血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑

1、angiotensin converting enzyme inhibitors and antiotensin ii receptor antagonists l一、一、ace 抑制劑抑制劑 卡托普利卡托普利l二、二、ang拮抗劑拮抗劑 氯沙坦氯沙坦l根據(jù)根據(jù)ace活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的計(jì)出的ace 抑制劑抑制劑可以抑制可以抑制ang的生成的生成減少緩激肽的失活減少緩激肽的失活抗高血壓藥物抗高血壓藥物l合理藥物設(shè)計(jì)的范例合理藥物設(shè)計(jì)的范例l關(guān)鍵酶關(guān)鍵酶體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素- -血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素系統(tǒng)l導(dǎo)致血壓上升導(dǎo)致血壓上升 強(qiáng)烈的收縮外周小動(dòng)脈

2、的作用強(qiáng)烈的收縮外周小動(dòng)脈的作用 促進(jìn)醛固酮的合成和分泌促進(jìn)醛固酮的合成和分泌 重吸收重吸收na+和水和水 增加了血容量增加了血容量l最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì)最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì) 升壓效力比升壓效力比na 強(qiáng)強(qiáng)4050倍倍 0.1 ppm 仍有收縮血管作用仍有收縮血管作用l緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓ace大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面表面血液中內(nèi)源性血液中內(nèi)源性ang i和緩激肽均可被和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化其轉(zhuǎn)化ace對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用l巰甲丙脯酸巰甲丙脯酸l開(kāi)博通開(kāi)博通l1-(2s) -2-甲甲基（基（3-巰巰基基-1-氧代氧代

3、丙丙基）基）-l-脯脯氨氨酸酸結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)l二肽二肽l兩個(gè)手性碳兩個(gè)手性碳(s，s)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)替普羅肽替普羅肽l1971年從巴西毒蛇的蛇毒年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽分離純化出九肽替普羅肽(teprotide，sq 20881 ) 谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯可抑制可抑制ace 替普羅肽口服無(wú)效替普羅肽口服無(wú)效l1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果：底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果：活性中心含有活性中心含有zn2+，附近有一正電荷，附近有一正電荷，合成雙電荷酶抑制劑合成雙電荷酶抑制劑l得琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸l對(duì)對(duì)ace有特異性抑制作用，但作用有特異性抑制

4、作用，但作用很弱很弱l合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系l具有高抑制活性都是具有高抑制活性都是 模擬模擬c末端的二肽結(jié)構(gòu)末端的二肽結(jié)構(gòu)ld-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強(qiáng)了甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強(qiáng)了15-20倍倍l推斷推斷該酶有該酶有zn2+用對(duì)用對(duì)zn2+親和力更大的基團(tuán)取代羧親和力更大的基團(tuán)取代羧基基l巰基烷?；彼釒€基烷酰基脯氨酸對(duì)對(duì)ace的抑制活性又增大的抑制活性又增大1000倍倍ld-3-巰基巰基-2-甲基丙酰甲基丙酰-l-脯氨酸脯氨酸（captopril） 活性超過(guò)替普羅肽活性超過(guò)替普羅肽l第一個(gè)第一個(gè)口服的口服的ace抑制劑抑制劑l舒張外周血管舒張外周血管l

5、降低醛固酮分泌降低醛固酮分泌影響鈉離子的重吸收影響鈉離子的重吸收降低血容量的作用降低血容量的作用l皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺(jué)喪皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺(jué)喪失及蛋白尿失及蛋白尿l與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)ace對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用l直接作用于直接作用于angl洛沙坦洛沙坦llosartannnclohnhnnnl2-丁基丁基-4-氯氯-1-2-（1h-四唑四唑-5-基）基）1，1-聯(lián)苯聯(lián)苯-4-基基甲基甲基-1h-咪唑咪唑-5-甲醇甲醇nnclohnhnnn125411215l開(kāi)始尋找血管緊張素開(kāi)始尋找血管緊張素的受體拮抗的受體拮抗劑劑l1970s初得到沙拉新（初得到沙

6、拉新（8肽）肽）對(duì)受體選擇性差對(duì)受體選擇性差有部分激動(dòng)作用有部分激動(dòng)作用l70s發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑芐基咪唑-5-乙酸衍生物乙酸衍生物l在體外能拮抗血管緊張素在體外能拮抗血管緊張素的受體的受體作用很弱作用很弱有較好的選擇性有較好的選擇性nnclo-ono2na+nnclo-oclna+l找到可以口服，高活性的藥物找到可以口服，高活性的藥物llosartannnclo-ono2na+nnclohnhnnnl先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)l先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化nnclo-ono2na+nnclohnhnnnllead discovery is the process of ident

7、ifying active new chemical entities, which by subsequent modification may be transformed into a clinically useful drug.llead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.l第一個(gè)上市的第一個(gè)上市的ang拮抗劑拮抗劑 療效與常用的療效與常用的ace抑制劑相似抑制劑相似l具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用抗心衰、利尿作用l直接阻斷直接阻斷ang分子與相應(yīng)受體的分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達(dá)