級液體制劑(三)

1、第二章液體制劑第二章液體制劑中山大學(xué)藥學(xué)院中山大學(xué)藥學(xué)院 胡海燕胡海燕 Phone: 39943118 Address: Room120, SPS Building Email: 第五節(jié)乳劑l概 述l乳劑形成理論l乳化劑l乳劑的制備l乳劑的穩(wěn)定性l乳劑的質(zhì)量評價l舉 例主要內(nèi)容 互溶 分層 分散 乳劑乳劑概述l定義emulsions 指兩種互不相溶的液體，其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在另一種液體中所形成的非均相體系。屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。 把兩相中水或水性溶液，稱水相，簡稱W(Water)；另一相與水不相溶的稱為油相，簡稱O(Oil)。 概述不連續(xù)相（內(nèi)相、分散相）連續(xù)相（外相、分散介質(zhì)）l乳

2、劑的基本組成內(nèi)相外相乳化劑乳劑概述Gl,lAl乳化劑 emulsifying agent 為得到穩(wěn)定的乳劑，必須加入的除油、水外的第三種物質(zhì)。在乳劑形成和穩(wěn)定起重要作用 分為高分子化合物、表面活性劑和固體粉末。概述l乳劑的類型乳劑的類型根據(jù)液滴大小 普通乳，0.1-10m, 乳白色液體 亞微乳，0.1-0.5m, 靜脈注射乳劑納米乳，100nm, 透明或半透明概述 復(fù)乳W/O型O/W型W/O/W型O/W/O型WaterOilWaterOilWaterl乳劑的類型乳劑的類型根據(jù)乳劑的結(jié)構(gòu)簡單乳主要取決于乳化劑的種類、性質(zhì)和相體積比 兩種乳劑的比較指標(biāo)指標(biāo)O/WW/O顏色顏色乳白色乳白色近油色近油

3、色皮膚上的感覺皮膚上的感覺無油膩感無油膩感有油膩感有油膩感稀釋稀釋用水用水用油用油導(dǎo)電性導(dǎo)電性導(dǎo)導(dǎo)不導(dǎo)不導(dǎo)染色染色被水溶性染料被水溶性染料 被油溶性染料被油溶性染料擴(kuò)散擴(kuò)散(濾紙濾紙)快快慢慢概述l乳劑的特點(diǎn)乳劑的特點(diǎn)1)液滴的分散度大，有利于藥物吸收，提高生物利用度,熱力學(xué)不穩(wěn)定體系；2)包括油水兩相，對水溶性、脂溶性藥物均有很好的溶解作用。3)可掩蓋藥物的不良?xì)馕叮?4)具有淋巴定向性。概述l概 述l乳劑形成理論l乳化劑l乳劑的制備l乳劑的穩(wěn)定性l乳劑的質(zhì)量評價l舉 例主要內(nèi)容簡單的常識簡單的常識OilWater振搖振搖停止停止乳劑的形成理論Why ?這是一個將機(jī)械能傳變?yōu)楸砻婺艿倪^程。分

4、散度越大，乳滴愈小，新界面增加愈多，界面自由能越大。OilWater振搖振搖停止停止界面自由能有自動縮小的趨勢（液滴長大，合并，重新分層）乳劑的形成理論OilWater振搖振搖停止停止表劑表劑A 界面張力學(xué)說 乳劑的形成理論Gl,lA 當(dāng)液滴的分散度很大時，界面有很大的吸附能力，在有乳化劑存在的狀態(tài)下，含有親水、親油基的乳化劑被吸附在液滴的周圍形成吸附膜。界面吸附膜象屏障一樣阻礙液滴合并。乳劑的穩(wěn)定性取決于界面膜的附著性和牢固性。親水基 親油基B 界面吸附膜學(xué)說乳劑的形成理論A 界面張力學(xué)說 B 界面吸附膜學(xué)說界面自由能(張力) 吸附膜阻礙液滴合并 理論核心乳劑的形成理論問題: 形成W/O還是

5、O/W型乳劑,是由什么因素決定？乳化劑類型乳化劑類型1相體積分?jǐn)?shù)相體積分?jǐn)?shù)2乳劑的形成理論表面活性劑表面活性劑HLBHLB值以及應(yīng)用值以及應(yīng)用HLB 8-16 HLB 3-8乳劑的形成理論相同粒徑的球體最緊密填充時，所占最大體積為74%。74%為乳劑存在的臨界值。常用的為20-50%. OilWaterWaterOil問題: 什么因素決定形成W/O,還是形成O/W ？乳化劑類型乳化劑類型1相體積分?jǐn)?shù)相體積分?jǐn)?shù)2:內(nèi)相占乳劑總體積的分?jǐn)?shù)。W/OO/W乳劑的形成理論OilWaterW/O W/O 型乳化劑型乳化劑O/W O/W 型乳化劑型乳化劑W/OW/O型型 乳劑乳劑O/WO/W型乳化劑型乳化劑

6、相體積分?jǐn)?shù)相體積分?jǐn)?shù)乳劑的形成理論l概 述l乳劑形成理論l乳化劑l乳劑的制備l乳劑的穩(wěn)定性l乳劑的質(zhì)量評價l舉 例主要內(nèi)容種類種類常用常用界面膜類型界面膜類型備注備注陰離子型陰離子型 SDS SDS 硬脂酸鈉硬脂酸鈉單分子膜單分子膜非離子型非離子型吐溫吐溫 司盤司盤 poloxamarpoloxamar兩性離子兩性離子型型卵磷脂卵磷脂固體粒子固體粒子微粉硅膠微粉硅膠固體粒子膜固體粒子膜天然高分子天然高分子阿拉伯膠阿拉伯膠/ /西黃西黃著膠著膠/ /明膠明膠P37P37多分子膜多分子膜輔助乳化劑輔助乳化劑膽固醇膽固醇 十六醇十六醇復(fù)合凝聚膜復(fù)合凝聚膜l乳化劑種類 表面活性劑表面活性劑乳化劑給藥途

7、徑給藥途徑乳劑類型乳劑類型HLBHLB值值選用選用原則原則 性能性能 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 HLB 3-8 HLB 3-8，W/OW/O；HLB 13-18 O/WHLB 13-18 O/W乳化能力強(qiáng)，乳化能力強(qiáng)，性質(zhì)穩(wěn)定性質(zhì)穩(wěn)定, ,受外界因素小，受外界因素小，無毒無副作用無毒無副作用口服、外用和口服、外用和 注射用要求不同注射用要求不同由乳化體由乳化體系決定系決定.是否用輔助乳化劑，是否用輔助乳化劑，是否用混合乳化劑是否用混合乳化劑乳化劑l乳化劑選用原則l 制備方法1) 干膠法 水相加入至含乳化劑的油相中。 適用于阿拉伯膠等天然高分子作為乳化劑制備乳劑。 特點(diǎn)：制備初乳按照油-水-膠(4:2:1)

8、的比例。 將水一次性加入含有乳化劑的油中，用力沿一個方向研磨制成初乳，再稀釋即得。 乳劑的制備2)交替加液乳化法 將乳化劑先行在適宜液相中溶解或熔化，再交替加入少量同溫油相和水相至兩相液體完全加完為止。 適用于油相比例高的O/W乳劑的制備，乳化劑用量較多。注意，每次須少量加入兩相乳劑的制備3) PIT乳化法 聚氧乙烯型非離子表面活性劑的HLB值在溫度的影響下可發(fā)生改變而導(dǎo)致乳劑轉(zhuǎn)相。因此利用溫度對乳劑的轉(zhuǎn)相作用，在轉(zhuǎn)相溫度進(jìn)行乳化，可得到比較理想的乳劑。體系處于此溫度時表面張力最低，可得到非常細(xì)小的液滴。 表面張力溫 度PITO/WW/O乳劑的制備 4) 機(jī)械法 機(jī)械設(shè)備法比如高壓乳勻機(jī)法機(jī)械

9、設(shè)備法比如高壓乳勻機(jī)法1.1.攪拌攪拌 2.2.膠體磨膠體磨 3.3.超聲波超聲波 4.4.高速攪拌器高速攪拌器 5.5.高壓乳勻機(jī)高壓乳勻機(jī)圖圖2-5 2-5 不同設(shè)備制成乳滴粒徑不同設(shè)備制成乳滴粒徑 12345乳劑的制備5) 新生皂法 油水兩相混合時，兩相界面生成新生態(tài)乳化劑。溫度在70。 植物油+堿 陰離子表面活性劑 Na(一價)鹽為O/W型乳化劑，Ca(二價)鹽為W/O型乳化劑 半固體制劑 乳劑的制備l乳化的溫度與時間 升高溫度可降低連續(xù)相的粘度，有利于剪切力的傳遞和乳劑的形成；但升高溫度會使界面膜膨脹，同時也增加了乳滴的動能，使乳滴易聚集合并，降低乳劑的穩(wěn)定性。通?？刂茰囟仍?0左右

10、。非離子型乳化劑不宜超過其曇點(diǎn)。降低溫度時，特別是經(jīng)過凝固-熔化循環(huán)后，使乳劑穩(wěn)定性降低，有時出現(xiàn)破裂。(穩(wěn)定性試驗(yàn)) 乳化開始階段，攪拌可使液滴分散，但形成乳劑后繼續(xù)攪拌則增加乳滴間的碰撞機(jī)會，促使乳滴聚集合并。因此應(yīng)避免乳化時間過長。乳劑的制備l制備的后處理 1) 乳劑的均質(zhì) 目的是為了進(jìn)一步減少粒度和均勻度。在設(shè)計乳化劑的用量時考慮均質(zhì)后的表面積。若不夠量會導(dǎo)致重新聚集 2) 滅菌 只有少數(shù)乳化劑可耐受濕熱滅菌，如卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆即使能耐受熱壓滅菌，應(yīng)保持一定振蕩以防止液滴凝聚 3) 冷卻 不能高速攪拌防止液滴碰撞聚集 不能急劇冷卻以免油相變冷突然凝結(jié)乳劑的制備分層 受Stoke

11、s定律的影響 乳化膜沒有破壞，是可逆過程絮凝 是合并的前奏，表明乳劑穩(wěn)定性降低合并與破裂 乳化膜破壞，液滴合并成大液滴 轉(zhuǎn)相 向乳劑中加入另外一種物質(zhì)，使乳劑性 質(zhì)改變酸敗 放置后油、乳化劑發(fā)生變質(zhì)的現(xiàn)象，加 抗氧劑和防腐劑乳劑的穩(wěn)定性出現(xiàn)以下現(xiàn)象，乳劑不穩(wěn)定 粒徑大小與分布 分層現(xiàn)象 離心4000r/min,或者放置(室溫、低溫)觀察 乳滴合并速度 測定乳滴數(shù)得合并速率常數(shù) 穩(wěn)定常數(shù)的測定 分光光度法 粘度的測定 不隨時間變化穩(wěn)定，先增加后下降不穩(wěn)定 303. 2lglgktNNo%100AAAKoe乳劑的質(zhì)量評價舉例 爐甘石 60g 氧化鋅 60g 液化酚 5.5ml 甘油 12ml 芝麻油 500ml Ca(OH)2 適量 共制成 1000ml 寫出各成分的作用，并簡述制備過程。 (1) 8.4% 5-氟脲嘧啶鈉水溶液 40ml 精制麻油 50g Span-60 5g Span-80 5g 舉例(2) 5-氟脲嘧啶w/o乳劑 50ml 蒸餾水 45ml Tween-80 5g 尼泊金乙酯 0.3g 桔子香精 適量 寫出各成分的作用，并簡述制備過