藥理學鈣拮抗藥2004級

1、心血管藥理學心血管藥理學cardiovascular pharmacology鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥 (calcium channel blockers) 鈣拮抗藥鈣拮抗藥( (calcium antagonists) ) 選擇性作用于電壓依賴性鈣通道，抑制選擇性作用于電壓依賴性鈣通道，抑制caca2+2+進入細胞內(nèi)。進入細胞內(nèi)。 第一節(jié)第一節(jié) 鈣離子和鈣通道鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義（1）神經(jīng)細胞的興奮性（2）神經(jīng)遞質(zhì)的釋放（3）肌肉收縮（包括心肌、平滑肌、骨骼?。?）腺體分泌（5）細胞的運動二、鈣通道的類型 根椐激活方式的不同分為二類鈣通道: (1)受體調(diào)控的鈣通道(recep

2、tor operated calcium channel，roc) (2)電壓依賴的鈣通道（voltage dependent calcium channel，vdc）臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于vdc的l型。 電壓門控鈣通道的特征電壓門控鈣通道的特征 電壓依賴性：去極化時通道開放所需電壓都不一電壓依賴性：去極化時通道開放所需電壓都不一樣。樣。 激活速度緩慢：失活速度慢于激活，故在心肌細激活速度緩慢：失活速度慢于激活，故在心肌細胞上當鈣通道尚未激活時，鈉通道便已經(jīng)失活，胞上當鈣通道尚未激活時，鈉通道便已經(jīng)失活，因而心肌細胞動作電位的上升相取決于鈉通道，因而心肌細胞動作電位的上升相取決于鈉通道

3、，而其后的平臺期取決于鈣通道。而其后的平臺期取決于鈣通道。 對離子的選擇性低：在正常情況下，能選擇性讓對離子的選擇性低：在正常情況下，能選擇性讓ca2+通過，但在通過，但在ca2+濃度下降時，也允許濃度下降時，也允許na+通過。通過。 電壓依賴性鈣通道有電壓依賴性鈣通道有6種亞型：種亞型： l、 n、 t、 p、 q、 r 型型 心血管系統(tǒng)主要是心血管系統(tǒng)主要是 l 和和 t 型，型，以以l型為最重要，是參與心肌、平滑型為最重要，是參與心肌、平滑肌、竇房結(jié)、房室結(jié)傳導的主要通道。肌、竇房結(jié)、房室結(jié)傳導的主要通道。鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥的分類的分類(who)分類分類代表藥選擇性選擇性ca2+拮

4、抗藥拮抗藥苯烷胺類苯烷胺類維拉帕米二氫吡啶類二氫吡啶類硝苯地平苯硫卓類苯硫卓類地爾硫卓非選擇性非選擇性ca2+拮抗藥拮抗藥二苯哌嗪類二苯哌嗪類桂利嗪、氟桂利嗪普尼拉明類普尼拉明類普尼拉明其它類其它類哌克昔林鈣通道阻滯藥的藥理作用鈣通道阻滯藥的藥理作用 對心肌的作用對心肌的作用對平滑肌的作用對平滑肌的作用對對as作用的作用的其它作用其它作用第二節(jié)第二節(jié) 鈣拮抗藥的作用與臨鈣拮抗藥的作用與臨 床應用床應用藥理作用藥理作用 1.1.心臟心臟 1)1)負性肌力作用負性肌力作用 2)2)負性頻率和負性傳導作用負性頻率和負性傳導作用：竇房結(jié)和：竇房結(jié)和房室結(jié)作用明顯治療室上性心律失常的房室結(jié)作用明顯治療室

5、上性心律失常的理論基礎。理論基礎。 3)3)緩解心肌缺血再灌所引起的可逆性心緩解心肌缺血再灌所引起的可逆性心功能損害功能損害；二氫吡啶類可；二氫吡啶類可緩解心肌肥厚緩解心肌肥厚的的產(chǎn)生，長期用藥可逆轉(zhuǎn)肥厚的心肌。產(chǎn)生，長期用藥可逆轉(zhuǎn)肥厚的心肌。 ca2+拮抗藥保護缺血心肌作用拮抗藥保護缺血心肌作用 心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧胞內(nèi)胞內(nèi)ca2+ 激活磷脂酶、蛋白酶激活磷脂酶、蛋白酶、atp酶等酶等膜結(jié)構(gòu)破壞；心肌細胞凋亡和壞死膜結(jié)構(gòu)破壞；心肌細胞凋亡和壞死心心肌結(jié)構(gòu)和功能破壞肌結(jié)構(gòu)和功能破壞ca2+拮抗藥保護機制拮抗藥保護機制： 阻斷阻斷ca2+內(nèi)流內(nèi)流 心肌收縮力降低，耗氧量減少心肌收縮力降低，耗

6、氧量減少 擴張冠脈，增加血氧擴張冠脈，增加血氧 ca2+拮抗藥抗心肌肥厚作用抑制ca2+內(nèi)流細胞內(nèi)ca2+ 明顯逆轉(zhuǎn)心肌肥厚作用機理作用機理： 舒張動脈，降低后負荷舒張動脈，降低后負荷 減少某些重要的內(nèi)源性生長因子的釋放和減少某些重要的內(nèi)源性生長因子的釋放和/或拮抗它們的促生長作用或拮抗它們的促生長作用：如血管緊張素ii、內(nèi)皮素-1、兒茶酚胺等 2.2.平滑肌平滑肌 1)1)血管：擴血管：擴a a v v降低后負荷明顯；降低后負荷明顯； 對痙攣血管作用顯著；對痙攣血管作用顯著； 擴冠狀血管。擴冠狀血管。 2)2)其他平滑肌其他平滑肌 鈣拮抗藥可明顯松弛支鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，故可防治哮喘。

7、氣管，故可防治哮喘。 較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。管等平滑肌。 3.3.抗動脈粥樣硬化作用抗動脈粥樣硬化作用 1)1)減輕鈣超載所致的動脈壁損傷；減輕鈣超載所致的動脈壁損傷； 2)2)抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白合成，增抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白合成，增加血管壁順應性；加血管壁順應性； 3)3)抑制脂質(zhì)過氧化，保護內(nèi)皮細胞；抑制脂質(zhì)過氧化，保護內(nèi)皮細胞； 4) nifedipine 使細胞內(nèi)使細胞內(nèi)camp溶酶體酶溶酶體酶和膽固醇的水解活性和膽固醇的水解活性 有助于動脈壁脂蛋有助于動脈壁脂蛋白的代謝白的代謝 細胞內(nèi)膽固醇細胞內(nèi)膽固醇。4.紅細胞

8、紅細胞 抑制鈣內(nèi)流，減輕鈣超載對紅細抑制鈣內(nèi)流，減輕鈣超載對紅細胞的損傷。因為當鈣超載時激活磷酯酶使胞的損傷。因為當鈣超載時激活磷酯酶使磷脂降解，破壞膜結(jié)構(gòu)。磷脂降解，破壞膜結(jié)構(gòu)。5.血小板血小板 抑制血小板活化。抑制血小板活化。6.腎臟腎臟 排鈉利尿。對高血壓者，降壓同時排鈉利尿。對高血壓者，降壓同時明顯增加腎血流量，對腎小球濾過率影響明顯增加腎血流量，對腎小球濾過率影響小小禁忌癥 維拉帕米、地爾硫卓維拉帕米、地爾硫卓：禁用于嚴重心衰、病竇綜合征、ii-iii度avb、竇緩者 硝苯地平硝苯地平：禁用于低血壓者(一)作用于鈣通道的狀態(tài) 鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用

9、于不同的功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開放態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。二、鈣通道阻滯藥的作用方式二、鈣通道阻滯藥的作用方式iiiiiiiv6dhppaa(dhp)苯烷胺類藥物結(jié)合位點苯烷胺類藥物結(jié)合位點二氫吡啶類藥物結(jié)合位點二氫吡啶類藥物結(jié)合位點鈣通道鈣通道亞單位的分子結(jié)構(gòu)亞單位的分子結(jié)構(gòu)action moderesting state open stateinactive stateaiaaiia: activation gate i: inactivation gate(二)頻率依賴性 通道開放的頻率與藥物的阻滯強度呈正相關，即開放的頻率越快，藥物作用越強。但藥物對頻率的依賴性有

10、不同，維拉帕米和地爾硫卓明顯，而硝苯地平則無。三、臨床應用三、臨床應用(一)心血管系統(tǒng)疾病1. 高血壓 鈣拮抗藥均能有效地降低血壓，可用于輕、中、重度高血壓及高血壓危象的治療，尤其適用于高血壓合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺病患者。2. 心絞痛 對各型心絞痛均有不同程度的療效。3. 心律失常 鈣拮抗藥中的維拉帕米、地爾硫卓對陣發(fā)性室上性心動過速及由后除極、觸發(fā)活動所致的心律失常有良好治療作用。4. 肥厚性心肌病 維拉帕米和氨氯地平除抗鈣外，還可減少內(nèi)源性生長因子的釋放，改善舒張功能預防或改善器官損傷，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，明顯減輕左室重量。 5. 慢性心功能不全 用長效鈣拮抗藥氨氯

11、地平治療有效。 (二) 腦血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等能顯著舒張腦血管，增加腦血流量?？芍委煻虝盒阅X缺血、腦栓塞及腦血管痙攣，以及預防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣，減少神經(jīng)后遺癥及病死率。 (三) 其它 雷諾病時由寒冷及情緒激動引起的血管痙攣可被硝苯地平等解除。此外，對支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)、動脈粥樣硬化、偏頭痛等也有效。第三節(jié)第三節(jié) 常用鈣通道阻滯藥常用鈣通道阻滯藥 選擇作用于血管的鈣通道阻滯藥選擇作用于血管的鈣通道阻滯藥 硝苯地平硝苯地平(nifedipine)氨氯地平氨氯地平(amlodipine)尼莫地平尼莫地平(nimodipine) 減慢心率的鈣通道阻滯藥減慢

12、心率的鈣通道阻滯藥 維拉帕米維拉帕米(verapamil) 地爾硫卓地爾硫卓(diltiazem) 其他鈣通道阻滯藥：其他鈣通道阻滯藥： 桂利嗪桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪和氟桂利嗪(flunarizine)硝苯地平（硝苯地平（nifedipinenifedipine）1. 藥理作用擴張血管 舒張冠脈和外周血管平滑肌，對各種原因引起的血管痙攣有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。心臟 常用劑量對心臟抑制較弱。但常引起心率增快，心收縮力加強。抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。2.臨床應用 主要用于高血壓、外周血管痙攣性疾病、無癥狀性心肌缺血和變異性心絞痛。3.不良反應

13、頭痛、面紅、心悸、踝部水腫及低血壓等 氨氯地平（氨氯地平（amlodipineamlodipine） 主要特點 1. 起效慢，可減輕由擴管所致的反射性心率加快、頭痛、面紅等癥狀。 2. 口服吸收好，生物利用度高，t1/2 約為36小時，作用維持時間長，每天只需用藥一次。血藥濃度的峰谷波動小，患者能較好耐受。 3. 促進緩激肽中介的n o形成，明顯增加慢性心功能不全患者的冠脈微血管中的n o含量，從而調(diào)節(jié)心肌氧耗量。并能防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。 4. 臨床用于高血壓、各型 心絞痛和慢性心功能不全。 尼莫地平（尼莫地平（nimodipinenimodipine）主要特點 脂溶性高，能很快透過血腦屏障。

14、 有強效的腦血管擴張作用，解除腦血管痙攣，增加腦血流量，改善腦循環(huán)。 臨床用于腦血管疾病治療，如蛛網(wǎng)膜下腔出血，缺血性腦卒中，腦血管痙攣，腦血管灌注不足，癡呆，偏頭痛等。維拉帕米（維拉帕米（verapamilverapamil）及地爾硫（）及地爾硫（diltiazemdiltiazem）1. 兩藥的作用基本相似，對心肌具有負性肌力及負性傳導作用；能擴張大的冠脈和側(cè)支循環(huán)，增加冠脈血流量。并有明顯的外周血管擴張作用，降低外周阻力，從而降低心臟氧耗量。2. 維拉帕米可明顯抑制非血管平滑肌的收縮活動，如抑制胃腸平滑肌而引起便秘。3. 臨床主要用于室上性心律失常、心絞痛、高血壓、肥厚性心肌病等。二、減

15、慢心率的鈣拮抗藥二、減慢心率的鈣拮抗藥三、其它鈣拮抗藥三、其它鈣拮抗藥桂利嗪桂利嗪(cinnarizine(cinnarizine) )和氟桂利嗪和氟桂利嗪(flunarizine(flunarizine) ) 兩藥主要選擇性舒張腦血管，解除其痙攣，能防止缺血缺氧后神經(jīng)細胞內(nèi)積蓄所致的細胞損害。 臨床用于治療腦血管功能障礙，如血管性癡呆及腦供血障礙，能改善記憶、增加智力。也用于治療偏頭痛及各種眩暈。思考題1. 簡述簡述ca2+拮抗藥的藥理作用及臨床拮抗藥的藥理作用及臨床 應用。應用。2. 簡述常用簡述常用ca2+拮抗藥維拉帕米、硝拮抗藥維拉帕米、硝苯地平、尼莫地平的作用特點。苯地平、尼莫地平的作用特點。伴有哮喘的心絞痛患者，宜選用下列哪些藥物：a. 硝酸甘油 b. 硝苯地平c. 單硝酸異山梨酯 d. 普萘洛爾e. 噻嗎洛爾 在整體能抑制心臟但無受體阻滯作用的抗心絞痛藥是：a. 普萘洛爾b. 維拉帕米c. 硝酸甘油d. 酚妥拉明e. 硝酸異山梨酯 伴有心動過速的心絞痛患者不宜選用以下哪種藥物：a硝苯地平b普萘洛爾c地爾硫卓d維拉帕米e以上都不是 下列哪一種病癥不是硝苯地平的適應癥：a. 穩(wěn)定型心絞痛b. 高血壓c