格列衛(wèi)與國(guó)產(chǎn)伊馬替尼幻燈

1、格列衛(wèi)格列衛(wèi) 生命承諾，值得信賴(lài)生命承諾，值得信賴(lài)目錄目錄 CML患者的治療需求 格列衛(wèi)一線(xiàn)治療CML-CP具有卓越的療效與安全性 保證藥物療效和安全性的基礎(chǔ)： 格列衛(wèi)的晶體形態(tài)優(yōu)勢(shì) 格列衛(wèi)不斷改善的高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)流程 換用不合格仿制品會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)CML患者的治療需求患者的治療需求療效好、安全性佳、生活質(zhì)量高療效好、安全性佳、生活質(zhì)量高CML患者的治療需求療效生活質(zhì)量安全性目錄目錄 CML患者的治療需求 格列衛(wèi)一線(xiàn)治療CML-CP具有卓越的療效與安全性 保證藥物療效和安全性的基礎(chǔ)： 格列衛(wèi)的專(zhuān)利-晶體形態(tài)優(yōu)勢(shì) 格列衛(wèi)不斷改善的高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)流程 換用不合格仿制品會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)格列衛(wèi)格列衛(wèi)靶向作用于靶

2、向作用于Ph+ CML的確切的確切病病因，有效治療因，有效治療CML5格列衛(wèi)靶向抑制BCR-ABLShah NP, et al. Cancer Cell. 2002;2(2):117-125.患者中斷研究治療后，只收集生存和造血干細(xì)胞移植信息Ara-C：阿糖胞苷；INF-： -干擾素；SCT：干細(xì)胞移植OBrien et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation.格列衛(wèi)格列衛(wèi)一線(xiàn)治療一線(xiàn)治療CML-CP 研究：研究：IRIS研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)IFN-a +Ara-C格列衛(wèi)格

3、列衛(wèi)交叉交叉n = 553n = 5539（2%）332（60%）14（3%）359（65%）中斷研究治療 221（40%）中斷研究治療中斷研究治療181（33%）持續(xù)格列衛(wèi)治療隨隨機(jī)機(jī)分分組組2000年年6月月 2001年年1月月 伊馬替尼治療因療效不滿(mǎn)意中斷治療的伊馬替尼治療因療效不滿(mǎn)意中斷治療的患者比例較低患者比例較低Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.*由于不耐受（0.7%），以及在12個(gè)月時(shí)未獲得MCyR或出現(xiàn)疾病進(jìn)展（1.8%）包括違背研究方案、給藥問(wèn)題、程序異常或失訪(fǎng)IRIS 8-年結(jié)果：患者中

4、斷治療的情況（n = 553），n（%） 繼續(xù)接受伊馬替尼一線(xiàn)治療304（55.0）停止伊馬替尼一線(xiàn)治療249（45.0） AE（s）/實(shí)驗(yàn)室檢查異常30（5.4） 未獲得滿(mǎn)意的療效77（13.9） 死亡16（2.9） 干細(xì)胞移植16（2.9） 撤銷(xiāo)知情同意書(shū)44（8.0） 不同意更改治療方案19（3.4） 交叉至IFN + ara-C治療組*14（2.5） 其他原因33（6.0）8年后，年后，IRIS研究中患者的情況如何？研究中患者的情況如何？ *患者退出研究后可能持續(xù)接受伊馬替尼治療；*包含主要中斷治療原因死亡（n=16）。所有隨機(jī)分配至伊馬替尼組的患者所有隨機(jī)分配至伊馬替尼組的患者（n=

5、553；100%）中斷伊馬替尼治療中斷伊馬替尼治療* （n=249；45%）仍接受伊馬替尼研究治療仍接受伊馬替尼研究治療 （n=304；55%）安全性安全性（n=30；5.4%）療效療效 （n=77；13.9%）其他其他 * （n=142；26%）Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.接受格列衛(wèi)接受格列衛(wèi) 長(zhǎng)期治療，療效出色長(zhǎng)期治療，療效出色格列衛(wèi)格列衛(wèi)治療治療8年總生存率高達(dá)年總生存率高達(dá)85%Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 11

6、26.預(yù)估預(yù)估8年總生存率為年總生存率為85%（僅考慮（僅考慮CML相關(guān)死亡為相關(guān)死亡為93%）01020304050607080901000012243648607284961 8自隨機(jī)分組開(kāi)始的時(shí)間（月）生存：與CML相關(guān)死亡總生存存活率（%）IRIS 8年結(jié)果（ITT）格列衛(wèi)格列衛(wèi)治療治療8年最佳年最佳MCyR率達(dá)率達(dá)89%，83%的患者獲得的患者獲得CCyR在獲得CCyR的457例患者中，有82（18%）例患者在治療中喪失CCyR；15（3%）例患者進(jìn)展至AP/BCDeininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.

7、最佳反應(yīng)率（%）89%83%Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.最佳反應(yīng)率（%）24%86%39%n=553格列衛(wèi)格列衛(wèi)治療獲得的治療獲得的MMR率逐年提高，率逐年提高，8年最佳年最佳MMR率達(dá)率達(dá)86%格列衛(wèi)格列衛(wèi)治療年疾病進(jìn)展率低，治療年疾病進(jìn)展率低， 8年中僅年中僅8%患者發(fā)生疾病進(jìn)展患者發(fā)生疾病進(jìn)展Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.第8年時(shí)的預(yù)估EFS=81%在第8年時(shí)有1例患者進(jìn)展至AP/BC，2例患者出現(xiàn)與CM

8、L不相關(guān)的死亡第8年時(shí)未進(jìn)展至AP/BC率 = 92%事件（失去CHR，MCyR，進(jìn)展至AP/BC）治療中死亡 時(shí)間（年）事件率（%）IRIS 8年結(jié)果n=553接受格列衛(wèi)接受格列衛(wèi) 長(zhǎng)期治療，不良反應(yīng)長(zhǎng)期治療，不良反應(yīng)少且易處理少且易處理隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，3-4級(jí)不良事件發(fā)生率逐年降低級(jí)不良事件發(fā)生率逐年降低Michael Deininger, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.IRIS 研究隨訪(fǎng)研究隨訪(fǎng)7年顯示，格列衛(wèi)年顯示，格列衛(wèi)治療治療最常報(bào)告的不良事最常報(bào)告的不良事件嚴(yán)重程度低件嚴(yán)重程度低最常見(jiàn)不良事件最常見(jiàn)

9、不良事件(5 年年)所有級(jí)別的所有級(jí)別的AEs 患者百分比患者百分比 %3/4 級(jí)級(jí)AEs 患者百分比患者百分比 %浮腫602惡心501肌肉痙攣492肌肉骨骼痛475腹瀉453皮疹/皮膚異常403疲乏392頭疼37400,000患者年，來(lái)自臨床研究和自發(fā)報(bào)告的臨床安全性數(shù)據(jù)分析沒(méi)有證實(shí)接受伊馬替尼治療的患者與一般人群比，惡性腫瘤的發(fā)生率增加IRIS 7年數(shù)據(jù)更新Stephen G OBrien, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation. IRIS 研究隨訪(fǎng)研究隨訪(fǎng)

10、8年顯示年顯示格列衛(wèi)格列衛(wèi)治療安全性高治療安全性高 未出現(xiàn)新的安全性事件 SAE特征與之前報(bào)道的相似1,2 在第5年，安全性評(píng)估人群中有9例（2.3%）患者出現(xiàn)可能 與伊馬替尼治療相關(guān)的SAEs（3例患者出現(xiàn)心臟事件，出現(xiàn)嘔吐、 胸痛、包涵體肌炎、結(jié)腸癌、鱗狀細(xì)胞癌、多發(fā)性硬化癥、 呼吸困難、多形性日光疹的患者各1例）IRIS 8年數(shù)據(jù)更新Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.格列衛(wèi)格列衛(wèi)：唯一擁有：唯一擁有10年療效與安全性經(jīng)驗(yàn)的年療效與安全性經(jīng)驗(yàn)的TKIData on file, Novartis.在中國(guó)接

11、受格列衛(wèi)治療的CML患者逐年增加（GIPAP數(shù)據(jù)）截至目前為止，中國(guó)接受格列衛(wèi)治療的患者數(shù)達(dá)22923例國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南均推薦：格列衛(wèi)國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南均推薦：格列衛(wèi)一線(xiàn)治療一線(xiàn)治療CML-CP患者患者格列衛(wèi)格列衛(wèi)一線(xiàn)治療一線(xiàn)治療CML-CP患者患者1.中國(guó)慢性髓系白血病診斷與治療指南(201 1年版).2.Baccarani M, et al. 2009;27(35):6041-51.3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia. v2 2012.。小結(jié)小結(jié)格列衛(wèi)靶向作用于Ph+ CML的

12、確切病因，有效治療CMLIRIS研究8年數(shù)據(jù)表明： 總生存率達(dá)85%，與CML相關(guān)死亡率僅7% 無(wú)事件生存率81%；8%患者進(jìn)展至加速/急變期 CML患者獲得的MMR率逐年提高，8年最佳MMR率達(dá)86% 8年最佳MCyR率達(dá)89%，83%的患者獲得CCyR隨訪(fǎng)8年，耐受性良好，無(wú)新的不良事件發(fā)生國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南均推薦格列衛(wèi)作為CML-CP患者的一線(xiàn)治療目錄目錄 CML患者的治療需求 格列衛(wèi)一線(xiàn)治療CML-CP具有卓越的療效與安全性 保證藥物療效和安全性的基礎(chǔ)： 格列衛(wèi)的專(zhuān)利-晶體形態(tài)優(yōu)勢(shì) 格列衛(wèi)不斷改善的高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)流程 換用不合格仿制品會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)多晶型多晶型基本規(guī)律基本規(guī)律許多藥劑物質(zhì)可以結(jié)

13、晶成多種晶體點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象稱(chēng)為多晶型。多晶型。晶體活性成分：碳活性成分：碳 鉆石鉆石 石墨石墨一種一種 活性成分活性成分 可以形成多種不同的形態(tài)可以形成多種不同的形態(tài)受多態(tài)性影響的特征受多態(tài)性影響的特征除了顏色、形態(tài)/多態(tài)性和熔點(diǎn)特性多態(tài)形式之間潛在的差異溶解度 影響藥物溶出度 藥物吸收之間的差別 在胃部或胃腸道的穩(wěn)定性生物利用度 在血液中濃度的變化可能會(huì)影響治療效果、毒性、安全性和耐受性等問(wèn)題 耐受性的變化可引起更多的休藥期，這樣可能會(huì)導(dǎo)致治療的失敗吸水性 制造過(guò)程中吸收入API的水分子量可能會(huì)發(fā)生變化 制造問(wèn)題包括結(jié)塊、加工和含量均一性 干燥性的變化會(huì)導(dǎo)致重復(fù)性的問(wèn)題 與水反應(yīng)的能力和氧化

14、能力影響化學(xué)穩(wěn)定性晶體硬度，密度 制造過(guò)程的不同，如磨粉和低溫粉碎加工 混合形式的不同可導(dǎo)致不同的API/輔藥形式多態(tài)形式之間的轉(zhuǎn)變 產(chǎn)物的均一度可能受到影響 多晶體組成的不同可引起保質(zhì)期的變化 儲(chǔ)存過(guò)程中的老化/ 降解化學(xué)穩(wěn)定性 速率不同可能會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物 雜質(zhì)分布的不同Y. Kabayashi et al. Int. J. Pharm. 193, 137-146 (2000)例如例如: 對(duì)溶出度和生物利用度的影響對(duì)溶出度和生物利用度的影響卡馬西平卡馬西平: 不同形態(tài)引起的變化不同形態(tài)引起的變化卡馬西平的濃度（ug/mL）時(shí)間（時(shí)）時(shí)間（時(shí)）卡馬西平血漿濃度（ug/mL）多態(tài)性指南及指導(dǎo)方法：

15、多態(tài)性指南及指導(dǎo)方法：ICH指南和指南和FDA指南指南工業(yè)指導(dǎo)方法簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)表：藥劑的固體多態(tài)現(xiàn)象化學(xué)、制造業(yè)和控制信息美國(guó)衛(wèi)生和人類(lèi)服務(wù)部食品藥品管理局藥品評(píng)估和研究中心2007.07OCD國(guó)際會(huì)議對(duì)人類(lèi)用藥注冊(cè)技術(shù)的統(tǒng)一要求國(guó)際藥品注冊(cè)協(xié)會(huì)三方協(xié)議指導(dǎo)方法說(shuō)明書(shū)：新藥品和新藥物化學(xué)物質(zhì)的試驗(yàn)程序和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)Q6A現(xiàn)行版第4步1999.10.06本指導(dǎo)方法由ICH專(zhuān)家工作組制作并已根據(jù)ICH程序通過(guò)了控制組的協(xié)商。草案終版的第4步程序已推薦歐盟、日本和美國(guó)的控制組使用。“因此，多態(tài)現(xiàn)象可以影響藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。”- FDA 工業(yè)指導(dǎo)方法FDA指南中關(guān)于簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)（指南中關(guān)于簡(jiǎn)略新

16、藥申請(qǐng)（ANDAs）中的多態(tài)性）中的多態(tài)性III. 藥劑固體多態(tài)性的基本原則A.藥劑固體多態(tài)性的重要性藥物的多態(tài)形性可有多種不同的化學(xué)和物理特性，包括熔點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng)性、表觀(guān)溶解度10、溶解率、光學(xué)和機(jī)械性能、蒸汽壓和密度。這些特性可以直接影響加工和/或制造過(guò)程中的藥物和藥品，以及藥品的穩(wěn)定性、溶解度和生物活性。因此，多態(tài)現(xiàn)象可以影響藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。ICH指南對(duì)藥物多態(tài)性的建議指南對(duì)藥物多態(tài)性的建議國(guó)際會(huì)議對(duì)人類(lèi)用藥注冊(cè)技術(shù)的統(tǒng)一要求國(guó)際藥品注冊(cè)協(xié)會(huì)三方協(xié)議指導(dǎo)方法說(shuō)明書(shū)：新藥品和新藥物化學(xué)物質(zhì)的試驗(yàn)程序和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)Q6A現(xiàn)行版第4步1999.10.06國(guó)際藥品注冊(cè)協(xié)會(huì)國(guó)際藥品注冊(cè)協(xié)會(huì)

17、 (ICH) ICH指南中指南中Q6發(fā)布了關(guān)于新藥晶體形態(tài)發(fā)布了關(guān)于新藥晶體形態(tài)/多態(tài)性的指導(dǎo)方法多態(tài)性的指導(dǎo)方法說(shuō)明書(shū)說(shuō)明書(shū): 新藥物和新藥品的試驗(yàn)程序和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)，新藥物和新藥品的試驗(yàn)程序和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)， Q6A指導(dǎo)方法指導(dǎo)方法 。選擇出穩(wěn)定形態(tài)藥物可以形成不同的藥物多態(tài)形態(tài)嗎不能能沒(méi)有進(jìn)一步的反應(yīng)找出藥物的多態(tài)性圖譜特征化檢測(cè)藥物形態(tài)：如：x-射線(xiàn)粉末衍射 差示掃描量熱法/熱分析 顯微鏡檢查 光譜分析甲磺酸伊馬替尼的晶體結(jié)構(gòu)甲磺酸伊馬替尼的晶體結(jié)構(gòu)和和晶體形態(tài)晶體形態(tài) 形態(tài)形態(tài)如在丙酮中如在乙醇中甲磺酸伊馬替尼結(jié)晶過(guò)程格列衛(wèi)的甲磺酸伊馬替尼可以結(jié)晶成至少兩種形態(tài)，稱(chēng)為形態(tài)

18、或 形態(tài)。目前普遍認(rèn)為將活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)制成 形態(tài)效果更好，因?yàn)榕c其他晶體形態(tài)或非晶體物質(zhì)相比beta形態(tài)具有以下優(yōu)勢(shì)：室溫下更好的熱動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性吸水性低形態(tài) 形態(tài)粉末衍射圖存在差異X-射線(xiàn)粉末衍射所示差異射線(xiàn)粉末衍射所示差異電子顯微鏡下的晶體多態(tài)性電子顯微鏡下的晶體多態(tài)性甲磺酸伊馬替尼NNNNHNHONNCH3CH3. CH3SO3H20406080100-0.10.00.10.20.30.40.5 water sortion water desorption25CImatinib Mesylate Form Bbatch 0024015Change in Mass (%) - DryTarg

19、et RH (%)2040608010001020304050 water sortion water desorption25CImatinib Mesylate Form Abatch 800295Change in Mass (%) - DryTarget RH (%)形態(tài)形態(tài) 不同晶體形態(tài)的吸水性不同不同晶體形態(tài)的吸水性不同可能會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性吸水作用脫水作用質(zhì)量變化（%）-干燥目標(biāo)相對(duì)濕度(%)甲磺酸伊馬替尼 形態(tài)批次 800295甲磺酸伊馬替尼 形態(tài)批次 0024015 吸水作用脫水作用甲磺酸伊馬替尼甲磺酸伊馬替尼: 晶體形態(tài)的優(yōu)勢(shì)晶體形態(tài)的優(yōu)勢(shì) 晶體形態(tài)的穩(wěn)定性 與晶體形態(tài)相比

20、，晶體形態(tài)具有更好的穩(wěn)定性 格列衛(wèi)晶體形態(tài)的穩(wěn)定性最好，而且轉(zhuǎn)變成其他晶體形態(tài)的可能性最小 低穩(wěn)定性的晶體形態(tài)容易向高穩(wěn)定性的形態(tài)轉(zhuǎn)變，這在某些情況下會(huì)影響質(zhì)量、生物活性和功效 晶體形態(tài)制作過(guò)程中的流動(dòng)特性好 晶體形態(tài)的吸水性低世界上多個(gè)國(guó)家已經(jīng)通過(guò)了對(duì)這三項(xiàng)技術(shù)優(yōu)勢(shì)的專(zhuān)利認(rèn)可技術(shù)上 諾華公司尚未對(duì)晶體形態(tài)的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。 對(duì)形態(tài)的選擇基于其化學(xué)特征和結(jié)構(gòu)特性以及為多態(tài)形態(tài)中最穩(wěn)定形態(tài)的特點(diǎn)。臨床上 諾華公司還沒(méi)有對(duì)比和晶體形態(tài)在臨床應(yīng)用上的差異。 諾華公司對(duì)人類(lèi)的所有研究以及對(duì)格列衛(wèi) (甲磺酸伊馬替尼) 的質(zhì)量控制認(rèn)可都是針對(duì)晶體形態(tài)。甲磺酸伊馬替尼甲磺酸伊馬替尼: 依據(jù)信息依據(jù)信息晶體形

21、態(tài)晶體形態(tài) 小結(jié)小結(jié)固體藥物有很多固態(tài)特征，其中很多特征的變化是不可預(yù)測(cè)的。多態(tài)形式、水合物或溶劑中存在晶體物質(zhì)。檢測(cè)晶體形態(tài)有多種分析技術(shù)，包括X-射線(xiàn)粉末衍射，或融化溫度等。ICH指南Q6A和FDA指南推薦選擇選擇使用最穩(wěn)定的多態(tài)形式，從而保證穩(wěn)定的質(zhì)量和終成藥品。格列衛(wèi)擁有晶體專(zhuān)利，結(jié)構(gòu)最穩(wěn)定且轉(zhuǎn)換為其他晶體類(lèi)型的風(fēng)險(xiǎn)最低。目錄目錄 CML患者的治療需求 格列衛(wèi)一線(xiàn)治療CML-CP具有卓越的療效與安全性 保證藥物療效和安全性的基礎(chǔ)： 格列衛(wèi)的專(zhuān)利-晶體形態(tài)優(yōu)勢(shì) 格列衛(wèi)不斷改善的高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)流程 換用不合格仿制品會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)藥品和原料藥（藥品和原料藥（ drug substance ）輔料

22、輔料(質(zhì)量和性能質(zhì)量和性能)原料藥活性成分+=藥品藥品含量 (口服劑型的API)10 70 %原料藥輔料可保證再生產(chǎn)的質(zhì)量和性能30 90 %輔料輔料的本質(zhì)給予配方結(jié)構(gòu)膠囊，片劑，靜脈注射等穩(wěn)定劑，防腐劑等顏色，涂料等毒性雜質(zhì) &副產(chǎn)物?原料藥發(fā)展：原料原料藥發(fā)展：原料原料藥質(zhì)量需從原料抓起:通常一個(gè)程序中需要10-30種（或更多）不同的原料，包括：溶劑，起始原料，試劑等制藥企業(yè)必須嚴(yán)格把控原料供應(yīng)商，以保證原料持久的高品質(zhì): 審核供應(yīng)商 改變控制程序 采用現(xiàn)行方法檢驗(yàn)供應(yīng)商提供的樣品藥企應(yīng)在使用前分析、分解所有的原料以保證DS高質(zhì) 所有的規(guī)范制度需建立在現(xiàn)有的科學(xué)原理基礎(chǔ)上原料藥需嚴(yán)

23、格監(jiān)控原料藥需嚴(yán)格監(jiān)控原料藥的質(zhì)量是臨床結(jié)果和安全性的關(guān)鍵因素評(píng)估晶體形態(tài)十分重要 一種藥物制劑的機(jī)制可因晶型（不同晶體之間的轉(zhuǎn)變）嚴(yán)重改變 可導(dǎo)致不同的溶出度 可導(dǎo)致不同的生物利用度雜質(zhì)可對(duì)藥品的機(jī)制產(chǎn)生嚴(yán)重影響 可因未嚴(yán)格監(jiān)控生產(chǎn)流程產(chǎn)生 有意或無(wú)意地產(chǎn)生 可能導(dǎo)致最終所得藥品具有不同的藥物特征雜質(zhì)和遺傳毒性雜質(zhì)和遺傳毒性特別是在慢性治療中特別是在慢性治療中需要對(duì)藥品中的遺傳毒性雜質(zhì)（如可能具有遺傳毒性的潛在致癌雜質(zhì)）特別小心，因?yàn)槠渚咻^其他多數(shù)雜質(zhì)有更高的安全區(qū)和較低的限制。例如：雖然純甲磺酸（甲磺酸）鹽不存在一般的毒理學(xué)問(wèn)題，但是眾所周知其相應(yīng)的磺酸酯可發(fā)揮遺傳毒性效應(yīng) NHRRRCH

24、3SOOO+甲磺酸鹽: : 無(wú)遺傳毒性無(wú)遺傳毒性CH3SOOOCH3SOOO甲磺酸的甲酯和乙酯：具遺傳毒性具遺傳毒性諾華不斷改善生產(chǎn)工藝和流程諾華不斷改善生產(chǎn)工藝和流程符合國(guó)際或地方性指南和規(guī)范符合國(guó)際或地方性指南和規(guī)范外標(biāo)外標(biāo)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)1歐盟、美國(guó)、日本等地方藥典EMEA2 或FDA3 對(duì)藥物申請(qǐng)批準(zhǔn)的要求，如生物利用度等內(nèi)標(biāo)內(nèi)標(biāo)現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(cGMP)標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程供應(yīng)商審核和檢查規(guī)格- 原料- 成品工藝控制- 質(zhì)量控制 - 質(zhì)量保證 1 Interational Conference on Harmonization of Technical Requirements

25、 for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 2 EMA = European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use3 FDA = US Food and Drug Administration, Code of Federal Regulations基于科學(xué)合理性、國(guó)家最先進(jìn)技術(shù)以及現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(cGMP) 在研究階段即建立嚴(yán)格的規(guī)范 從一開(kāi)始就對(duì)供應(yīng)鏈進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制 完全遵守cGMP和不斷完善生產(chǎn)程序小結(jié)小結(jié)諾華持續(xù)致力于不斷改善符

26、合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)流程確保格列衛(wèi) 有效成分含量穩(wěn)定 不含遺傳毒性雜質(zhì)目錄目錄 CML患者的治療需求 格列衛(wèi)一線(xiàn)治療CML-CP具有卓越的療效與安全性 保證藥物療效和安全性的基礎(chǔ)： 格列衛(wèi)的專(zhuān)利-晶體形態(tài)優(yōu)勢(shì) 格列衛(wèi)不斷改善的高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)流程 換用不合格仿制品會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)什么是不合格藥品什么是不合格藥品?合法品牌或仿制品，但是在質(zhì)量、純度、強(qiáng)度或包裝上沒(méi)有達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)1,2的藥物。低標(biāo)準(zhǔn)藥物是在低于現(xiàn)有的安全性、質(zhì)量以及功效標(biāo)準(zhǔn)情況下制造的藥物4 。與假冒藥有什么區(qū)別與假冒藥有什么區(qū)別?假冒藥品是犯罪活動(dòng)故意制造并貼上相應(yīng)正常藥物的身份和/或來(lái)源的制品1,31.無(wú)國(guó)界醫(yī)師組織2.美國(guó)藥典3.世

27、界衛(wèi)生組織4.美國(guó)商業(yè)部世界衛(wèi)生組織定義假冒藥為犯罪分子制造以達(dá)到其 “欺詐的和故意的” 目的的工具。4 故意貼上相應(yīng)正常藥物身份、歷史或來(lái)源的制品適用于容器或其他包裝或標(biāo)簽信息適用于商標(biāo)類(lèi)和非專(zhuān)利藥物1. Medecins Sans Frontieres2. U.S. Pharmacopoeia3. World Health Organization4. U.S. Dept. of Commerce不合格藥品的定義不合格藥品的定義 46不合格的仿制品也可作為仿制藥獲得注冊(cè)不合格的仿制品也可作為仿制藥獲得注冊(cè)藥品的合法批準(zhǔn)存在國(guó)家差異藥品的合法批準(zhǔn)存在國(guó)家差異仿制藥的注冊(cè)要求，通常僅作為參考（

28、如） EMA1 FDA2其他國(guó)家在合理的科學(xué)方法和倫理委員會(huì)的監(jiān)督下進(jìn)行人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)并非普遍規(guī)定 在一些地方無(wú)此規(guī)定對(duì)活性成分的定量分析，包括成分鑒定和雜質(zhì)（如基因毒性雜質(zhì)）的定性評(píng)價(jià)當(dāng)活性成分來(lái)源改變時(shí)，需提交批準(zhǔn)前后的主要文件藥品降解產(chǎn)物的鑒定和質(zhì)量合格化，而不僅僅是穩(wěn)定性測(cè)試無(wú)此規(guī)定嚴(yán)格遵守cGMP規(guī)定，并現(xiàn)場(chǎng)檢查生產(chǎn)設(shè)施僅在少數(shù)國(guó)家有規(guī)定對(duì)成品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，而不僅僅停留于文書(shū)工作多數(shù)國(guó)家無(wú)此規(guī)定1 EMA = European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use2 FDA

29、= US Food and Drug Administration, Code of Federal Regulations不合格的仿制品：已成為全球性問(wèn)題不合格的仿制品：已成為全球性問(wèn)題藥品質(zhì)量良莠不齊，可能會(huì)影響歐盟和美國(guó)的供應(yīng)鏈。在歐洲的監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)開(kāi)藥品質(zhì)量良莠不齊，可能會(huì)影響歐盟和美國(guó)的供應(yīng)鏈。在歐洲的監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)開(kāi)始采取具體行動(dòng)。始采取具體行動(dòng)。Source: FiercePharma (In-Pharma T published online 5 Jan 2011) ANDA 申請(qǐng)中的常見(jiàn)缺陷申請(qǐng)中的常見(jiàn)缺陷質(zhì)量方面的常見(jiàn)問(wèn)題質(zhì)量方面的常見(jiàn)問(wèn)題1 (FDA評(píng)論家評(píng)論家)1 Sri

30、nivasan, A., Iser, R and D.S.Gill , Pharmaceutical Technology 34:45-51 (2010)成分成分輔料質(zhì)量輔料質(zhì)量輔料選擇輔料選擇配方配方雜質(zhì)雜質(zhì)微生物污染微生物污染藥物釋放藥物釋放并不是所有的藥品問(wèn)題都可肉眼觀(guān)測(cè)并不是所有的藥品問(wèn)題都可肉眼觀(guān)測(cè)有些問(wèn)題我們可以肉眼看見(jiàn): 藥品因無(wú)法耐受高濕度而崩裂有些問(wèn)題我們卻肉眼看不見(jiàn):這些片劑和膠囊可能看起來(lái)沒(méi)有問(wèn)題，但由于雜質(zhì)含量高為假冒藥*Photo from AfroOnline reporting on WHO Report February 201150水平水平1- 假設(shè)假設(shè)/關(guān)注

31、關(guān)注注冊(cè)過(guò)程： 所依據(jù)的數(shù)據(jù)不適合 注冊(cè)資料不完整 不能完全替換水平水平2 - 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 注冊(cè)后過(guò)程： 識(shí)別有毒性的雜志 質(zhì)量不穩(wěn)定水平水平3 - 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 臨床結(jié)果不可比 患者疾病不可控僅文件中的證據(jù)僅文件中的證據(jù)藥品質(zhì)量的證據(jù)藥品質(zhì)量的證據(jù)臨床證據(jù)臨床證據(jù)應(yīng)在患者暴露于可能風(fēng)險(xiǎn)前及時(shí)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量應(yīng)在患者暴露于可能風(fēng)險(xiǎn)前及時(shí)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題問(wèn)題患者暴露完整品牌數(shù)據(jù)庫(kù)完整品牌數(shù)據(jù)庫(kù)伊馬替尼仿制品：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)（伊馬替尼仿制品：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)（2004 -2010）總數(shù)據(jù)庫(kù)130藥品（DP）115活性成分（API）15型結(jié)晶51型結(jié)晶65未知14膠囊60片劑55DP具有遺傳毒性（樣品測(cè)試）10

32、6來(lái)源：諾華美國(guó)和歐盟以外（數(shù)據(jù)文件）仿制藥失效說(shuō)明仿制藥失效說(shuō)明采用藥品監(jiān)督部門(mén)批準(zhǔn)的格列衛(wèi)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)仿制藥結(jié)果采用藥品監(jiān)督部門(mén)批準(zhǔn)的格列衛(wèi)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)仿制藥結(jié)果進(jìn)行檢測(cè)進(jìn)行檢測(cè)來(lái)源：諾華（數(shù)據(jù)文件）數(shù)據(jù)庫(kù)中的藥品（DP）DP失效ANY說(shuō)明DP遺傳毒性檢測(cè)DP失效：遺傳毒性400mgDP失效：遺傳毒性800mg患者遺傳毒性雜質(zhì)的日暴露量患者遺傳毒性雜質(zhì)的日暴露量每天接受仿制藥治療患者的暴露量每天接受仿制藥治療患者的暴露量-1-0.500.511.522.53規(guī)定劑量攝入遺傳毒性物質(zhì)（規(guī)定劑量攝入遺傳毒性物質(zhì)（mg，Log水平）水平）仿制品測(cè)試仿制品測(cè)試12010年年400 Mg Daily Dose8

33、00 mg Daily DoseEMA日限值 1.5ug高值：高值：535ug/d每每800mg劑量1000 100 10 10.1n=41中位值：中位值：27.8ug每800mg劑量低值：低值：0.4ug每800mg劑量1 根據(jù)諾華格列衛(wèi)規(guī)格定量分析限制性雜質(zhì)的潛在遺傳毒性。來(lái)源：諾華美國(guó)和歐盟以外的質(zhì)量體系（數(shù)據(jù)文件）400mg/d800mg/d遺傳毒性雜質(zhì)分析遺傳毒性雜質(zhì)分析近期樣本失效率高于總體近期樣本失效率高于總體176.4%85.8%85.4%95.1%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%Fail 400 mgDaily DoseFail 800 mgDai

34、ly Dose2004-201020101 根據(jù)諾華格列衛(wèi)規(guī)格評(píng)估仿制藥特性。來(lái)源：諾華美國(guó)和歐盟以外的質(zhì)量體系（數(shù)據(jù)文件）失效率400mg/d失效率800mg/d82%的格列衛(wèi)的格列衛(wèi)仿制品具有仿制品具有遺傳毒性，大部分可導(dǎo)致藥品失效遺傳毒性，大部分可導(dǎo)致藥品失效來(lái)源：諾華美國(guó)和歐盟以外（數(shù)據(jù)文件）；諾華（數(shù)據(jù)文件）完整品牌數(shù)完整品牌數(shù)據(jù)庫(kù)據(jù)庫(kù)（n=130）藥品具有遺藥品具有遺傳毒性傳毒性（n=106）藥品失效藥品失效（n=91）比例（%）患者暴露在患者暴露于潛在風(fēng)險(xiǎn)前及時(shí)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題在患者暴露于潛在風(fēng)險(xiǎn)前及時(shí)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題水平水平1- 假設(shè)假設(shè)/關(guān)注關(guān)注注冊(cè)過(guò)程： 所依據(jù)的數(shù)據(jù)不適合 注冊(cè)資

35、料不完整 不能完全替換水平水平2 - 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 注冊(cè)后過(guò)程： 識(shí)別有毒性的雜志 質(zhì)量不穩(wěn)定水平水平3 - 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 臨床結(jié)果不可比 患者疾病不可控僅文件中的證據(jù)僅文件中的證據(jù)藥品質(zhì)量的證據(jù)藥品質(zhì)量的證據(jù)臨床證據(jù)臨床證據(jù)不合格的仿制品存在巨大風(fēng)險(xiǎn)不合格的仿制品存在巨大風(fēng)險(xiǎn)仿制品的常見(jiàn)問(wèn)題仿制品的常見(jiàn)問(wèn)題對(duì)患者的潛在影響對(duì)患者的潛在影響高水平的已知遺傳毒性雜質(zhì)高水平的已知遺傳毒性雜質(zhì)可能增加癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尤其增加慢性，長(zhǎng)期治療風(fēng)險(xiǎn)高水平的未知雜質(zhì)高水平的未知雜質(zhì)由于潛在的副作用導(dǎo)致治療中斷雜質(zhì)可能具有致癌性對(duì)治療耐藥增加可能使對(duì)治療的潛在獲益轉(zhuǎn)為治療失敗體外溶解速度慢體外溶解速

36、度慢暴露量降低可能導(dǎo)致治療無(wú)效對(duì)治療耐藥增加可使患者無(wú)其他可選藥物治療或需要更昂貴的替代藥物有效成分含量過(guò)高或過(guò)低有效成分含量過(guò)高或過(guò)低有效成分含量過(guò)高可能導(dǎo)致毒性增加 有效成分含量過(guò)低可能導(dǎo)致亞治療劑量可能毒性過(guò)大或無(wú)效治療藥物均勻度差藥物均勻度差患者每次服藥都可能服用的是不同劑量療效可能降低高劑量可能增加毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低劑量可能增加治療耐藥風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量穩(wěn)定性差質(zhì)量穩(wěn)定性差可能包含以上所有方面活性成分（活性成分（API） 屬性屬性成品藥品屬性成品藥品屬性病例報(bào)告：格列衛(wèi)病例報(bào)告：格列衛(wèi)不合格仿制品療效差，不合格仿制品療效差，且存在嚴(yán)重不良反應(yīng)且存在嚴(yán)重不良反應(yīng)GoubranAsfourMattarChouffaiGoubran