231β內(nèi)酰胺類抗生素的醫(yī)藥中間體

1、12.3 -內(nèi)酰胺類抗生素的藥物中間體內(nèi)酰胺類抗生素的藥物中間體發(fā)酵車間發(fā)酵車間22.3.1 2.3.1 概述概述l（一）抗生素概念（一）抗生素概念l抗生素抗生素(antibiotic)是由微生物、植物和動是由微生物、植物和動物在其生命活動過程中所產(chǎn)生物在其生命活動過程中所產(chǎn)生 (或化學(xué)合或化學(xué)合成成)的，的，能在低微濃度下有選擇性的抑制能在低微濃度下有選擇性的抑制或殺滅其它生物或腫瘤細(xì)胞的有機(jī)物質(zhì)。或殺滅其它生物或腫瘤細(xì)胞的有機(jī)物質(zhì)。l青霉素、鏈霉素、紅霉素等一類化學(xué)物青霉素、鏈霉素、紅霉素等一類化學(xué)物質(zhì)的總稱。質(zhì)的總稱。3抗生素的生產(chǎn)抗生素的生產(chǎn)l目前主要用目前主要用微生物發(fā)酵法微生物發(fā)酵

2、法進(jìn)行生物合成。進(jìn)行生物合成。l少數(shù)抗生素用少數(shù)抗生素用化學(xué)合成法化學(xué)合成法生產(chǎn)生產(chǎn),如氯霉素、如氯霉素、磷霉素等。磷霉素等。l將生物合成法制得的抗生素用化學(xué)或生化將生物合成法制得的抗生素用化學(xué)或生化方法進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造而制成各種衍生物，方法進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造而制成各種衍生物，稱稱半合成抗生素半合成抗生素。4（二）抗生素的分類（二）抗生素的分類放線菌產(chǎn)生的抗生素放線菌產(chǎn)生的抗生素真菌產(chǎn)生的抗生素真菌產(chǎn)生的抗生素細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素植物或動物的抗生素植物或動物的抗生素鏈霉素；四環(huán)素；紅霉素等鏈霉素；四環(huán)素；紅霉素等青霉素、頭孢霉素等青霉素、頭孢霉素等多粘菌素等多粘菌素等被子植物蒜中制得

3、的蒜素；被子植物蒜中制得的蒜素；從動物臟器中制得的魚素等。從動物臟器中制得的魚素等。(1) 根據(jù)抗生素的生物來源分類根據(jù)抗生素的生物來源分類5廣譜抗生素廣譜抗生素抗革蘭氏陽性菌的抗生素抗革蘭氏陽性菌的抗生素抗革蘭氏陰性菌的抗生素抗革蘭氏陰性菌的抗生素抗真菌抗生素抗真菌抗生素抗病毒抗生素抗病毒抗生素抗癌抗生素抗癌抗生素氨芐青霉素氨芐青霉素鏈霉素鏈霉素制霉菌素制霉菌素四環(huán)類抗生素對立克次體四環(huán)類抗生素對立克次體及較大病毒有一定作用及較大病毒有一定作用阿霉素阿霉素青霉素青霉素（2） 根據(jù)抗生素的作用分類根據(jù)抗生素的作用分類6內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類抗生素抗生素氨基糖苷類的抗生素氨基糖苷類的抗生素大環(huán)內(nèi)酯類的

4、抗生素大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素四環(huán)類抗生素四環(huán)類抗生素多肽類抗生素多肽類抗生素蒽環(huán)類抗生素蒽環(huán)類抗生素喹諾酮類抗生素喹諾酮類抗生素 頭孢霉素、青霉素頭孢霉素、青霉素鏈霉素、慶大霉素鏈霉素、慶大霉素紅霉素、麥迪加霉素紅霉素、麥迪加霉素四環(huán)素、土霉素四環(huán)素、土霉素多粘菌素、桿菌肽多粘菌素、桿菌肽阿霉素、柔紅霉素阿霉素、柔紅霉素環(huán)丙沙星、諾氟沙星環(huán)丙沙星、諾氟沙星（3） 根據(jù)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類根據(jù)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類7抑制細(xì)胞壁合成的抑制細(xì)胞壁合成的抗生素抗生素影響細(xì)胞膜功能的抗生素影響細(xì)胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白質(zhì)合成的抗生素抑制病原菌蛋白質(zhì)合成的抗生素抑制核酸合成的抗生素抑制核酸合成的抗生素抑制

5、生物能作用的抗生素抑制生物能作用的抗生素頭孢霉素、青霉素頭孢霉素、青霉素多烯類抗生素多烯類抗生素四環(huán)素四環(huán)素絲裂霉素絲裂霉素c抗霉素抗霉素（4） 根據(jù)抗生素的作用機(jī)制分類根據(jù)抗生素的作用機(jī)制分類8氨基酸、肽類衍生物氨基酸、肽類衍生物糖類衍生物糖類衍生物以乙酸、丙酸為單位的衍生物以乙酸、丙酸為單位的衍生物頭孢霉素、青霉素頭孢霉素、青霉素 鏈霉素鏈霉素紅霉素紅霉素（5） 根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類9(三三) 抗生素的應(yīng)用抗生素的應(yīng)用(1)抗生素在醫(yī)療上的應(yīng)用抗生素在醫(yī)療上的應(yīng)用(2)抗生素在農(nóng)牧業(yè)中的應(yīng)用抗生素在農(nóng)牧業(yè)中的應(yīng)用10（四）抗生素生產(chǎn)的工藝過程（四）抗生素

6、生產(chǎn)的工藝過程抗生素的工業(yè)生產(chǎn)包括抗生素的工業(yè)生產(chǎn)包括發(fā)酵和提取發(fā)酵和提取兩部分。兩部分。 工藝流程大致如下：工藝流程大致如下： 菌種菌種孢子制備孢子制備種子制備種子制備發(fā)酵發(fā)酵 發(fā)酵液預(yù)處理發(fā)酵液預(yù)處理提取及精制提取及精制成品包裝成品包裝11l1922年，弗萊明發(fā)現(xiàn)了溶菌酶，l但試驗表明，這種溶菌酶只對無害的微生物起作用。l1928年9月15日，弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素penicillin。在弗萊明外出休假的兩個星期里，一只未經(jīng)刷洗的廢棄的培養(yǎng)皿中長出了一種神奇的霉菌。亞歷山大.弗萊明弗萊明alexander fleming 12l由于缺乏必要的實驗條件、實驗經(jīng)費等，他終究沒有成功地將青霉素分離提

7、純出來。l在他轉(zhuǎn)向其它研究項目之前，他在1929年發(fā)表的一篇論文中介紹了自己的上述發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)時這篇論文并未引起人們的重視。13l二戰(zhàn)爆發(fā)，巨大的戰(zhàn)爭傷亡對抗菌藥物產(chǎn)生了迫切的需求。l1938年，英國牛津大學(xué)病理學(xué)家弗洛里和德國生物化學(xué)家錢恩從期刊資料中找到了有關(guān)青霉素的文獻(xiàn)。l1939年他們得到了英國和美國的關(guān)組織和基金會的支持。經(jīng)過一年多的努力，弗洛里和錢恩終于提純得到青霉素的結(jié)晶。l1940年，青霉素時入臨床試驗。l1943年青霉素藥物完成了商業(yè)化生產(chǎn)并且正式進(jìn)入臨床治療。l青霉素藥物拯救了千百萬人的生命。l1945年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎授予弗萊明、弗洛里和錢恩。 14l由于-內(nèi)酰胺類抗生素具有

8、廣闊的市場，推動了青霉素類和頭孢類中間體產(chǎn)銷兩旺，特別是頭孢菌素側(cè)鏈成為國際市場上的熱門產(chǎn)品。 15l20世紀(jì)60年代后，抗生素開始進(jìn)入半合成抗生素時代。l1959年英國的chain利用大腸桿菌酰胺酶裂解青霉素g制成了6-氨基青霉素烷酸（6-apa），同年英國beecham公司從6-apa合成了苯乙青霉素，以后又合成了耐青霉素的甲氧西林，接著合成了耐霉、可供口服和注射的苯唑西林和抗菌譜廣的氨芐西林，廣泛的用于臨床，從此半合成青霉素誕生了。 16l真正將半合成抗生素推向黃金時期的是半合成頭孢菌素。l20世紀(jì)60年代在半合成青霉素發(fā)展的啟發(fā)下，glanxo公司從低活性的頭孢菌素c經(jīng)化學(xué)裂解得到7-

9、氨基頭孢烷酸（7-aca）母核。 17l天然的頭孢菌素-頭孢菌素c（cephalosporin c）是1956年發(fā)現(xiàn)的，1961年確認(rèn)了它的化學(xué)結(jié)構(gòu),從此半合成頭孢菌素的工作開始活躍起來. 18l20世紀(jì)60年代開發(fā)并應(yīng)用于臨床的代表藥物有頭孢噻吩（cefalothin）、頭孢唑啉（cefazelin）（被稱為第一代）；l20世紀(jì)70年代開發(fā)并應(yīng)用于臨床的代表藥物有頭孢沙定、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢呋新（被稱為第二代）；l20世紀(jì)70年代末80年代初開發(fā)并應(yīng)用，頭孢噻肟（cefotaxime）、頭孢他啶（ceftazidime）（被稱為第三代）；l20世紀(jì)80年代末90年代初開發(fā)并應(yīng)用，頭孢匹

10、羅、頭孢咪唑、頭孢立定等許多抗菌活性較強的頭孢菌素。 19l從青霉素g經(jīng)化學(xué)擴(kuò)環(huán)等一系列反應(yīng)后制成7-氨基去乙酰基頭孢烷酸（7-adca）,再由此母核半合成了可供口服的頭孢氨芐、頭孢克洛等頭孢類藥物。l由于頭孢菌素母核比青霉素母核可供修飾的部位多，且對青霉素水解酶穩(wěn)定，因此半合成頭孢菌素的研究工作比半合成青霉素更為活躍。 20l目前世界上50%-80%的頭孢菌素側(cè)鏈產(chǎn)于歐洲，規(guī)模較大的頭孢菌素側(cè)鏈供應(yīng)商有荷蘭的dsm公司，西班牙derivados公司和我國臺灣的中國樟腦公司。l上述三家公司的各種頭孢菌素側(cè)鏈的產(chǎn)量占世界市場的80%。21l2005年前，國內(nèi)所需的上述中間體則大部分依賴進(jìn)口。l山

11、東金城醫(yī)藥化工公司，成立于1995年，淄博市淄川區(qū)，是目前國內(nèi)主要的頭孢類醫(yī)藥中間體科研、生產(chǎn)企業(yè)。其主導(dǎo)產(chǎn)品有ae活性、頭孢他啶活性酯、呋喃銨鹽、氨噻肟酸、頭孢克肟酸及活性酯、頭孢吡肟、頭孢硫脒、dcc等多個品種，年生產(chǎn)能力達(dá)4000噸以上。目前，在國內(nèi)的市場占有率已達(dá)60%以上。l40%以上出口，銷往印度、日本、德國、意大利、韓國、伊朗、約旦、土耳其等。公司年銷售收入近15億元。22l與生產(chǎn)-內(nèi)酰胺類抗生素有關(guān)的化工中間體分為:l(1)青霉素用側(cè)鏈;l(2)頭孢類抗生素用側(cè)鏈;l(3)-內(nèi)酰胺酶抑制劑。 232.3.2 2.3.2 青霉素類醫(yī)藥中間體青霉素類醫(yī)藥中間體 大多數(shù)青霉素的藥物都

12、有一個共同的部分，即6-氨基青霉烷酸（6-apa）。半合成青霉素的合成就是以6-apa為基本母核，接上各種氨基側(cè)鏈。6-apa可以從無前體的青霉素發(fā)酵液中得到，但是大量的還是從青霉素g用酶解或化學(xué)裂解的方法得到。目前，固定化霉法，可用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。 24l（一）（一） 6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-apa6-apa）l（1 1）性質(zhì)）性質(zhì) l白色片狀、六面體晶體。l熔點208-209（分解）。l旋光度ad31=+273(1.2%,0.1mol/l hcl),lpka 2.3和4.9。l難溶于有機(jī)溶劑。在室溫下可長期保存。25分子式：分子式：c c8 8h h1212n n2

13、2o o3 3s s，分子量：分子量：216.26,216.26,l結(jié)構(gòu)式：結(jié)構(gòu)式：26l中國青霉素的技術(shù)等級、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床效果可以說基本上已與世界頂尖企業(yè)接軌。l我國為世界最大的青霉素生產(chǎn)國，國際市場上的份額，2001年占到60，現(xiàn)在約為78%。l國內(nèi)主要生產(chǎn)公司：華藥、哈藥、石藥、魯抗，人稱四大家族。 27（2 2）6-apa6-apa制備制備l青霉素生產(chǎn)青霉素生產(chǎn)l發(fā)酵法生產(chǎn)抗生素的基本過程發(fā)酵法生產(chǎn)抗生素的基本過程菌種菌種孢子制備孢子制備種子制備種子制備發(fā)酵發(fā)酵 發(fā)酵液預(yù)處理發(fā)酵液預(yù)處理提取及精制提取及精制成品包裝成品包裝28發(fā)酵工藝發(fā)酵工藝?yán)鋬龉芾鋬龉苄泵婺钙啃泵婺钙挎咦优囵B(yǎng)孢子培

14、養(yǎng)25，6 67d7d放罐放罐發(fā)酵罐發(fā)酵罐一級種子罐一級種子罐大米孢子大米孢子孢子培養(yǎng)孢子培養(yǎng)25，6 67d7d種子培養(yǎng)種子培養(yǎng)25，404045 h45 h，1:2vvm1:2vvm二級種子罐二級種子罐種子培養(yǎng)種子培養(yǎng)25，131315 h15 h，1:1.5vvm1:1.5vvm發(fā)酵發(fā)酵2226，6 67d7d，1:11:10.8vvm0.8vvm冷至冷至15至提煉至提煉29霉素產(chǎn)生菌生長發(fā)育可分為六個階段：霉素產(chǎn)生菌生長發(fā)育可分為六個階段：期、期、期、期、期、期、期、期、期、期、期期發(fā)酵培養(yǎng)控制發(fā)酵培養(yǎng)控制l期初稱菌絲生長期，產(chǎn)生青霉素較少，而菌絲濃度增加很多；期初稱菌絲生長期，產(chǎn)生青

15、霉素較少，而菌絲濃度增加很多；l期適于作發(fā)酵用種子；期適于作發(fā)酵用種子；l 期稱青霉素分泌期，此時菌絲生長趨勢逐漸減弱，大量產(chǎn)期稱青霉素分泌期，此時菌絲生長趨勢逐漸減弱，大量產(chǎn)生青霉素；生青霉素；l在在期末、期末、期初即應(yīng)放罐；期初即應(yīng)放罐；l期即菌絲自溶期，菌體開始自溶。期即菌絲自溶期，菌體開始自溶。30加糖控制加糖控制補氮及加前體補氮及加前體ph控制控制溫度控制溫度控制通氣和攪拌通氣和攪拌泡沫和消泡泡沫和消泡發(fā)酵培養(yǎng)控制發(fā)酵培養(yǎng)控制一般在殘?zhí)菍⒅烈话阍跉執(zhí)菍⒅?.6左右，左右，ph上升時開始加糖。上升時開始加糖。加硫酸銨、氨水或尿素，使發(fā)酵液氮源控制在加硫酸銨、氨水或尿素，使發(fā)酵液氮源控制

16、在0.010.05。補前體以使發(fā)酵液中殘余苯乙酰胺濃度為補前體以使發(fā)酵液中殘余苯乙酰胺濃度為0.050.08。加酸或堿自動控制加酸或堿自動控制ph，一般為，一般為6.46.6。一般前期一般前期2526，后期，后期2323，以減少后期發(fā)酵液中，以減少后期發(fā)酵液中青霉素的降解破壞。青霉素的降解破壞?？股厣顚优囵B(yǎng)需要通氣與攪拌?？股厣顚优囵B(yǎng)需要通氣與攪拌?？捎锰烊挥椭缍褂汀⒂衩子突蛴没瘜W(xué)合成消泡劑可用天然油脂如豆油、玉米油或用化學(xué)合成消泡劑“泡敵泡敵”（環(huán)（環(huán)氧丙稀環(huán)氧乙烯聚醚類）來消泡。應(yīng)當(dāng)控制其用量并少量多次加氧丙稀環(huán)氧乙烯聚醚類）來消泡。應(yīng)當(dāng)控制其用量并少量多次加入。入。31過濾過濾提煉

17、提煉脫色脫色共沸蒸餾或直接結(jié)共沸蒸餾或直接結(jié)晶晶宜采用鼓式真空過濾器。過濾前加去乳化劑降溫。宜采用鼓式真空過濾器。過濾前加去乳化劑降溫。采用溶媒萃取法，醋酸丁酯（采用溶媒萃取法，醋酸丁酯（ba）作溶媒。）作溶媒。采用活性炭進(jìn)行脫色。過濾。采用活性炭進(jìn)行脫色。過濾。32酶解法制備酶解法制備6-apa酶解法原理酶解法原理 l將大腸桿菌進(jìn)行深層通氣攪拌、二級培養(yǎng)、分離菌體中的親霉素酰胺酶。在適當(dāng)?shù)臈l件下酰胺酶裂解親霉素分子中的側(cè)鏈得6-apa和苯乙酸。再將水解液加明礬和乙醇除去蛋白質(zhì)，用乙酸丁酯分離除去苯乙酸，hcl調(diào)節(jié)ph值為3.74.0即可得到6-apa。33l酶解法是制備6apa的主要方法，應(yīng)

18、用較廣泛。l其過程是將大腸桿菌進(jìn)行深層通氣攪拌、二級培養(yǎng)，所得菌中含有青霉素酰胺酶。在適當(dāng)?shù)臈l件下，酰胺酶能裂解青霉素分子中的側(cè)鏈而獲得6apa和苯乙酸。再將水解液加明礬和乙醇除去蛋白質(zhì)，用醋酸丁酯分出苯乙酸，然后用hcl調(diào)節(jié)ph 3.74.0即析出6apa。 34l酶解法酶解法分解青霉素g為6apa時，溫度、ph、分解時間都非常重要。l不同來源的酶所需要的分解條件也不同。大腸桿菌酰胺酶分解青霉素g時，l溫度溫度38384343、lph 7.5ph 7.57.87.8為宜，為宜，l分解時間隨設(shè)備和產(chǎn)量大小有所不同，分解時間隨設(shè)備和產(chǎn)量大小有所不同，一般在一般在3h3h左右。左右。l收率為收率為

19、85%-90%85%-90%。 35化學(xué)裂解法制備化學(xué)裂解法制備6-apa生產(chǎn)原理生產(chǎn)原理青霉素青霉素g鉀鉀縮合縮合pcl3雙青霉素氯化亞磷酸酐雙青霉素氯化亞磷酸酐雙氯代亞胺雙氯代亞胺雙亞胺醚雙亞胺醚6-apa氯化氯化pcl5縮合縮合正丁醇正丁醇水、氨水水、氨水水解、中和水解、中和36l縮合縮合l配料比：青霉素配料比：青霉素g鉀鹽鉀鹽:乙酸乙酯乙酸乙酯:五氧化二磷五氧化二磷:二甲苯胺二甲苯胺:三氯化磷三氯化磷=1:3.83: 0.025:0.768:0.277(wt)。l將青霉素的將青霉素的g鉀鹽的乙酸乙酯溶液冷至鉀鹽的乙酸乙酯溶液冷至-5，加入二甲苯胺和五氧化二磷，再降溫至加入二甲苯胺和五氧

20、化二磷，再降溫至-40，加三氯化磷，冷至加三氯化磷，冷至-30，反應(yīng)保溫，反應(yīng)保溫30min。工藝過程工藝過程37氯化氯化配料比：縮合液配料比：縮合液: :五氯化磷五氯化磷=1(=1(青霉素青霉素g g鉀鹽鉀鹽):0.7(wt):0.7(wt)。 將縮合液冷至將縮合液冷至-40-40，一次加入五氯化磷，在，一次加入五氯化磷，在-30-30保溫反保溫反應(yīng)應(yīng)75min75min。醚化醚化配料比：氯化液配料比：氯化液: :二甲苯胺二甲苯胺: :正丁醇正丁醇=1(=1(青霉素青霉素g g鉀鉀鹽鹽):0.192:3.4(wt):0.192:3.4(wt)。 氯化液冷至氯化液冷至-65-65，加二甲苯胺，

21、攪拌，加二甲苯胺，攪拌5min5min，再加預(yù)冷到，再加預(yù)冷到- -6060的正丁醇，控制料液溫度的正丁醇，控制料液溫度-45-45。加畢，在。加畢，在-45-45保溫保溫70min70min。38水解水解 配料比：醚化液配料比：醚化液: :蒸餾水蒸餾水:15%:15%氨水氨水: :丙酮丙酮=1(=1(青霉素青霉素g g鉀鉀鹽鹽):4:2:0.8(wt):4:2:0.8(wt)。 在冷凍的醚化液中加入在冷凍的醚化液中加入00的蒸餾水，控制料液溫度在的蒸餾水，控制料液溫度在- -1313，水解，水解20min20min。加氨水。加氨水( (加入一半時加晶種加入一半時加晶種) )后，溫度控后，溫度

22、控制在制在13151315，加碳酸氫銨調(diào)，加碳酸氫銨調(diào)phph至至4.14.1，保溫約，保溫約30min30min后過濾，后過濾，用用00的無水丙酮洗滌，離心。自然干燥，測效價，得的無水丙酮洗滌，離心。自然干燥，測效價，得6-apa6-apa。39（3 3）用途）用途 l6-apa抗菌作用弱，只能用作半合成青霉素的原料。l6-apa與相應(yīng)的側(cè)鏈進(jìn)行縮合，可制得各種半成品青霉素。 l縮合方法通常有以下三種： 40l（1 1）酰氯法：）酰氯法：較常用的方法，將側(cè)鏈制成酰氯，在低溫、中性或近中性（ph = 6.5-7.0）條件下進(jìn)行。 41l（2 2）酸酐法：）酸酐法：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進(jìn)

23、行反應(yīng)。 42l（3 3）dccdcc法：法：將側(cè)鏈酸和6-apa在有機(jī)溶劑中進(jìn)行縮合，以n,n-二環(huán)已碳亞胺（dcc）作為縮合劑。 43（二）（二） 苯乙酸苯乙酸 benzeneacetic acid44l（1 1）理化性質(zhì)）理化性質(zhì)l真空蒸餾所得的苯乙酸為小葉狀結(jié)晶，石油醚重結(jié)晶所得的苯乙酸為片狀結(jié)晶。苯乙酸的熔點為76.5，l沸點為265.5/101.3kpa，lpka（25）=4.25。l它微溶于冷水，溶于熱水。45（2 2）用途）用途 苯乙酸為青霉素類藥物的重要原料，如頭孢洛倫（cefaloram）等，同時也是重要的有機(jī)中間體。 46l（3 3）制備方法）制備方法la 苯乙腈酸性水解

24、法l反應(yīng)原理 47l配料比（wt） 苯乙腈：70%硫酸：水l= 1：1.3：0.2l過程：48收率95%，含量96%硫酸水解100苯乙腈水解130減壓濃縮冷卻100以下稀釋水靜置分離冷卻結(jié)晶過濾濾餅真空干燥產(chǎn)品濾液硫酸氫銨49lb 苯乙腈堿性水解法l反應(yīng)原理 50l配料比（質(zhì)量）l苯乙腈：工業(yè)液堿（30%）=1：1.3l過程：51收率大于80%苯乙腈堿濾液鹽酸冰水濾餅濾餅濾液產(chǎn)品濾液水解100-1053-4h冷卻至室溫過濾酸化過濾洗滌甩干真空干燥減壓濃縮冷卻過濾干燥52l注意事項l由于苯乙酸微溶于水，故若生產(chǎn)條件許可，盡可能冷到室溫以下過濾；l可通過重結(jié)晶得到純度大于99%的苯乙酸，最常用的重結(jié)晶溶劑是水。 53l該產(chǎn)品是青霉素類抗生素的重要中間體，一直采用苯甲醛與氰化鈉反應(yīng)工藝生產(chǎn)苯乙酸，由于氰化鈉劇毒，