驗證前風(fēng)險分析

1、*藥業(yè)有限公司驗證文件文件編號：*-00對乙酰氨基酚車間驗證前風(fēng)險分析方案驗證方案起草： 年 月 日驗證方案審核 設(shè)備管理部： 年 月 日質(zhì)量管理部： 年 月 日車間： 年 月 日驗證方案批準(zhǔn)： 年 月 日驗證工作小組： 1、 背景描述1.1本文件的管理：本風(fēng)險分析應(yīng)當(dāng)在設(shè)備驗證，工藝驗證，清潔驗證之前完成。由涉及各種驗證的驗證組人員審核，由驗證組長批準(zhǔn)。批準(zhǔn)人簽名之日起生效。批準(zhǔn)后，應(yīng)當(dāng)對參與各驗證的人員進(jìn)行培訓(xùn)。1.2待驗證車間/設(shè)備列表和生產(chǎn)階段：本驗證是關(guān)于對乙酰氨基酚車間生產(chǎn)設(shè)備的驗證，其生產(chǎn)設(shè)備為專用設(shè)備，專門用于對乙酰氨基酚單一品種原料藥的生產(chǎn)，各類型的設(shè)備均制定有詳細(xì)、完善的設(shè)

2、備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，清潔規(guī)程，維護保養(yǎng)規(guī)程以及操作記錄，清潔記錄，維護保養(yǎng)記錄。在對乙酰氨基酚生產(chǎn)工藝規(guī)程中所用生產(chǎn)設(shè)備包括：?；芰瞎?、酰化反應(yīng)罐、?；Y(jié)晶罐、虹吸離心機、脫色罐、精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機、料車、粉碎機、振動篩、超微粉碎機、振動流化床等。設(shè)備列表設(shè)備名稱規(guī)格型號材質(zhì)數(shù)量位置用途溶料罐K2000L316L1個化工區(qū)溶料?；磻?yīng)罐F6300L316L4個化工區(qū)?；磻?yīng)?；Y(jié)晶罐K2000L搪玻璃9個化工區(qū)酰化結(jié)晶?；Y(jié)晶罐F6300L搪玻璃1個化工區(qū)?；Y(jié)晶?；沽瞎轋6300L316L1個化工區(qū)酰化結(jié)晶虹吸刮刀卸料離心機GKH1250-NW316L1臺化工區(qū)?；x心脫色罐F4000

3、L316L2個化工區(qū)脫色脫色過濾系統(tǒng)SBL-D-12316L2套化工區(qū)過濾脫色溶炭罐500L304不銹鋼1個化工區(qū)脫色焦亞硫酸鈉溶解罐50L304不銹鋼1個化工區(qū)精制結(jié)晶精制結(jié)晶罐K5000L搪瓷8個化工區(qū)精制結(jié)晶精制喂料罐F12500L316L1個化工區(qū)精制結(jié)晶吊袋離心機PSD1250316L2臺潔凈區(qū)離心潔凈區(qū)料車316L7個潔凈區(qū)貯存振動流化床GZQ0.9X6.0304不銹鋼1臺潔凈區(qū)干燥B-X型粉碎機WFZ-18316L1臺潔凈區(qū)粉碎WFL-18超微粉碎機40BV316L1臺潔凈區(qū)粉碎本次變更只涉及4臺F6300L?；磻?yīng)罐、1臺F6300L?；Y(jié)晶罐、一臺F12500L精制喂料罐、2

4、臺PSD1250吊袋式離心機，其他設(shè)備沒有發(fā)生變更，工藝參數(shù)無任何變化。按照驗證主計劃，五車間設(shè)備需要在2015年進(jìn)行設(shè)備驗證，所以對所有設(shè)備進(jìn)行了設(shè)備驗證，但是沒有變更的設(shè)備在原來基礎(chǔ)上進(jìn)行IQ/OQ/PQ驗證，新設(shè)備則進(jìn)行DQ/IQ/OQ/PQ。2、 新增設(shè)備驗證前的風(fēng)險分析：對乙酰氨基酚車間將于2015年3月安裝新設(shè)備，包括：4臺F6300L?；磻?yīng)罐、1臺F6300L?；Y(jié)晶罐、1臺F12500L精制喂料罐、2臺PSD1250吊袋式離心機，因此要對以上設(shè)備驗證范圍及程度進(jìn)行設(shè)備驗證。設(shè)備名稱?；磻?yīng)罐設(shè)備驗證程序DQ因?；磻?yīng)罐為新增加設(shè)備所以需要先做DQ。具體程序至少應(yīng)包括：1、該設(shè)

5、備系統(tǒng)描述與技術(shù)參數(shù);以確認(rèn)該設(shè)備符合買方需求設(shè)計（URS）；2、該設(shè)備GMP符合性評估：該設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于操作和維修、保養(yǎng)，能防止差錯和減少污染；3、職業(yè)健康、安全與環(huán)保符合要求。IQ需要對新變更酰化罐進(jìn)行IQ，以確認(rèn)設(shè)備安裝正常，可以安全使用。具體程序至少應(yīng)包括：1、完成設(shè)備使用及維護保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；2、該設(shè)備主要部件材質(zhì)的檢查；3、電氣檢查；4、儀器儀表裝置的檢查；5、安裝控件檢查。OQ需要對新變更酰化罐進(jìn)行OQ，以確認(rèn)新增加設(shè)備空載運行各項參數(shù)符合要求。具體程序至少應(yīng)包括：1、設(shè)備空載試運行：水壓試驗、攪拌的運行確認(rèn)、安全及控制裝置、該設(shè)

6、備使用操作規(guī)程的適用性；2、對以上確認(rèn)進(jìn)行記錄。PQ考慮新變更?；薜腜Q，所以該設(shè)備PQ需要與工藝驗證同步進(jìn)行。設(shè)備名稱?；Y(jié)晶罐設(shè)備驗證程序DQ因?；Y(jié)晶罐為新增加設(shè)備所以需要先做DQ。具體程序至少應(yīng)包括：1、該設(shè)備系統(tǒng)描述與技術(shù)參數(shù);以確認(rèn)該設(shè)備符合買方需求設(shè)計（URS）；2、該設(shè)備GMP符合性評估：該設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于操作和維修、保養(yǎng)，能防止差錯和減少污染；3、職業(yè)健康、安全與環(huán)保符合要求。IQ需要對新變更?；Y(jié)晶罐進(jìn)行IQ，以確認(rèn)設(shè)備安裝正常，可以安全使用。具體程序至少應(yīng)包括：1、完成設(shè)備使用及維護保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；2、該設(shè)備主要部件材質(zhì)的

7、檢查；3、電氣檢查；4、儀器儀表裝置的檢查；5、安裝控件檢查。OQ需要對新變更酰化結(jié)晶罐進(jìn)行OQ，以確認(rèn)新增加設(shè)備空載運行各項參數(shù)符合要求。具體程序至少應(yīng)包括：1、設(shè)備空載試運行：水壓試驗、攪拌的運行確認(rèn)、安全及控制裝置、該設(shè)備使用操作規(guī)程的適用性；2、對以上確認(rèn)進(jìn)行記錄。PQ考慮新變更酰化結(jié)晶罐的PQ，所以該設(shè)備PQ需要與工藝驗證同步進(jìn)行。設(shè)備名稱精制喂料罐設(shè)備驗證程序DQ因精制喂料罐為新增加設(shè)備所以需要先做DQ。具體程序至少應(yīng)包括：1、該設(shè)備系統(tǒng)描述與技術(shù)參數(shù);以確認(rèn)該設(shè)備符合買方需求設(shè)計（URS）；2、該設(shè)備GMP符合性評估：該設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便

8、于操作和維修、保養(yǎng)，能防止差錯和減少污染；3、職業(yè)健康、安全與環(huán)保符合要求。IQ需要對新變更精制喂料罐進(jìn)行IQ，以確認(rèn)設(shè)備安裝正常，可以安全使用。具體程序至少應(yīng)包括：1、完成設(shè)備使用及維護保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；2、該設(shè)備主要部件材質(zhì)的檢查；3、電氣檢查；4、儀器儀表裝置的檢查；5、安裝控件檢查。OQ需要對新變更精制喂料罐進(jìn)行OQ，以確認(rèn)新增加設(shè)備空載運行各項參數(shù)符合要求。具體程序至少應(yīng)包括：1、設(shè)備空載試運行：水壓試驗、攪拌的運行確認(rèn)、安全及控制裝置、該設(shè)備使用操作規(guī)程的適用性；2、對以上確認(rèn)進(jìn)行記錄。PQ考慮新變更精制喂料罐的PQ與離心機一起在工藝驗證中同步進(jìn)行。風(fēng)險分析見工藝驗證的風(fēng)險分析。設(shè)

9、備名稱吊袋式離心機設(shè)備驗證程序DQ因吊袋式離心機為新增加設(shè)備所以需要先做DQ。具體程序至少應(yīng)包括：1、該設(shè)備系統(tǒng)描述與技術(shù)參數(shù);以確認(rèn)該設(shè)備符合買方需求設(shè)計（URS）；2、該設(shè)備GMP符合性評估：該設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于操作和維修、保養(yǎng)，能防止差錯和減少污染；3、職業(yè)健康、安全與環(huán)保符合要求。IQ需要對新變更吊袋式離心機進(jìn)行IQ，以確認(rèn)設(shè)備安裝正常，可以安全使用。具體程序至少應(yīng)包括：1、完成設(shè)備使用及維護保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；2、該設(shè)備主要部件材質(zhì)的檢查；3、電氣檢查；4、儀器儀表裝置的檢查；5、安裝控件檢查。OQ需要對新變更吊袋式離心機進(jìn)行OQ，以確認(rèn)新增

10、加設(shè)備空載運行各項參數(shù)符合要求。具體程序至少應(yīng)包括：1、設(shè)備空載試運行：手動轉(zhuǎn)鼓試運行看有無碰撞現(xiàn)象、確認(rèn)轉(zhuǎn)鼓啟動時間、確認(rèn)電動機啟動電流、對轉(zhuǎn)速進(jìn)行確認(rèn)、對離心機噪音進(jìn)行確認(rèn)、確認(rèn)離心機使用規(guī)程的適用性；2、對以上確認(rèn)進(jìn)行記錄。PQ考慮新變更吊袋式離心機的PQ與工藝驗證同步進(jìn)行，風(fēng)險分析過程件工藝驗證的風(fēng)險分析。基于以上風(fēng)險分析的設(shè)備驗證數(shù)據(jù)，見酰化反應(yīng)罐驗證報告*-00、?；Y(jié)晶罐驗證報告*-00、車間精制喂料罐驗證報告*-00、車間精制離心機驗證報告*-00。3、工藝驗證前風(fēng)險分析：3.1驗證目的和范圍：3.1.1驗證目的：對乙酰氨基酚車間于2015年3月份進(jìn)行了酰化崗位及精制離心崗位的

11、設(shè)備改造。將原有的6臺材質(zhì)為316L規(guī)格為2000L的酰化罐拆除，更換為3臺材質(zhì)為316L規(guī)格為6300L的酰化罐，增加一臺6300L酰化罐及一臺6300L?；Y(jié)晶罐，此外精制離心崗位將原SS-1000式離心機更換為吊袋式離心機并增加喂料罐一臺，脫色崗位一級濾器由蒸汽壓料改為用泵打料的方式。本次變更不涉及工藝參數(shù)的變更。由于設(shè)備發(fā)生了改變，相應(yīng)工藝進(jìn)行了變更，本次驗證將用對氨基苯酚按對乙酰氨基酚（CP、BP、EP、USP版）生產(chǎn)工藝規(guī)程所規(guī)定的工藝參數(shù)和工藝過程測試參數(shù)生產(chǎn)，設(shè)備變更后按照生產(chǎn)工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合CP、BP、EP、USP版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的對乙酰氨基酚。證明該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝具有重現(xiàn)

12、性和可靠性。3.1.2驗證范圍：本次驗證通過在車間內(nèi)連續(xù)生產(chǎn)粗品批和成品批來完成工藝參數(shù)、工藝過程測試和成品測試的數(shù)據(jù)收集、審核、總結(jié)。3.2驗證類型： 工藝驗證采用同步驗證方式進(jìn)行，證明該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性和可靠性。驗證過程和成品質(zhì)量符合要求，成品批次應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗研究。3.3驗證設(shè)計、取樣計劃和可接受標(biāo)準(zhǔn)3.3.1起始物料對產(chǎn)品質(zhì)量影響的評估：由于對氨基苯酚有三個合格供應(yīng)商：泰興市揚子醫(yī)藥化工有限公司、安徽八一化工股份有限公司、遼寧世星藥化有限公司。為驗證不同供應(yīng)商的對氨基苯酚對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，在第4酰化批使用泰興市揚子醫(yī)藥化工有限公司，第5?；褂冒不瞻艘换す煞萦邢薰?、第6酰化

13、批使用遼寧世星藥化有限公司的對氨基苯酚，第7?；褂萌齻€供應(yīng)商對氨基苯酚進(jìn)行投料，通過對比4-7批粗品收率和雜質(zhì)（粗品COS質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）概況及成品的雜質(zhì)（EP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）概況和粒度分布來評估使用不同供應(yīng)商對氨基苯酚進(jìn)行生產(chǎn)，對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。冰醋酸雖有2家合格供應(yīng)商，但是含量都達(dá)到99.0%以上，不太可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響，因此本次驗證中不再做評估。3.3.2回收物料的套入情況對產(chǎn)品質(zhì)量的影響評估母液投入量對產(chǎn)品質(zhì)量影響的評估：在對乙酰氨基酚?；读现?，除對氨基苯酚、冰醋酸外還會投入一部分酰化母液，由于酰化母液投料量是一個范圍，此次驗證中1-3酰化批，在每?；械拿總€溶料小批中套入母液量為90

14、0-950L，在4-7酰化批，每酰化批中的每個溶料小批中套入正常投料量，在8-10酰化批，每酰化批中的每個溶料小批中套入母液量1050-1100L，通過對1-10驗證批的粗品雜質(zhì)（粗品COS質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）概況及對應(yīng)成品雜質(zhì)（EP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）概況進(jìn)行分析來評估，?；敢旱奶兹肓繉Ξa(chǎn)品質(zhì)量的影響。干母投料量對產(chǎn)品質(zhì)量影響的評估：為驗證脫色過程中投入干母對成品質(zhì)量的影響，第1-3驗證批在脫色反應(yīng)過程中不套入干母料，8-10驗證批分別投入150kg干母料，其余批次按平時投入量正常投入干母料，我們將對1-10驗證批的成品HPLC雜質(zhì)檢測結(jié)果（EP版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行對比分析，來評估干母料的套入量對產(chǎn)品質(zhì)量的影響（

15、每批干母在投料前按對乙酰氨基酚干母檢驗操作規(guī)程檢驗，應(yīng)滿足干母質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）?；厥杖軇ㄏ〈姿幔┰谏a(chǎn)過程中的使用，對產(chǎn)品質(zhì)量影響的評估：在對乙酰氨基酚的生產(chǎn)過程中，回收溶劑只有稀醋酸，回收的稀醋酸主要用于酰化粗品離心時的洗料酸和?；Y(jié)晶前的鋪底酸及沖洗反應(yīng)罐用酸。在日常生產(chǎn)中回收的稀醋酸不定期進(jìn)行檢測，在此次驗證過程中在酰化每次加鋪底酸之前取樣檢驗稀醋酸的酸度（稀醋酸標(biāo)準(zhǔn)酸度45-55%）。由于稀醋酸為?；磻?yīng)過程中蒸餾冷凝出的，在此我們只對所有驗證批次的粗品雜質(zhì)概況（COS標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行統(tǒng)計和分析，來評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。稀醋酸中雜質(zhì)的累積情況將在后面進(jìn)行評估。3.3.3設(shè)備、工藝的變更對產(chǎn)品質(zhì)

16、量的評估對乙酰氨基酚酰化罐及?；Y(jié)晶罐變更對產(chǎn)品質(zhì)量影響的評估：酰化罐體積由2000L變?yōu)?300L，體積增大，但?；^程無法檢測，故對4-7驗證批粗品進(jìn)行雜質(zhì)檢測（COS質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、統(tǒng)計收率并與01版3批粗品驗證數(shù)據(jù)對比，其檢測結(jié)果應(yīng)相似，以此評估?；拮兏髮ξ锪系挠绊憽σ阴０被用撋珘簽V方式及精制和離心設(shè)備的變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響評估：變更對成品密度、粒度、微生物等方面的影響評估：本次驗證將對4-7驗證批成品進(jìn)行粒度、密度、微生物的檢測，所得檢測結(jié)果與01版驗證報告中3批成品檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，結(jié)果應(yīng)接近。變更對成品質(zhì)量的影響評估：將本次驗證中1-16驗證批最終成品按照CP、BP、EP、U

17、SP版檢驗標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項檢測，檢測結(jié)果與01版驗證中3批成品檢測數(shù)據(jù)對比，結(jié)果應(yīng)接近。3.3.4各步反應(yīng)過程中物料均一性的評估變更后?；Y(jié)晶物料均一性研究每?；梢粋€6300L的?；薮蛉?個2000L的結(jié)晶罐（或由一個6300L的?；薮蛉胍粋€6300L的結(jié)晶罐），第4-7?；Y(jié)晶過程中驗證批中將有三批由一個6300L?；薮蛉肴齻€2000L結(jié)晶罐，一批由一個6300L的?；薮蛉胍粋€6300L結(jié)晶罐。為驗證打入3個2000L結(jié)晶罐后的?；系木恍?，三批粗品在離心后每批每1、3、5、7、9、最后一離心機取樣送檢HPLC檢測雜質(zhì)來驗證設(shè)備變更后物料的均一性。?；制冯x心物料均一性的研究 第4

18、-6驗證批粗品離心時每批第1、4、7最后一機在卸料完畢后，分別取樣使用快速水分測定儀檢測水分，檢測結(jié)果應(yīng)在可接受范圍內(nèi)，RSD15%。兩精制罐物料在喂料罐混合后的均一性，精制離心物料均一性的研究 由于精制離心崗位設(shè)備發(fā)生變更，增加喂料罐一臺，即大批量時由兩個精制罐物料打入喂料罐攪拌混合均勻后進(jìn)行離心，通過對比不同離心階段的濕精品雜質(zhì)概況來驗證兩個精制罐物料在喂料罐混合后的物料均一性。 在第4驗證批精制離心時，分別對兩個精制離心機離出的每一機濕精品取樣，用對乙酰氨基酚成品檢測方法HPLC檢測雜質(zhì)項，第5驗證批，第6驗證批，第7驗證批在每批離心至批量約1/2時任取一機取樣HPLC檢測雜質(zhì)項，其雜質(zhì)

19、概況應(yīng)符合EP版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。由之前的SS-1000式離心機更換為吊袋式離心機，分別對第4、8、9、10驗證批精制離心后每批第1、4、7、10最后一機離心后，濕精品取樣檢測水分，結(jié)果應(yīng)接近RSD15%。干燥系統(tǒng)物料均一性的研究在對乙酰氨基酚干燥過程物料的均一性，本次驗證將對成品批的第11、12、13驗證批次中，干燥完成接料后，每隔10件（即：第1件、第11件、第21件最后一件）分別取樣，逐一檢測干失重（標(biāo)準(zhǔn)：0.5%，RSD15%），和粒度（標(biāo)準(zhǔn)：D50、D90粒度分布RSD15%）來完成本次干燥系統(tǒng)均一性的評估。3.3.5各步驟中關(guān)鍵參數(shù)控制情況對產(chǎn)品質(zhì)量的評估關(guān)鍵工藝參數(shù)生產(chǎn)崗位主要檢查控制點

20、對氨溶解組1、投料配比（根據(jù)工藝）酰化崗位1、 回流溫度（108±5）時間3小時2、 酰化終點：采酸量小于90-130/半小時、溫度125±53、 離心酸洗時間40±5秒脫色精制崗位1、脫色時間（30±10分鐘）干燥包裝崗位進(jìn)風(fēng)溫度150±5各步驟工藝參數(shù)沒有發(fā)生變更，不涉及工藝參數(shù)變更的風(fēng)險分析。3.3.6生產(chǎn)過程中用到的回收稀醋酸和?；制纺敢褐须s質(zhì)累計情況的評估（此項評估周期較長，可單獨出具報告后附于本驗證報告后）：?；亓鳒囟葘Ξa(chǎn)品質(zhì)量的影響評估 ?；磻?yīng)過程中回流溫度控制在108±5，為驗證回流溫度的上下波動對產(chǎn)品質(zhì)量的影響

21、，將第11-13驗證批回流溫度控制在103-105，14-16驗證批回流溫度控制在111-113，其余批次按正?？刂圃?08±5范圍內(nèi)，對11-16驗證批粗品及成品進(jìn)行雜質(zhì)檢測及收率統(tǒng)計并與第4-7驗證批粗品與成品檢測數(shù)據(jù)對比分析，來完成此參數(shù)對產(chǎn)品質(zhì)量影響的評估。（粗品COS質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，成品EP版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）?；K點控制對產(chǎn)品質(zhì)量影響的評估?；磻?yīng)終點控制在采酸量小于90-130L/半小時、溫度125±5 ºC，通常情況采酸量及反應(yīng)溫度都達(dá)到要求，酰化反應(yīng)才能到達(dá)終點。本次驗證將第11-13驗證批?；磻?yīng)終點溫度控制在120-123 ºC（采酸量在90-1

22、00L/半小時范圍內(nèi)）、14-16驗證批?；磻?yīng)終點溫度控制在127-130 ºC（采酸量在120-130L/半小時范圍內(nèi)），對11-16批粗品及成品進(jìn)行雜質(zhì)檢測、收率統(tǒng)計并與第4-7驗證批粗品與成品雜質(zhì)檢測數(shù)據(jù)對比分析來達(dá)到評估的目的。（標(biāo)準(zhǔn)：粗品COS質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，成品EP版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）（?；K點：若其中一個工藝參數(shù)達(dá)到低限，另一工藝參數(shù)達(dá)到所要求的終點范圍則認(rèn)為是低限，其中一個工藝參數(shù)達(dá)到高限，另一工藝參數(shù)達(dá)到所要求的終點范圍則認(rèn)為是高限。）?；制冯x心過程中酸洗時間的長短對產(chǎn)品質(zhì)量影響的評估粗品離心過程中的酸洗操作有一定的除雜作用，為驗證酸洗時間參數(shù)范圍的有效性，本次驗證將第1-3

23、驗證?；嵯磿r間控制在43-45S，8-10驗證?；嵯磿r間控制在35-37S，通過對1-3批及8-10批粗品進(jìn)行HPLC雜質(zhì)檢測并與第4-7批粗品雜質(zhì)檢測數(shù)據(jù)對比分析來達(dá)到評估的目的。（標(biāo)準(zhǔn)：COS質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）脫色時間對產(chǎn)品質(zhì)量影響的評估 為驗證脫色時間對成品質(zhì)量的影響，第1-3驗證批脫色時，脫色時間控制在38-40min，8-10驗證批脫色時間控制在20-22min，對1-3驗證批及8-10驗證批成品進(jìn)行HPLC雜質(zhì)檢測，與第4-7驗證批成品HPLC雜質(zhì)檢測結(jié)果進(jìn)行對比分析來達(dá)到評估的目的。（標(biāo)準(zhǔn)：成品EP版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）干燥溫度控制對產(chǎn)品質(zhì)量影響的評估 為驗證干燥溫度的影響，第11-13驗

24、證批干燥時，干燥溫度控制在145-147 ºC，第14-16驗證批干燥時，干燥溫度控制在153-155 ºC，其余批次控制在范圍內(nèi)的隨機溫度，我們將對第8-16驗證成品批次的雜質(zhì)概況和干失重進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析，來達(dá)到此項評估的目的。（標(biāo)準(zhǔn)：成品EP版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）3.3.6生產(chǎn)過程中用到的回收稀醋酸和?；制纺敢褐须s質(zhì)累積情況的評估（此項評估周期較長，可單獨出具評估報告后附于本驗證報告后）：?；磻?yīng)過程中用到的回收稀醋酸中雜質(zhì)累積情況的評估 本次驗證中將驗證?；牡?批次，在?；制冯x心洗滌前取樣回收稀醋酸，以后連續(xù)8周，第一周每天隨機取樣1批，第2周每2天隨機取樣1批，第三

25、周每3天隨機取樣1批，第4周至第8周每周隨機取樣1批，每次取樣不小于100ml，分別進(jìn)行HPLC（EP檢測方法）雜質(zhì)項的檢測，將各階段檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行收集分析，檢測結(jié)果應(yīng)接近，所含雜質(zhì)應(yīng)沒有明顯上長的趨勢。酰化反應(yīng)過程中?；敢褐须s質(zhì)累積情況的評估本次驗證中將驗證?；牡?批次，溶料加母液時隨機取樣，以后連續(xù)8周，第一周每天隨機取樣1批，第2周每2天隨機取樣1批，第三周每3天隨機取樣1批，第4周至第8周每周隨機取樣1批，每次取樣不小于100ml，分別進(jìn)行HPLC（EP檢測方法）雜質(zhì)項的檢測，將各階段檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行收集分析，檢測結(jié)果應(yīng)接近，所含雜質(zhì)應(yīng)沒有明顯上長的趨勢。3.3.7產(chǎn)品穩(wěn)定性研究 中間

26、體穩(wěn)定性:由于干母料及粗品即出即用，儲存時間不會超過5天，故本次驗證中不再進(jìn)行評估。 本次工藝驗證中的4-7批成品將進(jìn)行穩(wěn)定性實驗，實驗數(shù)據(jù)將單獨出具穩(wěn)定性實驗報告。3.3.8隨機的變異，例如人員操作和環(huán)境溫度等細(xì)微的差異對產(chǎn)品質(zhì)量的評估。對驗證過程中所有批次的粗品按照對乙酰氨基酚粗品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行檢驗（雜質(zhì)項按COS標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行）。對驗證過程中所有批次的成品按照對乙酰氨基酚成品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行檢驗（EP版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。統(tǒng)計所有驗證批次的粗品及成品檢驗數(shù)據(jù)以及產(chǎn)品收率，各項指標(biāo)應(yīng)符合要求。3.4取樣計劃和可接受標(biāo)準(zhǔn)3.4.1取樣計劃： 取樣點樣品名稱取樣方法檢驗方法加測項對氨基苯酚庫房對氨

27、基苯酚按原輔料取樣操作規(guī)程按原輔料檢驗操作規(guī)程檢驗驗證用到的所有批次對氨基苯酚HPLC雜質(zhì)項檢測包材庫對乙酰氨基酚內(nèi)外包按包裝材料取樣操作規(guī)程按包裝料料檢驗操作規(guī)程檢驗-冰醋酸罐冰醋酸按原輔料取樣操作規(guī)程按原輔料檢驗操作規(guī)程檢驗-活性炭庫房活性炭按原輔料取樣操作規(guī)程按原輔料檢驗操作規(guī)程檢驗-焦亞硫酸鈉庫房焦亞硫酸鈉按原輔料取樣操作規(guī)程按原輔料檢驗操作規(guī)程檢驗-稀醋酸儲罐稀醋酸每?；玫降南〈姿岱謩e檢測酸度45-55%按稀醋酸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程本次驗證中將驗證酰化批的第1批次，在?；制冯x心洗滌前取樣回收稀醋酸，以后連續(xù)8周，第一周每天隨機取樣1批，第2周每2天隨機取樣1批，第三周每3天隨

28、機取樣1批，第4周至第8周每周隨機取樣1批，每次取樣不小于100mlHPLC（EP檢測方法）雜質(zhì)項檢測?；x心崗位?；敢罕敬悟炞C中將驗證?；牡?批次，溶料加母液時隨機取樣，以后連續(xù)8周，第一周每天隨機取樣1批，第2周每2天隨機取樣1批，第三周每3天隨機取樣1批，第4周至第8周每周隨機取樣1批，每次取樣不小于100mlHPLC（EP檢測方法）雜質(zhì)項的檢測?；x心崗位對乙酰氨基酚粗品按中間體取樣操作規(guī)程按對乙酰氨基酚中間體檢驗操作規(guī)程檢驗4-7批粗品按對氨基苯酚檢測方法HPLC雜質(zhì)項檢測1-16批粗品檢測HPLC（COS標(biāo)準(zhǔn)）?；x心崗位對乙酰氨基酚粗品三批使用小酰化結(jié)晶罐的粗品在離心后每批每1、3、5、7、9、最后一離心機取樣送檢HPLC檢測雜質(zhì)來驗證設(shè)備變更后物料的均一性。HPLC雜質(zhì)項檢測（COS標(biāo)準(zhǔn)）?；x心崗位對乙酰氨基酚粗品4-6粗品批第1機、第4機、第7機、最后1機分別取樣水分酰化離心崗位對乙酰氨基酚干母按中間體取樣操作規(guī)程按對乙酰氨基酚中間體檢驗操作規(guī)程檢驗潔凈區(qū)對乙酰氨基酚成品4-7批按成品取樣操作規(guī)程（取樣量為500g/批）增加微生物檢測和松緊密度、粒度的檢測潔凈區(qū)對乙酰氨基酚濕成品第4批每臺機子取樣第5批、第6