抑菌藥的新進(jìn)展之黃酮類化合物

1、 抑菌藥的新進(jìn)展之黃酮類化合物 由于抗生素的濫用，病原菌日益廣泛的耐藥性已經(jīng)成為21世紀(jì)個(gè)球公共11生面臨的最嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一?！?】據(jù)統(tǒng)計(jì)，一種新的抗菌藥物從研制到臨床應(yīng)用一般需要5一10年，而細(xì)菌產(chǎn)生耐藥僅需2-3年因此，研發(fā)新的抗菌藥物已經(jīng)成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面臨的迫切任務(wù)?；谀壳翱咕幬锏难芯楷F(xiàn)狀，天然產(chǎn)物的抑菌作用受到了苷遍關(guān)注，尤其是黃酮類化合物，已經(jīng)成為近年來研究的熱點(diǎn)之一?！?】大量文獻(xiàn)證明，自然界中從低等植物到高等植物，源自植物的花、葉、種子、果實(shí)以及根、莖中提取的許多類黃酮，均具有抑菌作用【3-5】。關(guān)于黃酮類化合物抑菌活性的研究也有較多綜述。1黃酮結(jié)構(gòu)特征與分類 黃酮類化合物是廣泛

2、存在于自然界的一大類化合物。黃酮類化合物是指2個(gè)苯環(huán)(A環(huán)與B環(huán))通過C3連接而成的一系列化合物，也就是具有C6-C3-C。結(jié)構(gòu)，并且是以2一苯基色原酮為母核的化合物現(xiàn)代研究證實(shí)，黃酮的基本骨架中A環(huán)源于3個(gè)丙二酰輔酶A，而B環(huán)由桂皮酰輔酶A生物合成而來?！?】自然界中黃酮類化合物多以苷類形式存在，由于苷元不同，以及糖的種類、數(shù)量、連接位置和連接方式的不同，使自然界中形成了數(shù)目眾多、結(jié)構(gòu)各異的黃酮類化合物。 根據(jù)黃酮類化合物A環(huán)和B環(huán)中間的C3鏈的氧化程度、C3鏈?zhǔn)欠癯森h(huán)等結(jié)構(gòu)特征，可將黃酮類化合物分為:黃酮(flavone）、二氫黃酮(flavonone)、黃酮醇(flavonol)、二氫黃

3、酮醇(flavanonol)、異黃酮(isoflavone)、二氫異黃酮(i sofla-vanone、杳耳酮( ohaloone、二氫杳耳酮( elihyelrochalcone )、橙酮(aurone) ,;w.色素(anthocvanidins)、黃烷-3一醇(flavan-3-Ol)、黃烷-3 , 4二醇(flavan-3 , 4-diol）、雙苯毗喃酮(xanthone)和雙黃酮( hiflavonoids)等。【7】黃酮類化合物的主要化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖 （黃酮，flavonr） （查兒酮，chalcone） （黃烷-3,4-二醇，flavan-3,4-diol） （異黃酮，isoflav

4、one）2黃酮類化合物直接抑菌作用2. 1黃酮類化合物直接抑菌活性 自20世紀(jì)60年代以來，關(guān)于天然產(chǎn)物中黃酮類化合物抑菌活性的研究報(bào)道日益豐富講入21世紀(jì)后，特別是最近幾年，對(duì)黃酮類化合物抑菌活性的研究更加廣泛、深入有研究表明，某此從植物或蜂膠中獲得的黃酮提取物具有很強(qiáng)的抑菌活性，其最低抑菌濃度(MIC）甚至小于1. 0mg/L?！?-10】黃酮類化合物在抑菌作用方面表現(xiàn)出的良好活性，吸引了越來越多的科研人員開展相關(guān)研究李國(guó)章等?！?】研究發(fā)現(xiàn)超臨界CO2,萃取的桑椹子總黃酮提取物對(duì)細(xì)菌和霉菌均具有抑制作用，對(duì)細(xì)菌的抑制作用更強(qiáng)。陳乃東等?！?】還比較了不同提取溶劑對(duì)春花胡枝子總黃酮提取率及

5、抑菌活性的影響?？虏傻?。【11】采用濾紙片法對(duì)從番石榴葉中得到的黃酮類化合物榭皮素講行了抑菌活性研究，發(fā)現(xiàn)榭皮素對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、沙門氏菌、志賀氏菌及枯草芽孢桿菌均有抑制作用，其中對(duì)大腸桿菌和沙門氏菌的抑制作用最強(qiáng)。魏福華等?！?2】研究發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮及其水解苷元對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽抱桿菌和沙門氏菌均有一定的抑菌活性，且存在濃度依賴效應(yīng)，大豆異黃酮對(duì)革蘭陽性菌的抑制效果優(yōu)于革蘭陰性菌。2. 2構(gòu)效關(guān)系研究 總體來說，關(guān)于黃酮類化合物抑菌活性構(gòu)效關(guān)系的研究報(bào)道相對(duì)較少。2005年，Cushnie等【13】對(duì)此前黃酮類化合物抑菌活性構(gòu)效關(guān)系的研究講行了綜述近年來，對(duì)于黃酮

6、化合物抑菌活性的構(gòu)效關(guān)系有了更為深入的研究從結(jié)構(gòu)特征上可以發(fā)現(xiàn)，杳耳酮(包括二氫杳耳酮)具有其他黃酮類化合物所沒有的C3鏈開環(huán)結(jié)構(gòu)雖然很多研究結(jié)果表明，對(duì)開環(huán)結(jié)構(gòu)的杳耳酮具有活性增益效果的結(jié)構(gòu)單元對(duì)其他黃酮類化合物同樣具有增效作用，但是為了更為清晰地闡明黃酮類化合物抑菌活性的構(gòu)效關(guān)系，本文仍將黃酮類化合物分為杳耳酮(包括二氫杳耳酮)和其他黃酮類化合物分別講行闡述。2. 2. 1 杳耳酮類 對(duì)于A環(huán):綜觀前人研究可以發(fā)現(xiàn),A環(huán)的羥基化及親脂性對(duì)杳耳酮的抑菌活性很重要Avila等。【14】研究證明，杳耳酮A環(huán)的2位的羥基化能增強(qiáng)其抑菌活性，并發(fā)現(xiàn)這種增效作用可能是通過促進(jìn)杳耳酮結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性而間接實(shí)現(xiàn)

7、的Liu X L等?！?5】發(fā)現(xiàn)，A環(huán)4位的羥基化也能提高杳耳酮的抑菌活性Alvarez M D等【16】研究表明，A環(huán)其他位置的羥基化也能提高杳耳酮的抑菌活性Avila【14】和Batovska等?！?7】的研究都表明，A環(huán)的親脂性對(duì)于杳耳酮的抑菌活性很重要A環(huán)上3位的異戊二烯基取代能顯著增強(qiáng)杳耳酮的抑菌活性，而A環(huán)2位的乙酰氧基化或甲氧基化以及A環(huán)3和5位的氟取代都會(huì)降低杳耳酮的抑菌活性但奇特的是，Nielsen 【18】發(fā)現(xiàn)A環(huán)4位的碳基化能提高杳耳酮的水溶性近60倍，卻對(duì)其抑菌活性影響很小 。 對(duì)于B環(huán):在B環(huán)4位上的取代對(duì)于杳耳酮的抑菌作用十分重要 Nowakowska等【19】研究

8、表明，B環(huán)4位上的C6鏈烷基取代、哌啶基取代或羥基取代能增強(qiáng)杳耳酮的抑菌活性Batovska等【17】研究表明，相對(duì)于A環(huán)的親脂性，杳耳酮B環(huán)上的羥基化對(duì)其抑菌活性的增效作用并不明顯B環(huán)3位或5位上的三氟甲基或三溴甲基取代也能提高杳耳酮的抑菌活性。2.2.2 其他黃酮類化合物 對(duì)于A環(huán):7位上0-酰基取代【20】或0一烷胺基取代【21】都能提高這類黃酮化合物的抑菌活性Smeikal等【22】研究表明，A環(huán)5位上的羥基化對(duì)增強(qiáng)黃酮類化合物的抑菌活性同樣重要Li H Q等【23】發(fā)現(xiàn)A環(huán)的6位或者8位上的親脂性取代基團(tuán)也能增強(qiáng)黃酮類化合物的抑菌活性。 對(duì)于B環(huán)上取代基的構(gòu)效關(guān)系研究相對(duì)較少Sme-

9、ikal 【22】等的研究表明，B環(huán)上的甲氧基取代會(huì)削弱黃酮類化合物的抑菌活性。 對(duì)于C環(huán)，3位上的羥基化能增強(qiáng)黃酮類化合物的抑菌活性。越來越多的研究表明，3位上的0-?；〈?-烷基取代能增強(qiáng)黃酮類化合物的抑菌活性【24-25】 。Muehal等【26】研究表明，C環(huán)4位上的0被s或N取代，能明顯增強(qiáng)黃酮類化合物的抑菌活性。2. 3作用機(jī)制研究 至此，有研究者認(rèn)為黃酮類化合物抑菌作用機(jī)制可以擴(kuò)展為5種:一是損傷細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)膜;二是抑制細(xì)菌核酸的合成;三是抑制細(xì)菌的能量代謝;四是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成;五是抑制細(xì)菌細(xì)胞膜的合成。【27】 但是，上述大多數(shù)研究只是針對(duì)一、兩個(gè)化合物講行的因此，在很

10、長(zhǎng)一段時(shí)間里，對(duì)于黃酮類化合物是否:1.每種不同結(jié)構(gòu)的黃酮類化合物具有其獨(dú)立抑菌作用機(jī)制;2.忽所有的黃酮類化合物都有多途徑的抑菌作用機(jī)制;3.所有的黃酮類化合物都具有同樣的單一途徑抑菌作用機(jī)制，仍然還有爭(zhēng)論?！?7】 3黃酮類化合物的協(xié)同抑菌作用3. 1黃酮類化合物的協(xié)同抑菌活性研究 近年來，有很多關(guān)于黃酮類化合物增強(qiáng)抗生素抑菌活性的研究報(bào)道盡管研究所采用的方法不盡相同，但是都通過部分抑菌濃度指數(shù)(FICI)分析表明，黃酮類化合物對(duì)抗生素抑菌活性的增效作用是真正的協(xié)同作用而非簡(jiǎn)單的加和作用【28-30】。在所有黃酮類化合物中，黃烷-3 -醇類化合物的抑菌協(xié)同作用最受關(guān)注,也研究的最為深入St

11、anleton等【31】研究發(fā)現(xiàn)沒食子?；S烷-3醇類，如(一)一表兒茶素沒食子酸酯能夠增強(qiáng)-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌( MRSA)的抑菌活性約512倍。農(nóng)朝贊等【32】研究證實(shí)黃酮類化合物與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有協(xié)同抗菌作用，其作用機(jī)制可能是兩者化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有互補(bǔ)性，有望成為藥物工業(yè)生產(chǎn)抗菌新藥的根據(jù)。3. 2構(gòu)效關(guān)系研究 相對(duì)于直接抑菌作用，黃酮類化合物協(xié)同抑菌作用的構(gòu)效關(guān)系研究還較少。然而，關(guān)于黃烷-3 -醇的研究結(jié)果明確證實(shí)，沒食子?；驔]食子酸酯基團(tuán)對(duì)于黃烷-3一醇增強(qiáng)-內(nèi)酰胺酶對(duì)MRSA的抑制活性至關(guān)重要【31】 。另外，有研究表明，在A環(huán)5位、7位以及B環(huán)上的羥基化

12、對(duì)于黃酮類、黃酮醇類、黃烷酮或黃烷-3 -醇類化合物增強(qiáng)異煙肼對(duì)結(jié)核分枝桿菌( Mycobacterium tuberculosis）的抑菌活性具有重要作用【28】。3. 3作用機(jī)制研究 研究表明，沒食子酰黃烷-3 -醇可能通過減弱細(xì)菌細(xì)胞壁磷壁酸的D一丙氨?；饔茫蛑率骨嗝顾亟Y(jié)合蛋白2a( PBP2a)失活及離位，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)-內(nèi)酰胺抑菌活性的調(diào)節(jié)【33-34】。其作用機(jī)制可能是抑制了PBP2a的表述或促進(jìn)了黃烷-3 -醇與膚聚糖的結(jié)合【35】。對(duì)于其他黃酮類化合物，如黃酮、異黃酮、黃酮醇、黃烷酮等，有研究表明，這些化合物可能通過導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞外排泵失活，或干擾細(xì)胞質(zhì)膜穩(wěn)定性，或阻斷PBP2a

13、的合成，或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性等途徑來增強(qiáng)-內(nèi)酰胺類抗生素的抑菌活性?！?6-37】4黃酮類化合物對(duì)細(xì)菌致病性的影響4. 1抑制分選酶的活性 許多革蘭陽性菌的表面蛋白都是經(jīng)討分選酶的催化作用而組裝、錨定到細(xì)胞壁上，由于表面蛋白在病原菌的致病性方面起關(guān)鍵作用，所以分選酶有可能成為降低革蘭陽性菌致病性的重要藥物靶標(biāo)?！?8】Kane等【39】在細(xì)胞水平上研究了桑色素對(duì)金黃色葡萄球菌分選酶A和分選酶B的活性，結(jié)果表明，經(jīng)桑色素處理后，金黃色葡萄球菌與纖維蛋白原的結(jié)合能力明顯下降，進(jìn)而導(dǎo)致其致病性明顯減弱。同時(shí)還表明，桑色素對(duì)細(xì)菌分選酶的抑制作用是特異性的。這也證明，對(duì)分選酶的抑制作用可能是黃酮類化合物

14、(如黃烷3-醇，黃烷酮)抑制革蘭陽性菌感染的重要途徑.4. 2中和細(xì)菌毒素 細(xì)菌毒素在細(xì)菌致病性方面發(fā)揮著重要作用，甚至在細(xì)菌本身死亡后細(xì)菌毒素仍能發(fā)揮作用最新研究表明，黃酮類化合物能夠中和細(xì)菌毒素從而抑制細(xì)菌致病性。Choi等【40】通過體內(nèi)、體外試驗(yàn)證實(shí)，兒茶素多聚體能夠中和金黃色葡萄球菌毒素Oh等【41】研究表明，異黃酮也能中和細(xì)菌毒素，如經(jīng)過金雀異黃素( genistein)處理過的HeLa細(xì)胞能夠防御創(chuàng)傷弧菌( Vibrio vulnificus)毒素RtxAl 的損傷。動(dòng)物試驗(yàn)也證實(shí)，金雀異黃素對(duì)創(chuàng)傷弧菌在CD-1小鼠體內(nèi)感染也有一定的保護(hù)作用此外，Delehanty等【42】研究

15、表明，兒茶素和表兒茶素的聚合物能夠中和內(nèi)毒素即脂多糖( LPS)。并且在膿毒性休克的發(fā)展早期，類黃酮化合物能阻斷LPS和其受體TLR4/MD2, CD14之間的相互作用。4. 3抑制致病因子的分泌 金黃色葡萄球菌致病性與其分泌相關(guān)的酶和毒素密切相關(guān)最近研究表明，黃酮類化合物能夠抑制這些致病因子的分泌Shah等【43】通過檢測(cè)處理過的金黃色葡萄球菌上清液對(duì)血漿的凝固能力及對(duì)紅細(xì)胞的溶解能力，發(fā)現(xiàn)表兒茶素沒食子酸酯能夠抑制細(xì)菌凝固酶和毒素的分泌。Qiu等【44-45】研究表明，甘草杳爾酮A也能抑制金黃色葡萄球菌一毒素的分泌，并能減少腸毒素的分泌通過實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在抑制細(xì)菌毒素分泌的同時(shí)伴隨著

16、aerA基因轉(zhuǎn)錄水平的下降。這說明甘草杳爾酮A抑制金黃色葡萄球菌一毒素的分泌至少部分是通過抑制aerA雙組分系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)的.5.結(jié)論 自2005年以來，黃酮類化合物抗菌活性的研究取得了很大講展，使得有必要對(duì)前人的研究成果及時(shí)地講行梳理和總結(jié)，以便更好地指導(dǎo)今后的研究工?！?7】本文簡(jiǎn)單介紹了黃酮類化合物的直接抑菌活性、協(xié)同抑菌活性及其對(duì)細(xì)菌毒性的影響在今后的黃酮類化合物研究中，在測(cè)定黃酮類化合物抑菌活性基礎(chǔ)上，確定其活性是否具有選擇性，探明其構(gòu)效關(guān)系，分析其可能的作用機(jī)制是值得努力的方向。隨著細(xì)菌耐藥性的日益嚴(yán)重，研究新抗菌藥的任務(wù)也越來越迫切，黃酮類化合物抑菌活性的研究將對(duì)今后抑菌新藥物的研制

17、提供了一個(gè)重要方向。 【參考文獻(xiàn)】【1】何旭瑛.細(xì)菌耐藥性產(chǎn)牛的機(jī)制與最新研究講展【J】.臨床 和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2009 , 8 (11):117.【2】李葉，唐浩國(guó)，劉津?qū)W.苗酮類化合物研究講展【j】.農(nóng)產(chǎn)品加工，2008，12:53.【3】 遲曉潔,曹光群.桑葉總黃酮的提取及其抑菌活性研究【j】. 林產(chǎn)化學(xué)與工業(yè)，2012,32(2):163.【4】陳乃東，周守標(biāo)，羅琦，等.不同提取劑對(duì)春花胡枝子苗酮含量及抑菌活性影響的研【j】.中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2007,17(2) :193.【5】李國(guó)章，于華史，上曉英，等.桑椹籽中苗酮的C02,超臨界流體萃取及抑菌作用研究【j】.現(xiàn)代食品科技，200

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