37胰島素及口服降糖藥

1、 胰島素及其他降血糖藥胰島素及其他降血糖藥insulin and other hypoglycemic agentschapter 37 糖尿病糖尿病(diabetes mellitus)是一組由于胰島素是一組由于胰島素分分泌缺陷泌缺陷和和/或胰島素或胰島素作用缺陷作用缺陷導致的以導致的以慢性血糖慢性血糖水平增高水平增高為特征的為特征的代謝異常綜合征代謝異常綜合征(碳水化合物、碳水化合物、蛋白質、脂肪以及水和電解質代謝的紊亂蛋白質、脂肪以及水和電解質代謝的紊亂)。 典型臨床表現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)“三多一少三多一少” 即多飲、多食、多尿和體重減輕。即多飲、多食、多尿和體重減輕。1.空腹血糖空腹血糖fp

2、g7.0 mmol/l。 空腹定義為至少空腹定義為至少8h內(nèi)無熱量攝入內(nèi)無熱量攝入*2.口服糖耐量試驗（口服糖耐量試驗（ogtt）2h血糖血糖11.1 mmol/l*3.在伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，在伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者， 隨機血糖隨機血糖11.1 mmol/l。 *如無明確的高血糖，結果應重復檢測確認。如無明確的高血糖，結果應重復檢測確認。糖尿病診斷標準（糖尿病診斷標準（2012年年ada） u1型糖尿病型糖尿病(t1dm，iddm)u2型糖尿病型糖尿病(t2dm，niddm)u其他特殊類型糖尿病其他特殊類型糖尿病u妊娠糖尿病妊娠糖尿病(gdm)糖糖 尿尿 病

3、病 的的 分分 型型1、2型糖尿病的鑒別型糖尿病的鑒別 1型糖尿病型糖尿病 2型糖尿病型糖尿病l起病年齡起病年齡 青少年發(fā)病青少年發(fā)病40歲歲l病因病因 胰島胰島b細胞破壞細胞破壞 胰島素抵抗和胰島素抵抗和 胰島素絕對不足胰島素絕對不足 胰島素分泌缺陷胰島素分泌缺陷l起病方式起病方式 多急劇，少數(shù)緩起多急劇，少數(shù)緩起 緩慢而隱襲緩慢而隱襲l癥狀癥狀 常典型，消瘦常典型，消瘦 不典型或無癥狀，肥胖不典型或無癥狀，肥胖l急性并發(fā)癥急性并發(fā)癥 自發(fā)性酮癥傾向自發(fā)性酮癥傾向 酮癥傾向小，可有高酮癥傾向小，可有高 滲性昏迷滲性昏迷l慢性并發(fā)癥慢性并發(fā)癥 微血管病變?yōu)橹魑⒀懿∽優(yōu)橹?大血管病變?yōu)橹鞔笱?/p>

4、病變?yōu)橹?l自身抗體自身抗體 多陽性多陽性 常為陰性常為陰性l胰島素治療反應胰島素治療反應 依賴胰島素生存依賴胰島素生存 不依賴胰島素生存不依賴胰島素生存 對胰島素敏感對胰島素敏感 對胰島素抵抗對胰島素抵抗糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥急性并發(fā)癥急性并發(fā)癥 （感染、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸中毒）（感染、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸中毒）慢性并發(fā)癥慢性并發(fā)癥 微血管：腎病變、視網(wǎng)膜病變等微血管：腎病變、視網(wǎng)膜病變等 大血管：冠心病、高血壓、大血管：冠心病、高血壓、 腦卒中、下肢壞疽等腦卒中、下肢壞疽等 神神 經(jīng)：糖尿病神經(jīng)病變經(jīng)：糖尿病神經(jīng)病變原則：原則：早期、長期、綜合治療和個體化原則早期、長期

5、、綜合治療和個體化原則目標：目標：糾正代謝紊亂，防止和延緩并發(fā)癥。糾正代謝紊亂，防止和延緩并發(fā)癥。綜合性的治療：綜合性的治療：飲食控制、運動、血糖監(jiān)測、飲食控制、運動、血糖監(jiān)測、 糖尿病教育和糖尿病教育和藥物治療藥物治療。糖尿病的治療糖尿病的治療 藥物治療藥物治療胰島素胰島素insulin口服降糖藥口服降糖藥(5類類)： 磺酰脲類磺酰脲類sulfonylureas 雙胍類雙胍類biguanides 胰島素增敏劑胰島素增敏劑insulin sensitizer -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑-glucosidase inhibitors 餐時血糖調(diào)節(jié)劑餐時血糖調(diào)節(jié)劑prandial gluc

6、ose regulators其他新型降糖藥其他新型降糖藥第一節(jié)第一節(jié) 胰島素胰島素 酸性蛋白質，由酸性蛋白質，由51個氨基酸組成，個氨基酸組成，a鏈含鏈含21氨基酸殘基，氨基酸殘基，b鏈含鏈含30個氨基酸殘基，兩條肽個氨基酸殘基，兩條肽鏈借兩個二硫鍵鏈借兩個二硫鍵(7、20）連接在一起。）連接在一起。the chemical structure of human insulin.insulin胰島素胰島素glucagon胰高血糖素胰高血糖素somatostatin生長抑素生長抑素低血糖低血糖 高血糖高血糖胰高血糖素胰高血糖素胰島素胰島素肝臟釋放肝臟釋放葡萄糖入血葡萄糖入血脂肪細胞脂肪細胞攝取葡

7、萄糖攝取葡萄糖血糖穩(wěn)定血糖穩(wěn)定胰島素于胰島素于1921年由加年由加拿大人拿大人f.g.班廷和班廷和c.h.貝斯特首先發(fā)現(xiàn)。貝斯特首先發(fā)現(xiàn)。1922年開始用于臨床年開始用于臨床thompson成為世界上成為世界上第一個接受胰島素治第一個接受胰島素治療的糖尿病患者。療的糖尿病患者。1923年，班廷和麥克年，班廷和麥克勞德獲得諾貝爾生理勞德獲得諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。學和醫(yī)學獎。11月月14日世界糖尿病日日世界糖尿病日胰島素的來源胰島素的來源動物（豬或牛）胰島素動物（豬或牛）胰島素人胰島素：人工合成或半合成人胰島素：人工合成或半合成 dna重組技術重組技術 b鏈鏈30位位丙氨酸丙氨酸蘇氨酸蘇氨酸目前臨

8、床上有動物胰島素及人胰島素系列。目前臨床上有動物胰島素及人胰島素系列。藥理作用藥理作用l促進脂肪的合成，抑制分解促進脂肪的合成，抑制分解l促進糖原的合成和貯存，加速葡萄糖氧化促進糖原的合成和貯存，加速葡萄糖氧化和酵解，抑制糖原分解和糖異生和酵解，抑制糖原分解和糖異生l促進氨基酸的轉運和核酸、蛋白質的合成促進氨基酸的轉運和核酸、蛋白質的合成l加快心率，加強心肌收縮力和減少腎血流加快心率，加強心肌收縮力和減少腎血流l激活激活na+-k+-atp酶，促酶，促k+內(nèi)流，降低血鉀內(nèi)流，降低血鉀胰島素是機體內(nèi)唯一的降血糖的激素，胰島素是機體內(nèi)唯一的降血糖的激素，也是唯一同時促進糖原、脂肪、蛋白質合成的激素

9、。也是唯一同時促進糖原、脂肪、蛋白質合成的激素。作用機制作用機制臨床應用臨床應用liddmlniddm初治時需迅速降血糖至正常水初治時需迅速降血糖至正常水平者；平者；lniddm經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未控制者；未控制者；l發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥的糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥的糖尿病l合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術的各型糖尿病娠、創(chuàng)傷以及手術的各型糖尿病1.糖尿病糖尿病2.細胞內(nèi)缺鉀細胞內(nèi)缺鉀300 ml 25%glucose+20uinsulin+3gkcl=gik液液k+內(nèi)流內(nèi)流防治心梗時心律失常，增加心

10、肌收縮力防治心梗時心律失常，增加心肌收縮力臨床應用臨床應用胰島素的給藥途徑胰島素的給藥途徑皮下注射皮下注射 最常用，可應用注射器、胰島素筆最常用，可應用注射器、胰島素筆、胰島素、胰島素噴射器噴射器和和胰島素泵持續(xù)皮下輸注方式。胰島素泵持續(xù)皮下輸注方式。靜脈注射靜脈注射 只能用速效胰島素，主要用于糖尿病急癥的搶救和只能用速效胰島素，主要用于糖尿病急癥的搶救和含糖液體的輸注時。含糖液體的輸注時。常用重組人胰島素制劑及其效應時間常用重組人胰島素制劑及其效應時間 胰島素胰島素制劑制劑給藥給藥途徑途徑起效時間起效時間（小時）（小時）高峰時間高峰時間（小時）（小時）持續(xù)時間持續(xù)時間(小時小時)各公司產(chǎn)品各

11、公司產(chǎn)品速速效效正規(guī)胰島素正規(guī)胰島素ri鋅結晶鋅結晶czi靜脈靜脈皮下皮下立即立即0.510.523268諾和靈諾和靈r 優(yōu)泌林優(yōu)泌林r 國產(chǎn)甘舒霖國產(chǎn)甘舒霖r中中效效低 精 蛋 白 鋅低 精 蛋 白 鋅nph珠蛋白鋅珠蛋白鋅gzi皮下皮下242481261018241218諾和靈諾和靈n 優(yōu)泌林優(yōu)泌林n甘舒霖甘舒霖n 長長效效精蛋白鋅精蛋白鋅pzi甘精胰島素甘精胰島素地特胰島素地特胰島素皮下皮下36 1618無峰無峰 24362424來得時來得時諾和平諾和平 單單組組分分高純度高純度99%抗體減少抗體減少用量降低用量降低￥217.20元元 ￥248元元 ￥95元元 ￥64元元 n低血糖：最常

12、見低血糖：最常見 原因：原因：胰島素過量；未按時進餐；運動過多，胰島素過量；未按時進餐；運動過多， 肝腎功能不全的病人。肝腎功能不全的病人。 表現(xiàn)表現(xiàn): 饑餓感、出汗、手抖、焦慮、震顫饑餓感、出汗、手抖、焦慮、震顫 嚴重者共濟失調(diào)、昏迷、驚厥、休克、死亡嚴重者共濟失調(diào)、昏迷、驚厥、休克、死亡 預防：預防：熟知癥狀，隨身帶糖熟知癥狀，隨身帶糖 治療：治療：飲糖水或進食，重者靜注飲糖水或進食，重者靜注50%glucose20-40ml 注意：注意：老年人老年人“無警覺性低血糖昏迷無警覺性低血糖昏迷”不良反應不良反應類別類別癥狀癥狀皮膚皮膚尿糖尿糖尿酮尿酮血酮血酮 血糖血糖血鈉血鈉血漿滲血漿滲透壓透

13、壓低血低血糖昏糖昏迷迷饑餓饑餓發(fā)汗發(fā)汗手抖手抖多汗多汗 2.8mmol/l正常正常正常正常酮癥酮癥酸中酸中毒性毒性昏迷昏迷厭食厭食口渴口渴多尿多尿昏睡昏睡干燥干燥+16.7-33.3mmol/l正常正常正常正常非酮非酮癥高癥高滲性滲性糖尿糖尿病昏病昏迷迷煩渴煩渴多飲多飲多尿多尿乏力乏力頭暈頭暈嘔吐嘔吐干燥干燥+ 33.3mmol/l 145mmol/l 350mmol/ln過敏反應過敏反應 原因：原因：動物胰島素動物胰島素純度低、雜質多純度低、雜質多 表現(xiàn)表現(xiàn): 瘙癢、紅斑、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、瘙癢、紅斑、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、 過敏性休克過敏性休克 防治：防治：h1-r阻斷劑，糖皮質激

14、素阻斷劑，糖皮質激素n脂肪萎縮脂肪萎縮 注射部位，女男，改用高純度制劑注射部位，女男，改用高純度制劑 不良反應不良反應n胰島素抵抗胰島素抵抗 定義：定義：機體對胰島素的敏感性下降稱為胰島素抵抗，機體對胰島素的敏感性下降稱為胰島素抵抗， 又稱為胰島素耐受性。又稱為胰島素耐受性。分類分類急性急性慢性慢性原因原因 并發(fā)感染、創(chuàng)傷、并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術、酮癥酸中毒手術、酮癥酸中毒胰島素抗體形成胰島素抗體形成胰島素受體胰島素受體親和力親和力葡萄糖轉運系統(tǒng)及酶異常葡萄糖轉運系統(tǒng)及酶異常防治防治處理誘因處理誘因加大胰島素劑量加大胰島素劑量調(diào)整水電解質平衡調(diào)整水電解質平衡恢復正規(guī)治療恢復正規(guī)治療改用抗原性小的

15、胰島素改用抗原性小的胰島素 避免間斷使用避免間斷使用 注意減肥注意減肥及時處理相關疾病及時處理相關疾病不良反應不良反應第二節(jié)第二節(jié) 口服降血糖藥口服降血糖藥 磺酰脲類磺酰脲類sulfonylureas 雙胍類雙胍類biguanides 胰島素增敏劑胰島素增敏劑insulin sensitizer -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑-glucosidase inhibitors 餐時血糖調(diào)節(jié)劑餐時血糖調(diào)節(jié)劑prandial glucose regulators 一、一、磺酰脲類磺酰脲類 sulfonylureas第一代第一代: 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 tolbutamide d860 氯磺丙脲氯磺

16、丙脲 chlopropamide p607第二代第二代: 格列本脲格列本脲 （優(yōu)降糖）（優(yōu)降糖） glyburide 格列吡嗪格列吡嗪 glipizide 格列喹酮格列喹酮 gliquidone第三代第三代: 格列美脲格列美脲 glimepiride 格列齊特（達美康）格列齊特（達美康）gliclazide 1. 降血糖作用降血糖作用 對胰島功能尚存的患者有效，對胰島功能尚存的患者有效， 可降低正常人血糖可降低正常人血糖刺激胰島刺激胰島b細胞釋放胰島素細胞釋放胰島素降低血清糖原水平降低血清糖原水平增加胰島素與靶組織的結合能力增加胰島素與靶組織的結合能力機制機制藥理作用及作用機制藥理作用及作用機

17、制2.抗利尿作用抗利尿作用氯磺丙脲氯磺丙脲adh分泌、作用分泌、作用抗利尿抗利尿用于中樞性用于中樞性尿崩癥尿崩癥3.影響凝血功能影響凝血功能血小板粘附力減弱血小板粘附力減弱刺激纖溶酶原合成刺激纖溶酶原合成格列齊特格列齊特體內(nèi)過程體內(nèi)過程a: 口服易吸收口服易吸收d: 血漿蛋白結合率很高血漿蛋白結合率很高m: 在肝臟氧化成羥基化合物在肝臟氧化成羥基化合物 e: 從尿排出從尿排出臨床應用臨床應用1. 胰島功能尚存的胰島功能尚存的2型糖尿病型糖尿病 且單用飲食控制無效者。且單用飲食控制無效者。2. 尿崩癥：氯磺丙脲尿崩癥：氯磺丙脲不良反應不良反應l過敏反應過敏反應l胃腸道反應胃腸道反應l肝損害肝損害

18、： 氯磺丙脲氯磺丙脲l白細胞、血小板減少及溶血性貧血白細胞、血小板減少及溶血性貧血(一代一代)l低血糖：低血糖： 氯磺丙脲引起氯磺丙脲引起持久性低血糖持久性低血糖老年人及肝、腎功能不良者忌用老年人及肝、腎功能不良者忌用藥物相互作用藥物相互作用保泰松、雙香豆素、保泰松、雙香豆素、水楊酸、吲哚美辛水楊酸、吲哚美辛低血糖低血糖消耗性、黃疸病人消耗性、黃疸病人低血糖低血糖乙醇乙醇低血糖低血糖氯丙嗪、糖皮質激素、氯丙嗪、糖皮質激素、噻嗪類、口服避孕藥噻嗪類、口服避孕藥降低磺酰脲類的作用降低磺酰脲類的作用二、雙胍二、雙胍類類 biguanidesl二甲雙胍（二甲雙胍（metformin，甲福明），甲福明）

19、l苯乙雙胍（苯乙雙胍（phenformin，苯乙福明），苯乙福明）明顯降糖尿病患者的血糖明顯降糖尿病患者的血糖對正常人血糖無明顯影響對正常人血糖無明顯影響藥理作用及作用機制藥理作用及作用機制 促進脂肪組織攝取葡萄糖促進脂肪組織攝取葡萄糖增加增加肌肉組織中的無氧肌肉組織中的無氧酵解酵解降低葡萄糖在腸的吸收降低葡萄糖在腸的吸收, ,糖原異生糖原異生抑制胰高血糖素釋放抑制胰高血糖素釋放臨床應用臨床應用 用于用于輕癥糖尿病，輕癥糖尿病， 尤其適用于尤其適用于肥胖肥胖及單用飲食控制無效者。及單用飲食控制無效者。不良反應不良反應 胃腸道反應、低血糖胃腸道反應、低血糖(少見少見) 乳酸性酸血癥、酮血癥乳酸性

20、酸血癥、酮血癥(嚴格掌握適用癥并限制用量嚴格掌握適用癥并限制用量)禁忌癥禁忌癥 年齡年齡80歲、腎臟功能不全、心衰、有肝病史歲、腎臟功能不全、心衰、有肝病史或飲酒過量或飲酒過量 三、胰島素增敏三、胰島素增敏藥藥 insulin sensitiserl噻唑烷酮類化合物噻唑烷酮類化合物(thiazolidinediones, tzds)環(huán)格列酮環(huán)格列酮 ciglitazone恩格列酮恩格列酮 englitazone曲格列酮曲格列酮 troglitazone羅格列酮羅格列酮 rosiglitazone吡格列酮吡格列酮 pioglitazone￥79.00元元藥理作用藥理作用1. 改善胰島素抵抗、降低

21、高血糖：改善胰島素抵抗、降低高血糖：降低空腹血糖、餐后血糖、血漿胰島素及游離脂肪酸降低空腹血糖、餐后血糖、血漿胰島素及游離脂肪酸2. 改善脂肪代謝紊亂：改善脂肪代謝紊亂：顯著降低顯著降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加高密度脂蛋白型糖尿病患者甘油三酯，增加高密度脂蛋白(hdl)，降低低密度脂蛋白，降低低密度脂蛋白(ldl)。3. 對對2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用：型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用：抑制血小板聚集、炎癥反應和內(nèi)皮細胞的增生，抗動抑制血小板聚集、炎癥反應和內(nèi)皮細胞的增生，抗動脈粥樣硬化；延緩蛋白尿的發(fā)生，減輕腎小球病變。脈粥樣硬化；延緩蛋白尿的發(fā)生，減輕腎小球病變。4. 改善胰島改善胰島

22、b細胞功能：細胞功能：增加胰島面積、密度和胰島素含量，但增加胰島面積、密度和胰島素含量，但不影響分泌不影響分泌，減少胰島細胞死亡阻止減少胰島細胞死亡阻止b細胞衰退。細胞衰退?！咀饔脵C制作用機制】通過競爭性激活通過競爭性激活過氧過氧化物酶增殖體受體化物酶增殖體受體- （ppar- ）調(diào)節(jié)胰島調(diào)節(jié)胰島素反應性基因的轉錄，素反應性基因的轉錄，以控制葡萄糖的生成、以控制葡萄糖的生成、轉運和利用。轉運和利用。ppar 在調(diào)控脂肪細在調(diào)控脂肪細胞分化和調(diào)控糖、脂胞分化和調(diào)控糖、脂肪、能量代謝等多種肪、能量代謝等多種代謝中起著重要作用代謝中起著重要作用不良反應不良反應l嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等

23、嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等l肝毒性：肝毒性：曲格列酮曲格列酮l心血管疾病：心血管疾病：羅格列酮羅格列酮l膀胱癌：膀胱癌：吡格列酮吡格列酮臨床應用臨床應用l胰島素抵抗和胰島素抵抗和2型糖尿病型糖尿病 四、四、-葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制藥酶抑制藥l阿卡波糖（阿卡波糖（拜唐蘋拜唐蘋）l抑制小腸抑制小腸-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶， 抑制碳水化合物的分解抑制碳水化合物的分解l輕中度輕中度2型糖尿病，尤其老年患者型糖尿病，尤其老年患者l胃腸道反應多見胃腸道反應多見￥73.30元元 食物淀粉食物淀粉( (多糖多糖) )唾液、胰淀粉酶唾液、胰淀粉酶寡糖寡糖( (麥芽三糖、麥芽三糖、- -糊精糊精) )阿

24、卡波糖（阿卡波糖（- -） - -葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶 雙糖雙糖( (麥芽糖、異麥芽糖、蔗糖麥芽糖、異麥芽糖、蔗糖) )單糖單糖( (葡萄糖、果糖葡萄糖、果糖) )微絨毛表面微絨毛表面( (上皮刷狀緣上皮刷狀緣) )作用機制：作用機制：促胰島素分泌劑促胰島素分泌劑模仿胰島素的生理性分泌模仿胰島素的生理性分泌瑞格列奈瑞格列奈 repaglinide那格列奈那格列奈 nateglinide適用于適用于2型糖尿病和糖尿病腎病患者。型糖尿病和糖尿病腎病患者。五、餐時血糖調(diào)節(jié)藥五、餐時血糖調(diào)節(jié)藥第三節(jié)第三節(jié) 其他新型降血糖藥其他新型降血糖藥 以胰高血糖素樣肽以胰高血糖素樣肽-1(glp-1)為作用靶點的藥物為作用靶點的藥物 glp-1受體激動劑受體激動劑 依克那肽依克那肽exenatide(百泌達百泌達) 二肽基二肽基肽酶肽酶(dpp-)抑制劑抑制劑 磷酸西格列汀磷酸西格列汀sitaglipin phosphate (捷諾維捷諾維) 西格列汀西格列汀+二甲雙胍二甲雙胍(捷諾達捷諾達)第三節(jié)第三節(jié) 其他新