肺癌的術(shù)后輔助治療 ppt課件

1、肺癌的術(shù)后輔助治療適應(yīng)人群a期及非高危b期患者不適合輔助治療。高危b 腫瘤4cm 臟層胸膜受累 nx（無法評價淋巴結(jié)形態(tài)）ii期以上患者 非小細胞肺癌術(shù)后輔助治療的依據(jù)i、ii期患者術(shù)后5年內(nèi)將有1/3和1/2的患者出現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移。完整切除后的腫瘤負荷最小微小轉(zhuǎn)移病灶對放療和化療抗拒的克隆最小當腫瘤檢測不到時，其生長速度最快giogio v, seagliotti: asco 2004圍手術(shù)期治療的策略：nsclc術(shù)后輔助治療依據(jù) asco 2009 abs 7532： dc與gc輔助化療對手術(shù)完全切除的nsclc患者生活質(zhì)量的影響 randomized trial of adjuvant c

2、hemotherapy (cx) with cisplatin plus gemcitabine (cg) versus cisplatin plus docetaxel (cd) in patients (pts) with completely resected non-small cell lung cancer (nsclc) with quality of life (qol) as the primary objective f. barlesi et al.研究設(shè)計f. barlesi , et al. asco 2009. abstract 7532 中位年齡：中位年齡：57歲

3、歲男性占男性占74%采用標準術(shù)式采用標準術(shù)式ib-iii期手術(shù)完全切除期手術(shù)完全切除術(shù)后無主要并發(fā)癥術(shù)后無主要并發(fā)癥ptnm：32% ib 34% ii 34% iii組織分型：組織分型：55% ada 23% sccrgc 組組（n=67）(吉西他濱吉西他濱 1 250 mg/m2, d1,8 ；順鉑順鉑75mg/m2, d1 )dc 組組（ n= 69 ）（多西他賽（多西他賽 75mg/m2, d1；順鉑順鉑75mg/m2, d1 ） gc組組生活質(zhì)生活質(zhì)量評分量評分值值( (分分) )dc組組p=0.8f. barlesi , et al. asco 2009. abstract 753

4、2研究結(jié)果：生活質(zhì)量評分患患者者生生存存率率(%)(%)dcdc與與gcgc輔助化療手術(shù)完全切除的輔助化療手術(shù)完全切除的nsclsnscls患者患者1 1年和年和2 2年生存率相似年生存率相似gcf. barlesi , et al. asco 2009. abstract 7532p值均無統(tǒng)計學差異值均無統(tǒng)計學差異dcgc研究結(jié)果：1年和2年生存率研究結(jié)果安全性不不良良反反應(yīng)應(yīng)發(fā)發(fā)生生率率(%)(%)不論血液學毒性還是非血液學毒性，不論血液學毒性還是非血液學毒性，dc輔助化療的不良輔助化療的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于反應(yīng)發(fā)生率均低于gc，但差異未達到統(tǒng)計學顯著性，但差異未達到統(tǒng)計學顯著性p=0.3

5、3p=0.11f. barlesi , et al. asco 2009. abstract 7532dcgc 結(jié)論dc與gc輔助化療對手術(shù)完全切除的 nsclc患者生活質(zhì)量的影響相似dc與gc輔助化療的療效、安全性和改善生活質(zhì)量優(yōu)于已報道的長春瑞濱+順鉑（vc）方案f. barlesi , et al. asco 2009. abstract 7532booth and shepherd, 2006cap: cyclophosphamide, 阿霉素, cisplatin; bcg: bacillus calmette et guerin;rt: radiotherapy; * unpubl

6、ished lung cancer study group data; obs: observation1990年前的輔助化療研究陰性結(jié)果居多1990年前的輔化研究1990年代的輔助化療研究仍顯陰性結(jié)果booth and shepherd, 20061990年代的二代長春堿類等輔助化療研究wclc 2009 abs. pd 12.3.6ib-iiia期期nsclcnsclc患者手術(shù)完全切除后用或不用多西患者手術(shù)完全切除后用或不用多西他賽他賽+ +卡鉑輔助化療的比較：中國肺癌協(xié)會卡鉑輔助化療的比較：中國肺癌協(xié)會cslc201/tax210cslc201/tax210研究最終結(jié)果研究最終結(jié)果adj

7、uvant docetaxel plus carboplatin compared with surgery only in patients with completely resected stage ib-iiia non-small cell lung cancer: final esults of cslc201/tax210 with chinese society of lung cancerwu yilong, et al nsclc術(shù)后輔助化療研究設(shè)計入組標準入組標準(n82)中位年齡：中位年齡：61歲歲分期：分期：54.9% ib期期 24.4% ii期期 20.7% ii

8、ia期期組織分型：組織分型： 62.2% adataxotere (75mg/m2) carboplatin (auc=5)3周方案周方案3個周期個周期 r* this trial was closed early by the ec as adjuvant chemotherapy became a standard therapy for resected nsclc in 2005研究結(jié)果 dfs n 輔助化療組n 僅手術(shù)組 截尾數(shù)據(jù)截尾數(shù)據(jù)累累計計生生存存概概率率n 輔助化療組n 僅手術(shù)組 截尾數(shù)據(jù)截尾數(shù)據(jù)累累計計生生存存概概率率中位化療中位化療3周期；中位隨訪周期；中位隨訪51.5個

9、月（個月（369.1）p=0.013p=0.1002000年后的幾組輔助治療研究入組數(shù)tnm分期聯(lián)合化療5年無瘤生存率5年生存率iail1867ib，ii，iiia以順鉑為主39.4% vs 34.3%(5.1%)44.5% vs 40%(4.5%)jrb10482ib，ii順鉑+諾維本61% vs 48%(13%)69% vs 54%(15%)calgb 9633344ib卡鉑+泰素61% vs 50%(11%)71% vs 59%(12%)axjita840ib，ii，iiia順鉑+諾維本/51.2% vs 42.6%(8.6%)calgb 9633ib期非小細胞肺癌手術(shù)切除后以泰素聯(lián)合伯

10、爾定輔助化療的隨機臨床研究calgb 9633t2n0m0 ib期nsclc外科全切除術(shù)切除后4-8周內(nèi)隨機化觀察聯(lián)合化療泰素：200mg/m2卡鉑：auc=6治療4個周期，共12周calgb 9633 入選標準年齡18歲以上組織學證實為nsclct2原發(fā)病灶縱隔鏡和/或手術(shù)獲得淋巴結(jié)標本n和n2淋巴結(jié)標本陰性肺葉切除術(shù)或全肺切除術(shù) calgb 9633啟動 1996年9月5日暫停 2003年11月26日 2003年11月數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會 （dsmb）按計劃進行中期分析 生存期對數(shù)秩檢驗p值小于預期的中止界限 dsmb推薦 研究可提前終止 無效假設(shè)不成立入選目標384暫停時入選344（90%

11、）輔助化療的實施隨機分至化療組的173名患者中共收集到124名患者的數(shù)據(jù)所有4個周期的實施 85%（105/124）完成4個周期的輔助化療 55%（68/124）完成4個周期的全量化療劑量調(diào)整 完成4個周期的105名患者中 65%（68/105）完成全量化療 35%（37/105）需要減少劑量calgb 9633總體生存率 人數(shù)死亡數(shù)1年生存率2年生存率3年生存率4年生存率輔助化療17336 (20.8%)95%93%82%71%對照組17152 (30.4%)94%84%69%59%p值0.028calgb9633：ib期nsclc患者輔助化療的隨機臨床試驗總結(jié)輔助化療顯著降低ib期nscl

12、c患者的肺癌以及所有原因所致死亡 所有原因死亡率降低38%研究第4年生存率絕對值提高12% 肺癌死亡率降低49%研究第4年肺癌死亡絕對值降低11%化療卓越的依從性 無毒性相關(guān)死亡calgb9633：ib期nsclc患者輔助化療的隨機臨床試驗總結(jié)北美首次證實輔助化療對nsclc人群有效性的隨機臨床試驗是首次正式以卡鉑為基礎(chǔ)的輔助化療方案可以改善生存率的隨機臨床試驗治療依從性高安全可靠，適用于輔助治療唯一一個針對單一tnm分期內(nèi)屬于可手術(shù)的肺癌患者的隨機臨床試驗douillard et al, lancet oncol, 2006,7(9):719-727ib(t2,n0)ii iiia(n=84

13、0)觀察觀察順鉑長春瑞濱順鉑長春瑞濱化療組化療組觀察組觀察組5年生存率年生存率ib6263ii5239iiia4226總體總體5143中位生存期中位生存期65.743.7隨訪中位隨訪時間：76個月非小細胞肺癌的術(shù)后輔助化療: anita臨床研究ib(t2,n0)ii (t1, n1或或t2,n1)根治術(shù)后根治術(shù)后ecog ps 0/1(n=482)觀察觀察 (n=240)順鉑長春瑞濱順鉑長春瑞濱(n=242)中位生存期中位生存期 (m)5年生存率年生存率 (%)946973540.040.003winton t et al, n engl j med, 2005, 352(25):2589中位

14、隨訪期，中位隨訪期，5.1年年中位隨訪期，中位隨訪期，5.3年年化療組 觀察組 p值jbr.10*ii-iii期患者能得到確切的益處（hazard ratio hr, 0.83; 95% confidence interval ci, 0.73 0.95）ia期患者輔化可能具有潛在的危害（hazard ratio hr, 1.41; 95% confidence interval ci, 0.96 2.09）*j clin oncol 2006(abstract 7008);24:366s非小細胞肺癌術(shù)后輔助化療基于以上試驗的研究結(jié)果：1、推薦ii和iii期的nsclc患者術(shù)后接受含順鉑的化療

15、藥物治療2、高危ib期進行術(shù)后化療免疫組織免疫組織化學染色化學染色ercc1ercc1（切除修復交叉互補集團1 ）預后標志物、順鉑療效預測預后標志物、順鉑療效預測rrm1rrm1（核糖核苷酸還原酶亞單位1）預后標志物、吉西他濱療效預測預后標志物、吉西他濱療效預測1. lung cancer 2004, 44:3112. n engl j med 2006, 355:983clin can res 2004, 10(4):1318tsts（胸苷酸合酶）培美曲塞療效相關(guān)培美曲塞療效相關(guān)1. j thorac oncol. 2008, 3(10):11122. j clin oncol 2009,

16、27(15s): abstr 80003. cancer sci. 2009, sep 10-tubulintubulin（微管蛋白iii）與蛋白微管類化療藥物與蛋白微管類化療藥物（紫杉類（紫杉類/ /長春異花堿）長春異花堿）療效有關(guān)療效有關(guān)egfregfrvegfrvegfr、pdgfr?pdgfr?1. mol cancer ther 2005, 4 (12) :2001 2. clin cancer res 2007, 13 (3) :994 分子標志物與療效預測分子標志物與療效預測基因突變預測小分子酪氨酸酶抑制劑療效基因突變預測小分子酪氨酸酶抑制劑療效nsclc術(shù)后輔助治療的優(yōu)勢: 分

17、子病理學的依據(jù)ner與順鉑耐藥 核苷酸切除修復通路（nucleotide excision repair pathway ner）是dna修復途徑（dna repair pathway）的一種。ner在正常人體預防腫瘤發(fā)生起重要作用。人類遺傳性著色性干皮?。▁eroderma pigmentosum xp）患者中常有ner功能的缺陷。ner可以去除腫瘤細胞中cddp-dna復合體，修復受損的dna，cddp功能失效。ercc1與順鉑耐藥dna修復機制包括許多蛋白通路，例如：xrcc1、ercc1、xrcc3等1。 ercc1是第一個被克隆出來的ner基因1。 ercc1-xpf復合體，可切斷d

18、na損傷部位5端，具有同源性 重組（homologous recobination）、雙鏈斷裂修復（double-strand break repair）、鏈內(nèi)交聯(lián)修復（repair of interstrand crosslink）的功能2。 ercc1基因在ner中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。避開或抑制ercc1有可能改善cddp化療效果。1winscy sl,halder na,marsh hp,et al.a variant within the dna repair gene xpcc3 is associated with the development of melanoma skin ca

19、ncer.cancer res.2000.60:5612-56162westerved a,hoeijmakers thj,van duin m,et al.molecular cloning of a human dna repair gene. nature. 1984. 310:425-429-tubulin與紫杉醇耐藥 紫杉醇的耐藥機制包括：化療的泵出（p-glycoprotein 介導）、微管蛋白結(jié)構(gòu)的改變。 由classiii (h4基因產(chǎn)物)和微管蛋白組成的微管與普通微管蛋白（unfractionated tubulin）組成的微管相比對紫杉醇不敏感1。微管蛋白的突變會導致腫瘤對

20、紫杉醇的耐藥，并影響紫杉醇的化療效果，所以-tubulin基因的狀態(tài)是判斷nsclc對paclitaxel療效較為敏感的指標。1ranganathan s,benetatos ca,colarusso pj,et al.altered beta-tubulin isotype expression in paclitael-resistant human prostate carcinomaj.br j cancer, 1998, 77:562-566一線治療一線治療的適應(yīng)人群鉑類為主的兩藥聯(lián)合化療egfr突變，一線運用吉非替尼。 吉非替尼與卡鉑/紫杉醇兩聯(lián)化療相比用于臨床選擇的晚期非小細胞肺

21、癌患者的一線治療的隨機開放iii期研究(ipass) 莫樹錦,1 吳一龍,2 sumitra thongprasert,3 楊志新,4 儲大同,5 nagahiro saijo,6 haiyi jiang ,7 claire watkins,8 alison armour,8 masahiro fukuoka9 1香港中文大學; 2廣東省人民醫(yī)院; 3maharaj nakorn chiang mai hospital, chiang mai, thailand; 4臺大醫(yī)院; 5 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院; 6national cancer centre hospital east, chib

22、a, japan; 7astrazeneca, osaka, japan; 8astrazeneca, macclesfield, uk; 9kinki university, osaka, japanesmo 2008 研究設(shè)計吉非替尼吉非替尼(250 mg / (250 mg / 天天) )卡鉑卡鉑 (auc 5 (auc 5 或或6) / 6) / 紫杉醇紫杉醇 (200 mg / m(200 mg / m2 2) ) 3 3 周周# #1:11:1隨機入組隨機入組 * *不吸煙：吸煙數(shù)目不吸煙：吸煙數(shù)目100100支支; ; 輕度的曽吸煙者：輕度的曽吸煙者： 戒煙戒煙 15 15 年年

23、 且吸煙量且吸煙量 10 10 年包年包; ; # #最多最多 6 6 個周期個周期吉非替尼治療進展后使用卡鉑吉非替尼治療進展后使用卡鉑/ /紫杉醇治療紫杉醇治療入組條件入組條件未經(jīng)過化療未經(jīng)過化療年齡年齡 18 18 歲歲腺癌腺癌非吸煙或已戒煙的輕度非吸煙或已戒煙的輕度吸煙吸煙 * *生存預期生存預期12 12 周周ps 0-2ps 0-2可測量的可測量的 iiib / iviiib / iv主要研究終點主要研究終點 無疾病生存期無疾病生存期 ( (非劣效性非劣效性) )次要研究終點次要研究終點 客觀緩解率客觀緩解率 總生存總生存 生活質(zhì)量生活質(zhì)量 疾病相關(guān)癥狀疾病相關(guān)癥狀 安全性與耐受性安全性與耐受性探索性研究探索性研究 生物標記生物標記 egfr egfr 基因突變基因突變 egfregfr基因拷貝數(shù)目基因拷貝數(shù)目 egfregfr蛋白表達蛋白表達研究終點研究終點研究結(jié)論本研究超過了主要研究終點，證實了吉非替尼組pfs優(yōu)于卡鉑/紫杉醇組 然而，這種療效隨著隨訪時間而有所變化。在前6個月c/p占優(yōu)勢，在后16個月中g(shù)占優(yōu)勢，這種現(xiàn)象可能是由于egfr突變陽性和陰性的患者的療效不同而引起的 egfr突變是吉非替尼組優(yōu)于卡鉑/紫杉醇組的強有力的預測性生物標記物吉非替尼組的客觀緩解率優(yōu)于卡鉑/紫