乳腺癌AI0798王閣

1、王 閣 二者均有效二者均有效, ,總體效果相當(dāng)總體效果相當(dāng)( (rr30-60%)rr30-60%) 關(guān)鍵是病人的選擇關(guān)鍵是病人的選擇 內(nèi)分泌治療毒副作用輕內(nèi)分泌治療毒副作用輕 內(nèi)分泌治療一般緩解期長內(nèi)分泌治療一般緩解期長, ,易于長期鞏固治療易于長期鞏固治療 甲甲( (地地) )孕酮有改善生存質(zhì)量的作用孕酮有改善生存質(zhì)量的作用 化療困難者可優(yōu)先考慮內(nèi)分泌治療化療困難者可優(yōu)先考慮內(nèi)分泌治療 化療化療無效可改內(nèi)分泌治療無效可改內(nèi)分泌治療再無效再無效改化療改化療絕經(jīng)前絕經(jīng)前: : 減少和消除卵巢產(chǎn)生的雌激素減少和消除卵巢產(chǎn)生的雌激素- - 手術(shù)手術(shù) ( (卵巢切除卵巢切除) )- - 放療放療-

2、- 藥物治療藥物治療 注注: :手術(shù)和放療因其不可逆的卵巢功能抑制和副作用而應(yīng)用受到限制手術(shù)和放療因其不可逆的卵巢功能抑制和副作用而應(yīng)用受到限制絕經(jīng)后：絕經(jīng)后：減少或競爭腎上腺（脂肪、肌肉）來源的雌激素減少或競爭腎上腺（脂肪、肌肉）來源的雌激素- - 抗雌激素制劑抗雌激素制劑- - 芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑/ /滅活劑滅活劑- - 促黃體激素釋放激素類似物促黃體激素釋放激素類似物乳腺癌內(nèi)分泌治療的作用乳腺癌內(nèi)分泌治療的作用 輔助治療：術(shù)后輔助治療輔助治療：術(shù)后輔助治療 術(shù)前新輔助治療術(shù)前新輔助治療 減少復(fù)發(fā)率提高生存率減少復(fù)發(fā)率提高生存率 姑息治療：晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療姑息治療：晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治

3、療 減輕癥狀提高生存質(zhì)量減輕癥狀提高生存質(zhì)量（絕經(jīng)前患者的內(nèi)分泌治療） tmatma仍是輔助內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物仍是輔助內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物 在在tamtam禁忌時，（卵巢禁忌時，（卵巢ofsofs是一合理的選擇是一合理的選擇 對與非常年輕患者，對與非常年輕患者，tamtam聯(lián)合聯(lián)合ofsofs是一選擇是一選擇 對對tamtam禁忌時，禁忌時，aiai聯(lián)合聯(lián)合gnrhgnrh也是一選擇也是一選擇 懷孕患者不應(yīng)懷孕患者不應(yīng)tamtam，tamtam有致畸作用有致畸作用 先化療先化療ofsofsst.gallen 2005早期乳腺癌輔助治療共識早期乳腺癌輔助治療共識（絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療）st.

4、gallen 2005早期乳腺癌輔助治療共識早期乳腺癌輔助治療共識術(shù)后術(shù)后5 5年內(nèi)年內(nèi) 約約30%30%的病人腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的病人腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移 絕經(jīng)前：絕經(jīng)前：tam卵巢去勢卵巢去勢(手術(shù)、放療和藥物去手術(shù)、放療和藥物去勢勢)的療效優(yōu)于單用療效的療效優(yōu)于單用療效 絕經(jīng)后：芳香化酶抑制劑、絕經(jīng)后：芳香化酶抑制劑、 tam、孕激素孕激素第一代第一代第二代第二代第三代第三代氨魯米特氨魯米特法曲唑法曲唑阿那曲唑阿那曲唑來曲唑來曲唑睪內(nèi)酯睪內(nèi)酯福美司坦福美司坦阿諾新阿諾新aiai治療治療“嚴(yán)格嚴(yán)格” ” 適應(yīng)證適應(yīng)證“絕經(jīng)絕經(jīng)”“er/pr”乳腺癌激素受體乳腺癌激素受體美國美國中國中國發(fā)病高峰發(fā)病高

5、峰50-5950-59歲歲40-4940-49歲歲erer陽性率陽性率60-7060-705050隨年齡變化隨年齡變化年齡越大，陽性率越高年齡越大，陽性率越高不變不變內(nèi)分泌治療無交叉耐藥內(nèi)分泌治療無交叉耐藥內(nèi)分泌治療較化療易耐受內(nèi)分泌治療較化療易耐受病人有好處病人有好處, ,長期穩(wěn)定長期穩(wěn)定, ,提高生存質(zhì)量提高生存質(zhì)量內(nèi)分泌治療藥物之間無交叉耐藥內(nèi)分泌治療藥物之間無交叉耐藥, ,尚需進(jìn)一步探討其生物學(xué)尚需進(jìn)一步探討其生物學(xué)機(jī)制機(jī)制l直接比較：直接比較： 來曲唑來曲唑 vs. vs. 阿那曲唑阿那曲唑 依西美坦依西美坦 vs. vs. 阿那曲唑阿那曲唑 l間接比較間接比較: ( : ( 試驗之

6、間的比較試驗之間的比較 ） 晚期乳腺癌的一線治療晚期乳腺癌的一線治療 新輔助治療新輔助治療 輔助治療輔助治療不同芳香化酶抑制劑的結(jié)構(gòu)不同芳香化酶抑制劑的結(jié)構(gòu)雄烯二酮雄烯二酮甾體類滅活劑甾體類滅活劑雄激素底物雄激素底物非甾體類抑制劑非甾體類抑制劑 och2o依西美坦依西美坦oocch3ch3h3ch3ccncnnnnnnnncn來曲唑來曲唑阿那曲唑阿那曲唑aromasin package insert. 1999; brueggemeier . breast cancer res treat. 2002;72:177-185.; femara package insert 2001; arimi

7、dex package insert 2000.雄激素芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑(eg, 阿那曲唑阿那曲唑、 來曲唑來曲唑)芳香化酶芳香化酶滅活劑芳香化酶滅活劑(eg,依西美坦依西美坦)geisler et al. clin cancer res. 1998;4:2089-93.甾體類甾體類（阿諾新阿諾新）結(jié)合于芳香化酶的底物作結(jié)合于芳香化酶的底物作用位點用位點結(jié)合為不可逆性結(jié)合為不可逆性芳香化酶水平降低芳香化酶水平降低非甾體類非甾體類（阿那曲唑（阿那曲唑, ,來曲唑）來曲唑）結(jié)合于芳香化酶的亞鐵血結(jié)合于芳香化酶的亞鐵血黃素部位黃素部位結(jié)合為可逆性結(jié)合為可逆性芳香化酶水平增高芳香化酶水平增高

8、brueggemeier. breast cancer res treat. 1994;30:31-42; miller. endocrine-related cancer. 1999;6:187-195; brodie et al. steroids. 1981;38:693-702; harada et al. endocrine-related cancer. 1999;6:211-218.芳香化酶抑制劑的藥代動力學(xué)芳香化酶抑制劑的藥代動力學(xué)參數(shù)參數(shù)阿那曲唑阿那曲唑 1 mg1 mg來曲唑來曲唑 2.5 mg2.5 mg依西美坦依西美坦25 mg25 mgc cmaxmax ( (nmo

9、lnmol/l)/l)46.746.7107.0107.050.650.6t tmaxmax (h) (h)2.02.0 8.1 8.12.02.0aucauc ( (h hnmolnmol/l)/l)- -6104.6time to steady time to steady state (d)state (d)7.07.040.040.07.07.0cmax = 最大濃度; tmax =血藥濃度達(dá)峰時間 ; auc = 曲線下面積; t1/2 = 半衰期.jannuzzo et al. eur j cancer. 1999;35(suppl 4):abstract

10、 1184; pfister et al. biopharm drug dispos. 2001;22:191; smith et al. j clin oncol. 2005;23:5108; spinelli et al. eur j cancer. 1999;35(suppl 4):abstract 1185; yates et al. br j cancer. 1996;73:543.體外實驗中對芳香化酶活性的抑制能力體外實驗中對芳香化酶活性的抑制能力強(qiáng)度增強(qiáng)強(qiáng)度增強(qiáng)bhatnagar et al. j steroid biochem mol biol. 2001;76:199. bh

11、atnagar et al. in: pasqualini and katzenellenbogen, eds. hormone-dependent cancer. 1996, p 155.icic5050( (nmolnmol/l)/l)相對強(qiáng)度相對強(qiáng)度來曲唑來曲唑 ( (弗隆弗隆 ) ) 2.52.518001800阿那曲唑阿那曲唑1010450 450 依西美坦依西美坦1515300300福美坦福美坦3030150150氨魯米特氨魯米特 450045001 1p039: ai的臨床研究的臨床研究6血樣血樣轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌隨機(jī)分組隨機(jī)分組交叉交叉阿那曲唑阿那曲唑阿那曲唑阿那曲唑雙盲

12、雙盲, , 隨機(jī)隨機(jī), , 交叉對比試驗交叉對比試驗120來曲唑來曲唑n=6 n=6周周geisler et al. j clin oncol. 2002;20:751.來曲唑來曲唑阿那曲唑阿那曲唑來曲唑來曲唑阿那曲唑阿那曲唑p039: p039: 對體內(nèi)總芳香化酶的抑制能力對體內(nèi)總芳香化酶的抑制能力阿那曲唑阿那曲唑 vsvs 來曲唑來曲唑, , p p=0.0022=0.002292949698100交叉交叉 192949698100交叉交叉 2抑抑制制%抑抑制制程程度度增增加加geisler et al. j clin oncol. 2002;20:751.來曲唑來曲唑阿那曲唑和來曲唑?qū)ρ?/p>

13、漿雌激素水平的影響阿那曲唑和來曲唑?qū)ρ獫{雌激素水平的影響*采用新型，高選擇性的放射免疫測定法得出的結(jié)論; 曾經(jīng)在第八屆國際芳香華酶會議發(fā)表; september 18-20, 2006; baltimore, md. abstract v8.geisler j et al. j clin oncol. 2002;20:751-757.geisler j. presented at: sabcs 2006, san antonio, tex. abstract 103.雌二醇雌二醇雌酮雌酮硫酸雌酮硫酸雌酮阿那曲唑阿那曲唑來曲唑來曲唑阿那曲唑阿那曲唑*來曲唑來曲唑*p=0.109p=0.004p=

14、0.019*p = 0.018*p = 0.003*p = 0.003 預(yù)處理預(yù)處理水平水平 (%) 20 15 10 5 0乳腺癌組織中殘余雌激素含量乳腺癌組織中殘余雌激素含量阿那曲唑阿那曲唑 vs. vs. 來曲唑來曲唑*geisler j et al. clin cancer res. 2001;7:1230-1236.geisler j et al. j clin oncol. 2002;20:751-757.geisler j. presented at: sabcs 2006, san antonio, tex. abstract 103.阿那曲唑阿那曲唑* *來曲唑來曲唑雌二醇雌

15、二醇11112.42.4雌酮雌酮16.616.69.39.3雌酮硫酸鹽雌酮硫酸鹽27.127.19.99.9 來曲唑?qū)Υ贫?、雌酮、雌酮硫酸鹽的抑制能力強(qiáng)于阿那曲唑來曲唑?qū)Υ贫肌⒋仆?、雌酮硫酸鹽的抑制能力強(qiáng)于阿那曲唑asco 2006 #552 同阿那曲唑相比同阿那曲唑相比,來曲唑可以更全面地抑制絕經(jīng)后乳來曲唑可以更全面地抑制絕經(jīng)后乳腺癌患者的血漿雌二醇腺癌患者的血漿雌二醇(e2)水平水平j(luò). michael dixon, et al目的目的 通過一個大規(guī)模的試驗來研究同阿那曲唑通過一個大規(guī)模的試驗來研究同阿那曲唑1mg1mg相比相比, ,是否來是否來曲唑曲唑2.52.5mgmg可以更強(qiáng)有力

16、地抑制可以更強(qiáng)有力地抑制e2e2水平水平, ,如果是的話如果是的話, ,是哪類患者群是哪類患者群中中? ? 5454名絕經(jīng)后受體陽性的浸潤性乳腺癌患者被隨機(jī)分為兩組名絕經(jīng)后受體陽性的浸潤性乳腺癌患者被隨機(jī)分為兩組, ,分別接受分別接受 1212 周的來曲唑治療周的來曲唑治療, ,然后然后1212周阿那曲唑治療周阿那曲唑治療 (l a), (l a), 或或 12 12 周的阿那曲唑治療周的阿那曲唑治療, ,然后然后1212周來曲唑治療周來曲唑治療 (a (a l)l) e2e2的檢測采用高敏的放射免疫法測定的檢測采用高敏的放射免疫法測定, , 檢測的標(biāo)準(zhǔn)低限是檢測的標(biāo)準(zhǔn)低限是 3 3 pmol

17、pmol/l. /l. 低于低限的檢測值通過外推法估算低于低限的檢測值通過外推法估算aliquot 試驗設(shè)計試驗設(shè)計update of dixon et al. j clin oncol. 2006;24(18s):15s. abstract 552.12周治療后雌二醇的檢測值周治療后雌二醇的檢測值individual values for estradiol before (pre) and after (post) 12 weeks of each drug, anastrozole (a) or letrozole (l)雌二醇雌二醇 (pmol/l)0.1110100阿那曲唑阿那曲唑來

18、曲唑來曲唑來曲唑來曲唑阿那曲唑阿那曲唑治療前治療前阿那曲唑治阿那曲唑治療療12周后周后換來曲唑換來曲唑治療治療12周后周后治療前治療前換阿那曲唑換阿那曲唑治療治療12周后周后來曲唑來曲唑治療治療12周后周后結(jié)論結(jié)論 同阿那曲唑相比同阿那曲唑相比, , 來曲唑是效能更強(qiáng)的來曲唑是效能更強(qiáng)的aiai無論治療的次序如何無論治療的次序如何, , 同阿那曲唑相比同阿那曲唑相比,54,54名名患者中的患者中的5353名經(jīng)來曲唑治療后名經(jīng)來曲唑治療后, ,其其e2e2水平更低水平更低. .同阿那曲唑相比同阿那曲唑相比, , 來曲唑進(jìn)一步降低來曲唑進(jìn)一步降低e2e2水平水平42%42%. . 同阿那曲唑相比同

19、阿那曲唑相比, , 來曲唑可以降低來曲唑可以降低e2e2水平更低水平更低, , 這或許可以解釋來曲唑的臨床療效強(qiáng)于阿那曲這或許可以解釋來曲唑的臨床療效強(qiáng)于阿那曲唑唑. . faceface研究研究正在驗證這個假設(shè)正在驗證這個假設(shè)fem-int-01fem-int-01： 來曲唑和阿那曲唑作為來曲唑和阿那曲唑作為轉(zhuǎn)移性乳癌二線治療的對比轉(zhuǎn)移性乳癌二線治療的對比絕經(jīng)后絕經(jīng)后他莫昔芬他莫昔芬一線失敗一線失敗隨隨機(jī)機(jī)化化來曲唑來曲唑 2.5 mg od阿那曲唑阿那曲唑 1 mg odttporrsurvivalmbc = metastatic breast cancer.rose et al. eur

20、 j cancer. 2003;39:2318.n=356n=357隨機(jī)隨機(jī), , 開放的多國多中心臨床研究開放的多國多中心臨床研究6.7%3.6%12.4%8.7%來曲唑來曲唑, n=35612.3%p = 0.01320010客客觀觀有有效效率率(%)(%)來曲唑的有效率更高來曲唑的有效率更高19.1%阿那曲唑阿那曲唑 , n=357crrose et al. eur j cancer. 2003;39:2318.prfem-int-01: fem-int-01: 客觀反應(yīng)率的亞組分析客觀反應(yīng)率的亞組分析orr* according to:來曲唑來曲唑(弗隆弗隆) )阿那曲唑阿那曲唑p v

21、aluereceptor statusreceptor statuser+ and/or er+ and/or pgrpgr+ +30/173 (17.3%)30/173 (17.3%) 28/167 (16.8%)28/167 (16.8%)不明不明38/183 (20.8%)38/183 (20.8%) 16/190 (8.4%)16/190 (8.4%)0.0140.014dominant sitedominant site68/355(19.2%) 68/355(19.2%) 44/357(12.3%)44/357(12.3%)0.0120.012軟組織軟組織31/85 (36.5%)

22、31/85 (36.5%)16/84 (19.0%)16/84 (19.0%)骨骨11/85 (12.9%)11/85 (12.9%)10/87 (11.5%)10/87 (11.5%)內(nèi)臟內(nèi)臟26/185 (14.1%) 26/185 (14.1%) 18/186 (9.7%)18/186 (9.7%)來曲唑來曲唑 vs. 阿那曲唑阿那曲唑 (fem-int-01): 其他研究終點其他研究終點 來曲唑 (n=356)阿那曲唑(n=357)p value中位中位 ttp (mo) ttp (mo) 90% ci90% ci5.7 5.7 5.1-6.05.1-6.05.75.74.6-6.14

23、.6-6.10.9200.920中位中位 ttf (mo) ttf (mo) 90% ci90% ci5.65.64.4-5.84.4-5.85.65.64.0-6.04.0-6.00.7610.761中位中位 os (mo) os (mo) 90% ci90% ci22.022.019.6-24.619.6-24.620.320.318.0-23.118.0-23.10.6240.624ttf = time to failure; os = overall survival.rose et al. eur j cancer. 2003;39:2318.間接對比間接對比 晚期一線晚期一線 新輔

24、助治療新輔助治療 輔助治療輔助治療ai vs. tam ai vs. tam 做為晚期乳腺癌一線治療做為晚期乳腺癌一線治療的臨床研究比較的臨床研究比較患者數(shù)目患者數(shù)目客觀有效率客觀有效率 (%)臨床受益率臨床受益率 (%) ttp (mo)ttf (mo)總生存期總生存期 (mo)來曲唑（弗隆來曲唑（弗隆 ）3907 32 vs 21* 50 vs 38* 9.4 vs 6.0* 9.0 vs 5.7* 34 vs 30 2 yr survival* 未交叉病人組未交叉病人組* （ 35 vs.20 ）阿那曲唑阿那曲唑1（北美（北美 ）35321 vs 1759 vs 46*11.1 vs 5

25、.6*7.6 vs 5.433 vs 32阿那曲唑阿那曲唑2（歐洲）（歐洲）66832.9 vs 32.656.2 vs 55.58.2 vs 8.36.2 vs 6.038 vs 421nabholtz et al. j clin oncol. 2000;18:3758.2 bonneterre et al. j clin oncol. 2000;18:3748.3mouridsen et al. j clin oncol. 2001;19:2596 and sabcs 2001 presentation for survival.4 paridaens et al. proc am soc

26、 clin oncol. 2000;19:83a. abstract 316.*statistically significant依西美坦依西美坦4 437146 vs 3167 vs 499.9 vs 5.8aiai在晚期乳腺癌一線治療中的療效在晚期乳腺癌一線治療中的療效 來曲唑是在所有臨床終點都顯示出優(yōu)于來曲唑是在所有臨床終點都顯示出優(yōu)于tamtam的統(tǒng)計的統(tǒng)計學(xué)優(yōu)勢的學(xué)優(yōu)勢的aiai 阿那曲唑和依西美坦在一些臨床終點顯示出優(yōu)于阿那曲唑和依西美坦在一些臨床終點顯示出優(yōu)于tamtam的統(tǒng)計學(xué)優(yōu)勢的統(tǒng)計學(xué)優(yōu)勢ai vs. tam ai vs. tam 新輔助治療試驗新輔助治療試驗p024p02

27、41 1 （n n324 324 ）let vs. tamlet vs. tamimpact +proactimpact +proact2 2（n n535535）ana vana vs. tams. tamexe vs. tamexe vs. tam3 3（n=73n=73）orr orr 臨床檢查臨床檢查 55% 55% vsvs.36%.36%p=0.01p=0.0137% vs.36%37% vs.36%p=nsp=ns76% vs.40%76% vs.40%p=0.05p=0.05orrorr 超聲檢查超聲檢查34% vs.17%34% vs.17%p0.001p10 10 ）按按h

28、er-2her-2受體狀況分層受體狀況分層face trial: face trial: 全球多中心臨床研究全球多中心臨床研究全球全球250個中心，個中心，4000病人入組病人入組指導(dǎo)委員會指導(dǎo)委員會kathy pritchardkathy pritchardian smithian smithhenning henning mouridsenmouridsendino dino amadoriamadoriwalter walter jonatjonatalain alain monniermonniermasakasumasakasu toitoirick rick deboerdeboerscott burrisscott burrisdenise yardleydenise yardleyjoyce ojoyce oshaughnessyshaughnessysharon jamesonsharon jamesonkristi mcintyr