肺癌靶向治療藥物按作用機(jī)制劃分

1、肺癌靶向藥物（靶點(diǎn)機(jī)制劃分）EGFR突變EGFF又叫HER1或者ErbBI，是ErbB受體家族四大成員之一。EGFR過(guò)分 頻繁表達(dá)能激活下游重要的信號(hào)通路（如 ALK）,從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖，存活，轉(zhuǎn) 移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一個(gè)熱點(diǎn)。像吉非替 尼和厄洛替尼這樣早期的小分子 EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在剛問(wèn)世時(shí)是 面向所有既往接受過(guò)化療的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（ afatinib ）和達(dá)克 替尼（ dacomitinib ）這樣新推出的 EGFR TKI 則在此基礎(chǔ)上有了長(zhǎng)足的發(fā)展。 回顧性研究顯示，亞裔、女性、腺癌、既往少量 / 無(wú)吸煙史等臨

2、床特點(diǎn)可以增 加 EGFRTKI 治療的敏感率。這個(gè)結(jié)論的分子基礎(chǔ)是， 18-21 號(hào)外顯子突變（最 常見(jiàn)的是 19 號(hào)外顯子的缺失和 21 號(hào)外顯子上的 L858R 位點(diǎn)突變）能編碼出 大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突變分別占總突變情況的45% 和 40%。另外還有18 號(hào)外顯子的突變及 20 號(hào)外顯子的插入突變， 占總突變情況的 5%-10%。18 號(hào) 外顯子的突變能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 號(hào)外顯子的突變卻會(huì)導(dǎo)致 EGFFTKI原發(fā)耐藥。EGFR突變?cè)趽碛星笆雠R床特征的患者中更加常見(jiàn)。肺腺癌 患者中，大約有 15% 的白種人和 30-50% 的東亞人擁有 EGFR 基

3、因突變。而對(duì) 于那些無(wú)吸煙史的東亞人，這項(xiàng)比例高達(dá) 50-60% 。多項(xiàng)研究表明，對(duì)于初發(fā)的 敏感性EGFR突變的NSCLC患者，應(yīng)用TKI治療在反應(yīng)率（ORR、無(wú)進(jìn)展生 存期（PFS和生活質(zhì)量上均優(yōu)于化療。易瑞沙泛亞洲研究（IPASS）結(jié)果表明， 對(duì)于經(jīng)選擇的 NSCLC 患者，吉非替尼效果優(yōu)于紫杉醇 + 卡鉑的化療。但對(duì)于 EGFR野生型患者，TKI治療效果并不理想，1.5個(gè)月的PFS完敗于化療組的 6.5 個(gè)月。在其他隨機(jī)研究中， 吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突變患者的ORR和PFS。這些研究為晚期NSCLC的合理治療提供了依據(jù)。 因此，晚期NSCLC患者應(yīng)常規(guī)

4、進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)，并根據(jù)突變情況選擇是否 行 EGFRTKI 一線(xiàn)治療。一般情況下患者對(duì) EGFRTKI 耐受性良好。 EGFRTKI 常 見(jiàn)的副作用包括痤瘡形式皮疹， 皮膚瘙癢和腹瀉。 相比化療， 很少出現(xiàn) 3 級(jí) -4 級(jí)不良反應(yīng)，故較少出現(xiàn)調(diào)整劑量和停藥。壞消息是，所有接受 TKI 治療的患 者最終會(huì)出現(xiàn)耐藥， 并最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和死亡。 好消息是， 人們經(jīng)過(guò)反復(fù)活檢 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 TKI 治療耐藥的部分分子機(jī)制。 比如，大約有 50% 的獲得性耐藥患 者身上出現(xiàn)了前文提及的20號(hào)外顯子（T790M變異。此外，MET擴(kuò)增（5%、 HER-2 擴(kuò)增（ 8% 、 PI3K 突變（ 5% 及

5、 NSCLC 轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌（ 18% 等也 是常見(jiàn)的耐藥機(jī)制。 基于此，新一代的分子靶向治療藥物開(kāi)始針對(duì)上述獲得性耐 藥的途徑，女口 T790M、HER2 MET及PI3KCA等。比如第二代的不可逆 EGFRTKI 阿法替尼和達(dá)克替尼是泛 ErbB 抑制劑。這意味著他們能在抑制 EGFR 突變表達(dá) 的同時(shí)還能抑制 T790M 耐藥變異。雖然臨床前研究顯示成果喜人，不過(guò)阿法替 尼和達(dá)克替尼治療一代 EGFRTKI 耐藥的臨床研究卻并不盡如人意。 一項(xiàng)隨機(jī)研 究表明阿法替尼對(duì)經(jīng)一代 EGFR TKI 治療過(guò)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者 OS 與安 慰劑相當(dāng)。 另一項(xiàng)研究證明達(dá)克替尼也一樣。 但在最新

6、的指南中， 阿法替尼已被 推薦作為 EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)治療方案。第三代 EGFRTKI（CO-1686 和AZD9291）對(duì)T790M的選擇性更高，臨床效果更佳且毒性更小。早期的研究 表明， CO-1686 和 AZD9291 對(duì)經(jīng)一代 EGFRTKI 治療過(guò)，且 T790M 變異的晚期 非小細(xì)胞肺癌患者，ORR分別達(dá)到58%和64%。這些結(jié)果進(jìn)一步證明了在 疾病 進(jìn)展階段及時(shí)的進(jìn)行分子分析以選擇最佳治療方案的重要性。棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4與間變淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK基因重組 EML4和ALK兩個(gè)基因分別位于人類(lèi)2號(hào)染色體的p21和p23上。這兩個(gè) 基因片段的倒位

7、融合能夠使得組織表達(dá)新的融合蛋白EML4-ALK這種融合基因能通過(guò)PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途徑導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。因此，EML4-ALK是 新發(fā)現(xiàn)的肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因。 ALK 基因重組并不多見(jiàn)， 僅占非小細(xì)胞肺癌的 4%-7%。 它更容易出現(xiàn)在既往少量 / 無(wú)吸煙史和年輕的患者身上。其病理類(lèi)型常常是腺 癌，更具體而言是腺泡癌和印戒細(xì)胞癌。 約 33% 非 EGFR 和 KRAS 突變的 NSCLC 患者會(huì)出現(xiàn)EML4-ALK突變。而且，EML4-ALK突變有很強(qiáng)的排他性，即當(dāng)它突 變時(shí)，其他驅(qū)動(dòng)基因往往不會(huì)發(fā)生變異。 ALK 抑制劑包括克唑替尼 （ crizotinib ）、 色瑞

8、替尼（ ceritinib ）和 alectinib 。在一項(xiàng) III 期研究中，與化療相比，克 唑替尼用于初治的 ALK基因突變的晚期 NSCLC患者，其0R（45% 74%和PFS （ 7 個(gè)月：10.9 個(gè)月）均有顯著提高。在另一項(xiàng) III 期研究中，克唑替尼用于 經(jīng)治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者的臨床療效也明顯優(yōu)于單藥化療（ORR 65%：20%；PFS 7.7 個(gè)月：3 個(gè)月）?？诉蛱婺岬亩喾N耐藥機(jī)制也慢慢被報(bào)道。 如二次突變的 ALK 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（最常見(jiàn)的是 L1196M 突變）， ALK 拷貝 數(shù)增加，以及新的驅(qū)動(dòng)基因出現(xiàn)（如 EGFR 和 KRAS 突變）等。對(duì)耐

9、藥機(jī)制的理 解決定著未來(lái)靶向藥物發(fā)展的方向。色瑞替尼是第二代的 ALK 抑制劑，可用于 初治的或克唑替尼治療失敗的 ALK 陽(yáng)性腫瘤。其對(duì)初治和克唑替尼治療失敗的 患者的ORR分別為66%和55%。最近，美國(guó)藥品食品管理局（FDA批準(zhǔn)色瑞 替尼用于 ALK 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和克唑替尼治療失敗的非小細(xì)胞肺癌 患者。在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)里，alectinib 治療ALK陽(yáng)性的初治患者，ORR可達(dá) 驚人的 93.5% 。ROS1染色體易位ROS1全稱(chēng)c-ros 原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。ROS1染色體的易位可以激活 ROS1激酶活性。ROS1常常出現(xiàn)在從不吸煙的年輕人身上。 通常

10、的病理類(lèi)型為腺癌。 突變者約占 NSCLC 總數(shù)的 3%。臨床研究顯示， 克唑替 尼對(duì)ROS1陽(yáng)性的NSCLC有效，其ORR達(dá)56%。BRAFS因突變BRAFS因能編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一員。BRAF能 通過(guò)磷酸化 MEK 和激活下游的 ERK 信號(hào)通路介導(dǎo)腫瘤發(fā)生。只有 1%-3% 的非 小細(xì)胞肺癌會(huì)出現(xiàn) BRAF 基因突變，這其中有 50% 是 BRAF V600E 位點(diǎn)突變。 BRAF基因突變更容易出現(xiàn)腺癌中，而 BRAF V600E在女性和不吸煙的患者中更 常見(jiàn)。BRAF抑制劑有達(dá)拉菲尼（dabrafenib ）和威羅菲尼（vemurafenib ），他 們對(duì)BRA

11、F V600E突變的NSCLC患者有效。在1/11 期研究中，達(dá)拉菲尼用于 經(jīng)治的BRAF V600E基因突變的NSCLC患者可以有40%的反應(yīng)率和60%的疾 病控制率。 基于如此令人震驚的結(jié)果， FDA 授予達(dá)拉菲尼突破性療法認(rèn)定， 用于 既往接受過(guò)至少一次含鉑化療方案的 BRAF V600E 突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺 癌患者。MET過(guò)表達(dá)MET是 一種絡(luò)氨酸激酶受體，它的過(guò)度激活與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸 密切相關(guān)， 酪氨酸激酶的過(guò)度激活， 導(dǎo)致其下游信號(hào)途徑的激活， 最終導(dǎo)致細(xì)胞 的轉(zhuǎn)化、增殖和抵抗細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞生存、引起腫瘤轉(zhuǎn)移、血管生成及上皮 -間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT等。大約7%的

12、NSCLC患者可出現(xiàn)MET的過(guò)表達(dá)。初步 數(shù)據(jù)表明， 克唑替尼治療 MET 過(guò)表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌可有 33% 的反應(yīng)率。 而對(duì) 于那些 MET 高度過(guò)表達(dá)的患者，反應(yīng)率為 67%。KRAS基因突變KRAS是 RAS家族的一員。KRAS的突變會(huì)持續(xù)刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，并阻止細(xì)胞 死亡，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。伴有 KRAS 基因突變的 NSCLC 患者會(huì)有更高的復(fù) 發(fā)和轉(zhuǎn)移幾率。 腺癌、 吸煙史及白色人種是 KRAS 突變的危險(xiǎn)因素。 目前并沒(méi)有 治療 KRAS 基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌藥物， 各大公司的研究重點(diǎn)也都集中在 KRAS的下游通路上，如MEK在一項(xiàng)隨機(jī)研究中，口服的MEK抑制劑司美替尼 （

13、selumetinib ）聯(lián)合化療用于經(jīng)治的 KRAS 突變非小細(xì)胞肺癌患者。與單純化 療相比， 其 ORR（37%：0%）、 PFS（ 5.3 個(gè)月：2.1 個(gè)月）、 OS（ 9.4 個(gè)月：5.2 個(gè) 月）均有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。HER-2基因突變HER-2（又名ErbB2 ）和EGFR 一樣，也是ErbB受體家族四大成員之一。 HER-2 是一個(gè)增殖驅(qū)動(dòng)，它在 NSCLC 中的異常表現(xiàn)為擴(kuò)增、過(guò)表達(dá)和突變。在 NSCLC中, HER-2擴(kuò)增和HER-2過(guò)表達(dá)大約占20%和6%-35% HER-2突變占 1%-2%大部分出現(xiàn)HER-2基因突變的NSCLC患者是女性、不吸煙者和腺癌患 者。雖然在乳腺

14、癌中， HER-2 抑制劑（如曲妥珠單抗、 帕托珠單抗和拉帕替尼等） 對(duì)于 HER-2 陽(yáng)性的患者有效，但是這并不適用于肺癌。一項(xiàng)研究對(duì)比了單獨(dú)化 療與化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療 HER-2 陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果差異并沒(méi)有統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義。目前仍有曲妥珠單抗和阿法替尼治療 HER-2 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者 的研究在進(jìn)行，我們只能拭目以待。RET易 位RET基因可以與CCDC6 KIF5B，NCOA4和 TRIM33等易位融合。這種現(xiàn)象 可以在 1% 的腺癌患者中發(fā)生。 但對(duì)于年輕的， 不吸煙的患者來(lái)說(shuō)， 概率可以提 升到 7%-17%?？ú┨婺幔?cabozantinib ）、凡德他尼（ vand

15、etanib ）、舒尼替 尼（ sunitinib ）和普納替尼（ ponatinib ）等酪氨酸激酶抑制劑早已被批準(zhǔn)應(yīng)用 于 RET 陽(yáng)性的其他腫瘤。而對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)也正在緊鑼密鼓的進(jìn) 行當(dāng)中。另外，瑞戈非尼（ regorafenib ）和 lenvatinib 也是 RET 抑制劑。NTRK1（神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸激酶1型受體）基因融合NTRK1基因能編碼高親和力的神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體（TRKA，從而促進(jìn)細(xì)胞分 化。MRRIP-NTRK及CD74-NTRK1融合都可以導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性的TRKA激酶活性的改 變，從而發(fā)揮癌基因的作用。據(jù)報(bào)道，約有 3% 的沒(méi)有其他已知癌基因突變的 NSCLC患者

16、腫瘤中可以發(fā)現(xiàn)NTRK1基因融合現(xiàn)象。NTRK1抑制劑正在臨床試驗(yàn) 階段，如克唑替尼、ARRY-470和來(lái)他替尼（lestaurtinib ）FGFR1（成纖維生長(zhǎng)因子受體1 ）擴(kuò)增FGFR1是一種受體型酪氨酸激酶，它通過(guò)MAPK和PI3K通路介導(dǎo)腫瘤發(fā)生。 13%-25%的肺鱗癌可以檢測(cè)出該種突變，肺腺癌中罕見(jiàn)。吸煙史FGFR1 突變的危險(xiǎn)因素。FGFR1突變對(duì)預(yù)后的影響仍不可知，因?yàn)楦黜?xiàng)報(bào)道的結(jié)論并不一致。 用 FGFR 抑制劑來(lái)治療肺鱗癌的研究剛剛起步。 初步研究的數(shù)據(jù)表明， 用 BGJ398 (一種廣泛的 FGFR 抑制劑)來(lái)治療 FGFR1 陽(yáng)性的肺鱗癌，反應(yīng)率為 11.7%。DDR

17、2(盤(pán)狀死亡受體2 )基因突變DDR2是 一種只能被膠原激活而非肽類(lèi)生長(zhǎng)因子激活的酪氨酸激酶受體，它 能促進(jìn)細(xì)胞遷移、增殖和存活。 4%-5%的肺鱗狀細(xì)胞癌中可以出現(xiàn) DDR2 突變。 達(dá)沙替尼( dasatinib )是一種酪氨酸激酶抑制劑，曾經(jīng)被用于慢性粒細(xì)胞性白 血病。最新研究發(fā)現(xiàn)， 達(dá)沙替尼治療 DDR2 突變的肺鱗癌同步慢性粒細(xì)胞性白血 病有效。而達(dá)沙替尼治療 DDR2 突變的肺鱗癌的臨床研究仍在進(jìn)行中。PI3K信號(hào)通路異常PI3K信號(hào)通路是腫瘤存活和增殖的核心通路。 PI3KCA和AKT1基因功能的 放大、PTEN基因功能的喪失都會(huì)引起PI3K信號(hào)通路的改變。據(jù)報(bào)道，PI3KCA擴(kuò)

18、 增和突變分別占非小細(xì)胞肺癌的 37% 和 9%。 PI3KCA 突變是肺鱗狀細(xì)胞癌的不 良預(yù)后因素。PI3KCA抑制劑Buparlisib ( BKM120、GDC-0941臺(tái)療晚期轉(zhuǎn)移性 非小細(xì)胞癌癥已進(jìn)入 II 期臨床試驗(yàn)。重組人源化抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF單克隆抗體貝伐單抗(bevacizumab)是一種重組人源化抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF 單克隆抗體。它能與VEG受體1和受體2特異性結(jié)合，阻礙VEG生物活性形式產(chǎn)生， 進(jìn)而抑制腫瘤血管生成。其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿、血栓癥、鼻出 血，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是腫瘤相關(guān)性出血，如咯血和嘔血。研究顯示，鱗型細(xì)胞 癌最易發(fā)生嚴(yán)重出血

19、。最近一項(xiàng)關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合化療的大樣本多中心川期臨床試驗(yàn)ECOG-E4599結(jié)果已公布，878例晚期NSCL(不含鱗癌)患者入組，在卡鉑+紫杉醇治療基礎(chǔ) 上聯(lián)合貝伐單抗或安慰劑臺(tái)療組的中位生存期分別是 12.5個(gè)月和10.2個(gè)月，緩解 率分別為27唏口 10%(P值均0.001 )。最嚴(yán)重的不良事件是肺部致命性大出血， 發(fā)生率為1.2%。本研究結(jié)果可能改變目前NSCL一線(xiàn)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，意義深遠(yuǎn)， 因而引起廣泛關(guān)注。另一項(xiàng)U期臨床研究中，Herbst等報(bào)告了 40例治療后復(fù)發(fā)的NSCL病人接受 厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗的研究結(jié)果，8例( 20%)部分緩解， 26例( 65%)疾病穩(wěn)定，中位生存期 12.6個(gè)月，無(wú)疾病進(jìn)展生存期 6.2個(gè)月。這項(xiàng)研究提示，貝伐單 抗和厄洛替尼兩種不同作用機(jī)制的靶向藥物聯(lián)合，用于難治性晚期NSCL安全有效，但需更大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。 本研究也是兩種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用在 肺癌中的首個(gè)成功報(bào)道。雷莫蘆單抗(Ramucirumab)是一種完全的人源性單克隆抗體，主要用 于治療實(shí)體瘤。它是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子2(VEGFR)的抑制劑，可特異性地與受體結(jié)合并阻止受體活化。最初Ramucirumab被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療 胃癌 ，可單獨(dú)或與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用。后來(lái)被擴(kuò)大 Ramucirumab(Cyramza, 禮來(lái))的適應(yīng)證