干擾素聚乙二醇化干擾素-2b 1干擾素治療慢性乙肝24兩種聚乙二醇干擾素的藥代動力學差異兩種聚乙二醇干擾素的藥代動力學差異pegintron product information干擾素治療慢性乙肝25020406080100120140160180基因型 (1型或非1型)病毒載量年齡alt水平組織學變化人種 體重利巴韋林劑量美國和非美國人性別體重對大分子聚乙二醇干擾素的療效影響很小體重

13、對大分子聚乙二醇干擾素的療效影響很小roche data on file.干擾素治療慢性乙肝26體重對大分子聚乙二醇干擾素的療效無影響體重對大分子聚乙二醇干擾素的療效無影響 80kg 010203040svr (%) 42.86% 40% 50n=50n=7n=49 42.86% 3組均為peg-ifn -2a（40kd）（派羅欣） 治療組，fishers 精確檢驗p=0.9514派羅欣 丙肝中國注冊臨床試驗基于丙肝基于丙肝的臨床研的臨床研究究干擾素治療慢性乙肝27體重可影響小分子聚乙二醇干擾素的療效體重可影響小分子聚乙二醇干擾素的療效schering corporation, data on filemanns et al