丙型肝炎的診治進展課件

1、 丙型肝炎的病原學丙型肝炎的病原學hcvhcv屬于黃病毒科屬于黃病毒科( (flaviviridae) )，其基因組為單，其基因組為單股正鏈股正鏈rnarna，易變異，易變異可分為可分為6 6個基因型及不同亞型，以阿拉伯數(shù)字表個基因型及不同亞型，以阿拉伯數(shù)字表示示hcvhcv基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型( (如如1a1a、2b2b、3c3c等等) )基因基因1 1型呈全球分布，占所有型呈全球分布，占所有hcvhcv感染的感染的70%70%以上以上丙型肝炎的流行病學丙型肝炎的流行病學世界丙型肝炎流行狀況世界丙型肝炎流行狀況丙型肝炎呈世界性流行，是歐美及

2、日本等國家終丙型肝炎呈世界性流行，是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因末期肝病的最主要原因全球全球hcvhcv的感染率約為的感染率約為3%3%，約，約1.71.7億人感染了億人感染了hcvhcv每年新發(fā)丙型肝炎病例約每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.53.5萬例萬例中國丙型肝炎流行狀況中國丙型肝炎流行狀況抗抗-hcv-hcv陽性率為陽性率為3.2%3.2%。西南西南2.5%2.5% 、華東、華東2.7%2.7% 、華北、華北3.2%3.2% 、西北、西北3.3%3.3% 中南中南3.8%3.8%和東北和東北4.6%4.6%1 1歲組歲組2.0%-50-592.0%-50-59歲組歲組3.9%3.9

3、%男女間無明顯差異男女間無明顯差異中國丙型肝炎流行狀況hcv 1bhcv 1b和和2a2a基因型較為常見，其中以基因型較為常見，其中以1b1b型為主；型為主；某些地區(qū)有某些地區(qū)有1a1a、2b2b和和3b3b型報道；型報道；6 6型主要見于香港和澳門地區(qū)，在南方邊境省份型主要見于香港和澳門地區(qū)，在南方邊境省份也可見基因也可見基因6 6型。型。丙型肝炎傳播途徑丙型肝炎傳播途徑血液傳播：是血液傳播：是hcvhcv主要傳播途徑主要傳播途徑1.1.經(jīng)輸血和血制品傳播經(jīng)輸血和血制品傳播 （1 1）抗）抗-hcv-hcv存在窗口期存在窗口期 （2 2）抗）抗-hcv-hcv檢測試劑的質(zhì)量不穩(wěn)定檢測試劑的質(zhì)

4、量不穩(wěn)定 （3 3）少數(shù)感染者不產(chǎn)生抗）少數(shù)感染者不產(chǎn)生抗-hcv-hcv，無法完全篩除，無法完全篩除hcv rnahcv rna陽性者陽性者 2. 2. 經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式（1 1）使用非一次性注射器和針頭）使用非一次性注射器和針頭（2 2）未經(jīng)嚴格消毒的牙科器械、內(nèi)窺鏡、侵襲性操作和針刺等）未經(jīng)嚴格消毒的牙科器械、內(nèi)窺鏡、侵襲性操作和針刺等（3 3）一些可能導致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法）一些可能導致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法（4 4）共用剃須刀、牙刷、文身和穿耳環(huán)孔等）共用剃須刀、牙刷、文身和穿耳環(huán)

5、孔等丙型肝炎傳播途徑丙型肝炎傳播途徑性傳播性傳播母嬰傳播：抗母嬰傳播：抗-hcv-hcv陽性陽性 新生兒的危險性為新生兒的危險性為2%2%， hcv rna hcv rna陽性，危險性可高達陽性，危險性可高達4%-7%4%-7% 合并合并hivhiv感染時危險性增至感染時危險性增至20% 20% 部分部分hcvhcv感染者的傳播途徑不明：接吻、擁抱、感染者的傳播途徑不明：接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水噴嚏、咳嗽、食物、飲水丙型肝炎的自然史丙型肝炎的自然史暴露于暴露于hcvhcv后后1-31-3周，在外周血可檢測到周，在外周血可檢測到hcv rnahcv rna急性急性hcvhcv感染者出現(xiàn)

6、臨床癥狀時，抗感染者出現(xiàn)臨床癥狀時，抗-hcv-hcv陽性僅陽性僅有有50%-70%50%-70%，3 3個月后約個月后約90%90%患者抗患者抗-hcv-hcv陽轉(zhuǎn)陽轉(zhuǎn)丙型肝炎的自然史丙型肝炎的自然史4040歲以下人群及女性感染歲以下人群及女性感染hcvhcv后自發(fā)清除病毒率較高后自發(fā)清除病毒率較高慢性感染：感染慢性感染：感染hcvhcv后，病毒血癥持續(xù)后，病毒血癥持續(xù)6 6個月仍未清除者個月仍未清除者慢性化率為慢性化率為50%-85%50%-85%肝硬化發(fā)生率：感染后肝硬化發(fā)生率：感染后2020年，兒童和年輕女性年，兒童和年輕女性2%-4%2%-4%中年因輸血感染者中年因輸血感染者20%-

7、30%20%-30%，一般人群，一般人群10%-15%10%-15%年齡在年齡在4040歲以上、男性及合并感染歲以上、男性及合并感染hivhiv、hbvhbv感染、嗜酒感染、嗜酒(50g/(50g/日以上日以上) )、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝(nash)(nash)、肝臟高鐵載量、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲感染、肝毒性藥物和環(huán)境污染所致的有毒物質(zhì)合并血吸蟲感染、肝毒性藥物和環(huán)境污染所致的有毒物質(zhì)等也可促進疾病進展。等也可促進疾病進展。hcv傳播的預防對一般化學消毒劑敏感；對一般化學消毒劑敏感；100 5min100 5min或或60 10h60 10h、高壓蒸氣和甲醛熏蒸等均可滅活病毒高壓

8、蒸氣和甲醛熏蒸等均可滅活病毒嚴格篩選獻血員嚴格篩選獻血員經(jīng)皮和黏膜途徑傳播的預防經(jīng)皮和黏膜途徑傳播的預防性傳播的預防性傳播的預防母嬰傳播的預防母嬰傳播的預防有或無輸血及應(yīng)用血液制品的歷史有或無輸血及應(yīng)用血液制品的歷史乏力不適、右季肋部不適、牙齦出血、鼻扭或無乏力不適、右季肋部不適、牙齦出血、鼻扭或無癥狀癥狀altalt多呈輕度和中度升高，抗多呈輕度和中度升高，抗-hcv-hcv陽性，陽性，hcv rnahcv rna陽性。也有抗陽性。也有抗-hcv-hcv陰性，陰性，hcv rnahcv rna陽性陽性白細胞、血小板或血紅蛋白減低，紅細胞體積增白細胞、血小板或血紅蛋白減低，紅細胞體積增大大hc

9、vhcv單獨感染極少引起重型肝炎，重疊單獨感染極少引起重型肝炎，重疊hivhiv、hbvhbv等病毒感染、過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時，可發(fā)等病毒感染、過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時，可發(fā)展為重型肝炎展為重型肝炎肝外表現(xiàn)：類風濕性關(guān)節(jié)炎、干燥性結(jié)膜角膜炎、肝外表現(xiàn)：類風濕性關(guān)節(jié)炎、干燥性結(jié)膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、b b細胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等細胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等 肝硬化與肝硬化與hcchcc（30年為年為13） 單核細胞增多癥樣病變。即單個核細胞浸潤于肝單核細胞增多癥樣病變。即單個核細胞浸潤于肝竇中，形成串珠狀；竇

10、中，形成串珠狀；肝細胞大泡性脂肪變性；肝細胞大泡性脂肪變性；膽管損傷伴匯管區(qū)大量淋巴細胞浸潤，甚至有淋膽管損傷伴匯管區(qū)大量淋巴細胞浸潤，甚至有淋巴濾泡形成。膽管細胞損毀，葉間膽管數(shù)量減少，巴濾泡形成。膽管細胞損毀，葉間膽管數(shù)量減少，類似于自身免疫性肝炎；類似于自身免疫性肝炎；常見界面性炎癥常見界面性炎癥。 只有確診為血清只有確診為血清hcv-rnahcv-rna陽性的陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療丙型肝炎患者才需要抗病毒治療 急性丙型肝炎急性丙型肝炎 慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎 丙型肝炎肝硬化丙型肝炎肝硬化 肝移植后丙型肝炎復發(fā)肝移植后丙型肝炎復發(fā) ferenci p. semin live

11、r dis. 2004;24:25-31.nih consensus development conference statement. gastroenterology. 2002;123:2082-2099.病毒因素：病毒因素：基因型基因型病毒載量病毒載量病毒準種病毒準種治療因素：治療因素：藥物類型藥物類型患者依從性患者依從性不良反應(yīng)處理不良反應(yīng)處理應(yīng)答情況應(yīng)答情況u應(yīng)答快慢應(yīng)答快慢u應(yīng)答程度應(yīng)答程度宿主因素：宿主因素：肥胖肥胖人種人種年齡年齡合并感染合并感染合并慢性病合并慢性病疾病進展：疾病進展：纖維化纖維化/肝硬化肝硬化感染時間感染時間治療時間（周）4周周 0周周 12周周 24周周

12、48周周 (eot) hcv rna (iu/ml)hcv rna陰性陰性 (2 log10 (iu/ml)治療應(yīng)答的定義治療應(yīng)答的定義病毒學反應(yīng)定義rvr* 治療4周時，hcv rna 轉(zhuǎn)陰 (50 iu/ml) evr*cevr(完全evr)治療4周時，hcv rna 陽性，但是12周時轉(zhuǎn)陰（低于檢測低限50 iu/ml ）pevr(部分evr)治療12周時，hcv rna 陽性，但是相對于治療前基線下降 2 log10非evr治療12周時，hcv rna 下降2 log10 值* rvr = 快速病毒學應(yīng)答快速病毒學應(yīng)答 * evr = 早期病毒學應(yīng)答早期病毒學應(yīng)答 shiffman e

13、t al, aasld 20084.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%cevr緩慢應(yīng)答無evr應(yīng)答病毒學應(yīng)答發(fā)生（hcv-rna 陰轉(zhuǎn)) 越慢svr復發(fā)rvr療程早期療程早期hcv rna降低越快，越有利于降低越快，越有利于維持足夠的陰性時間，顯著提高維持足夠的陰性時間，顯著提高svr率率4周的周的hcv rna下降水平下降水平 (iu/ml) hoofnagle jh, et al. j infect dis. 2009; 199: 1112-20.svr率率 (%)16385883830204060801004 lo

14、g rgt策略的理論模型策略的理論模型marcellin p, et al. j hepatol. 2007; 47(4): 580-7.治療時間治療時間hcv rna首次陰性首次陰性治療開始治療開始風琴效應(yīng)標準療程標準療程延長療程延長療程cevrpevr維持療程？延長療程？維持療程？延長療程？早期應(yīng)答模式可以預測早期應(yīng)答模式可以預測svr應(yīng)答模式為調(diào)整療程提供依據(jù)應(yīng)答模式為調(diào)整療程提供依據(jù)調(diào)整療程可以獲得更高的調(diào)整療程可以獲得更高的svr率率固定療程是導致復發(fā)的重要原因之一固定療程是導致復發(fā)的重要原因之一慢性丙肝治療的慢性丙肝治療的病毒學應(yīng)答模式和定義病毒學應(yīng)答模式和定義 strader d

15、, et al. hepatology 2004; 39: 1147；farci p, et al. pnas 2002; 99: 3081基線基線 治療過程治療過程 hcv rna陰性陰性hcv rna水平水平 檢測限檢測限 療程結(jié)束療程結(jié)束 隨訪隨訪 隨訪結(jié)束隨訪結(jié)束 eot：療程結(jié)束時hcv rna為陰性svr：隨訪結(jié)束時hcv rna為陰性復發(fā)：療程結(jié)束時hcv rna為陰性，隨訪結(jié)束時轉(zhuǎn)為陽性突破：治療期間hcv rna由陰轉(zhuǎn)陽rgt個體化策略基因1型1.liu ch, et al. clin infect dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. yu ml, e

16、t al. hepatology. 2008; 47(6): 1884-93. liu研究yu研究evr00非非evrsvr率率(%)02040608010084.9 79.1 基因1型 evrpeg ifn-2b4 普通干擾素3peg-ifn -2b濃度濃度 (pg/ml)小時小時02004006008001000120002448729612014416871.0 mg/kg qw 1.5 mg/kg qw1. algranati. hepatology. 1999;30(suppl 1):190a; 2. modi. hepatology. 2000;32(suppl 2):394a;

17、3. kozlowski. biodrugs. 2001;15(7):419-429; 4. glue p, et al. clin pharmacol ther. 2000; 68(5): 556-67.小時小時0 05 5101015152020252530300 02424484872729696120120144144168168平均濃度平均濃度 (ng/ml) (ng/ml)mchutchison jg, et al; ideal study team. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93.治療時間（周）治療時間（周）peg-ifn -2b 1.0

18、peg-ifn -2b 1.5 派羅欣派羅欣 病毒學應(yīng)答率（病毒學應(yīng)答率（%）p=0.73p=0.01p0.001p2106/ml203040506070派羅欣派羅欣+ rbv2 1. 中華實驗和臨床病毒學雜志 2006; 20(2): 42-5. 2. 廣東醫(yī)學 2007; 28(12): 2016-7. 3. 中國感染控制雜志 2009; 8(2): 107-9. 4. 臨床薈萃 2008; 23(1): 49-50. 5. 中國臨床醫(yī)學 2007; 14(6): 815-6. 6. 中原醫(yī)刊 2006; 33(8): 76-7. 7. clin infect dis. 2008; 47(

19、10): 1260-9. 8. 中華傳染病雜志 2008; 26(1): 36-39. 9. 中華傳染病雜志 2008; 26(9): 560-563. 10. yu ml, et al. hepatology. 2008; 47(6): 1884-93. 派羅欣+rbv治療48周56.5%60%80.55%70.83%88.1%75%76%62.7%65.7%79%02040608010012345678910svr (%)4630362448201541027010060%010203040svr率(%)504% 總體37%backus et al. hepatology 2007;46:

20、37-47. 60-79%60p0.001基因1型93/255680-99%100%15% 68/451254/69251%1136/2245p 97 % 80-97 % 60-80 %0-60 %總體 n=427eot率svr率復發(fā)率reddy kr et al clin gastroenterol hepatol 2007p= 0.0006完成治療的基因1型患者760204060801001.liu ch, et al. clin infect dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. yu ml, et al. hepatology. 2008; 47(6): 1884

21、-93. 24周治療組48周治療組56svr率率 患者比例患者比例(%)p0.0013417p=0.001復發(fā)率復發(fā)率 liu研究yu研究svr率率 復發(fā)率復發(fā)率 79.059.0p=0.00236.612.2p0.0001rvr 未獲得rvr 3910002040608010024周治療組48周治療組9888.97616p0.001p=0.01svr率率(%)p=0.0534.563.8 1.liu ch, et al. clin infect dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. yu ml, et al. hepatology. 2008; 47(6): 1884-

22、93. liu研究yu研究rvr 未獲得rvr p=0.00224周治療組48周治療組0204060復發(fā)率復發(fā)率 svr率 80非非rvr或高病毒載量患者或高病毒載量患者50.8%16.7%44.4%71.4%p0.0001p=0.001yu ml, et al. hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.患者比例患者比例(%)基因基因1型型pevr治療時間（周）4周周 0周周 12周周 24周周 48周周 (eot) rvr：hcv rna陰性持續(xù)陰性持續(xù)44周周 cevr：hcv rna陰性持續(xù)陰性持續(xù)36周周 延遲應(yīng)答：延遲應(yīng)答：hcv rna陰性持續(xù)陰性持續(xù)24

23、周周 hcv rna (iu/ml)pevr患者患者hcv rna陰性維持時間陰性維持時間不足導致隨訪期復發(fā)率較高不足導致隨訪期復發(fā)率較高hcv rna陰性陰性 (50 iu/ml) 治療時間（周）4周周0周周12周周24周周48周周rvr：hcv rna陰性持續(xù)陰性持續(xù)44周周cevr：hcv rna陰性持續(xù)陰性持續(xù)36 周周延遲應(yīng)答的hcv rna陰性持續(xù)時間達到48周hcv rna (iu/ml)hcv rna陰性陰性 (50 iu/ml)pevr患者延長療程的強化治療患者延長療程的強化治療72周周0berg1，rbv800 mg/天ferenci2，rbv1000/1200 mg/天4

24、8周72周1.5 mg/kg/周 peg-ifn alfa-2b+ribavirin (8001400 mg/day)pearlman3svr (%)102030405060708036%60%37%77%18%38%43%48%success4派羅欣派羅欣 p=0.021p=0.026p=0.645peg-ifn alfa-2bp0.0011. berg t, et al. gastroenterology 2006; 130: 108697. 2. ferenci p, et al. 57th aasld 2006; abstract 390. 3. pearlman bl, et al. hepatology 2007; 46: 168894. 4. buti m, et al. 44th easl, 2009. abstract 141.0berg1ferenci2svr (%)102030405060708060%77%kaiser3初治初治pevr 增加增加24周療程周療程 延長至延長至72周周復發(fā)復發(fā) 再次治療再次治療72周周 1. berg t, et al. gastroenterology 2006; 130: 108697.