深圳萬樂--烏苯美司片PPT課件

1、研發(fā)歷程 1976 1976 年年 烏苯美司(Ubenimex)是由日本學者梅澤濱夫從橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌 (streptom ycesolivoreti-culi)培養(yǎng)液中分離出的一種低分 子二肽化合物。19871987年年 作為具有免疫調節(jié)功能的抗癌新藥在日本正式上市。商品名 Bestatin, 后由WHO 統(tǒng)一命名為烏苯美司(Ubenimex)。19981998年年 由四川抗生素工業(yè)研究所研制成功,為國家二類新藥,國內上市, 國產(chǎn)商品名百士欣。第1頁/共65頁概述通用名稱：烏苯美司英文名稱：Ubenimex,Ube,Bestatin,BS化學名稱: N-（2S,3R）-4-苯基-3-氨基-2-

2、羥基丁酰-L- 亮氨酸分子式: C16H24N2O4結構式:分子量: 308.37第2頁/共65頁適應癥本品可增強免疫功能。用于化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等?？膳浜匣煛⒎暖熂奥?lián)合應用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細胞移植后，及其它實體瘤患者。第3頁/共65頁基本信息用法用量 成人，一日30mg，一次（早晨空腹口服）或分3次口 服；兒童酌減，或遵醫(yī)囑。如癥狀緩解或長期服用， 可每周服用23次，10個月為一療程。規(guī)格10mg劑型白色或類白色的薄膜衣片包裝鋁塑包裝，12片/板/盒。貯藏密封保存有效期36個月第4頁/共65頁作用機制本品能干擾腫瘤細胞的代謝，抑制腫瘤

3、細胞增生，使腫瘤細胞凋亡;并激活人體細胞免疫功能，刺激細胞因子的生成和分泌，促進抗腫瘤效應細胞的產(chǎn)生和增殖。第5頁/共65頁（+）（）（）提高機體免疫力靶向抗癌作用第6頁/共65頁具有靶向抗癌作用的免疫增強劑 抑制腫瘤細胞生長、侵襲、轉移 提高機體免疫力第7頁/共65頁基礎研究靶向抗癌提高機體免疫力第8頁/共65頁 Induction of apoptosis by bestatin (ubenimex) in human leukemic cell linesK Sekine, H Fujii and F Abe.Leukemia.1999,13:729-734一、靶向抗癌一、靶向抗癌第9頁

4、/共65頁人白血病細胞CD13的表達及Ube對其的生長抑制作用（IC50)除K562細胞外，其他5個白血病細胞均高表達CD13； Ube 對P39/TSU、HL60和U937細胞有較高的生長抑制作用。第10頁/共65頁 Ube作用下人白血病細胞產(chǎn)生DNA片段的定量檢測（96h ）Ube 誘導U937、HL60和THP-1產(chǎn)生DNA片段作用很強，P39/TSU則很弱。第11頁/共65頁Ube作用下U937產(chǎn)生DNA片段的定量檢測DNA片段產(chǎn)生量與Ube濃度、作用時間呈依賴關系。第12頁/共65頁Ube作用下U937細胞產(chǎn)生DNA片段電泳圖用Ube處理48h后檢測到DNA梯狀條帶，延長培養(yǎng)時間至9

5、6h，在低劑量時就能很強地誘導DNA片段形成 。第13頁/共65頁 Ube對U937胞漿caspase-3活性的影響caspase-3樣活性與Ube的濃度、作用時間呈依賴關系，且在24小時達高峰。第14頁/共65頁Z-Asp-CH2-DCB(caspase家族選擇性抑制劑）下調家族選擇性抑制劑）下調Ube誘誘導的生長抑制效應導的生長抑制效應Ube誘導凋亡可被Z-Asp-CH2-DCB抑制，Z-Asp-CH2-DCB是caspase家族的選擇性抑制劑，這說明caspase家族可能參與了Ube誘導凋亡的機制。第15頁/共65頁結 論Ube可通過激活caspase-3誘導白血病細胞凋亡，從而發(fā)揮直接

6、的抗白血病作用 第16頁/共65頁Effect of Ubenimex(Bestatin)on The Cell Growth and phenotype of HL-60 and HL-60R Cell Lines:Up-and Down-Regulation of CD13/Aminopeptidase N Imamura N, et al. Leukemia and Lymphoma.2000,37(5-6): 663-667 第17頁/共65頁Ube對HL-60和HL-60R細胞的生長抑制作用Ube對HL-60和HL-60R細胞的生長抑制作用呈劑量依賴性。第18頁/共65頁Ube對HL

7、-60和HL-60R細胞表型（APN/CD13）的影響HL-60HL-60R細胞數(shù)細胞數(shù)熒光強度熒光強度細胞數(shù)細胞數(shù)熒光強度熒光強度與Ube （10g/ml）共孵育1、3小時后， HL-60、 HL-60R細胞CD13/氨基肽酶N 1小時后升高，3小時后降低。第19頁/共65頁結 論Ube通過與CD13/氨基肽酶結合抑制HL-60和HL-60R細胞生長并且導致了這些細胞中CD13的下調。 第20頁/共65頁 Enhancement of sensitivity by bestatin of acute promyelocytic leukemia NB4 cells to all-trans

8、retinoic acidHirano T, et al. Leuk Res. 2002 ,26(12) :1097-1103第21頁/共65頁不同蛋白酶抑制劑對ATRA誘導NB4細胞分化的作用(*P0.05)只有Ube在低濃度下(1ng/ml)可增強ATRA對NB4細胞的分化作用不加10-7M ATRA加10-7M ATRA第22頁/共65頁 Ube增強ATRA誘導NB4細胞分化的作用1ng/ml Ube可增加ATRA對NB4細胞一倍的分化率加1ng/ml Ube不加1ng/ml Ube第23頁/共65頁加10-7M ATRA不加10-7M ATRA Ube增強ATRA誘導NB4細胞分化的作

9、用Ube單用不增加ATRA對NB4細胞的分化率，聯(lián)合ATRA使用，在0.11000ng/ml濃度下可增加ATRA對NB4細胞的分化率第24頁/共65頁 Ube增強ATRA誘導NB4細胞分化的作用Ube在第3和第4天時，可增加ATRA對NB4細胞的分化率第25頁/共65頁 anti-CD13單抗對Ube增強ATRA誘導NB4細胞分化作用的消除Ube增強ATRA誘導NB4細胞分化作用可被anti-CD13單抗完全阻斷第26頁/共65頁結 論Ube通過抑制CD13，增強急性早幼粒細胞白血病NB4細胞株對全反式視黃酸的敏感性第27頁/共65頁The angiogenic regulator CD13/

10、APN is a transcriptional target of Ras signalingpathways in endothelial morphogenesisBhagwat SV, et al. Blood.2003 ;101(5) :1818-1826第28頁/共65頁UbeUbe對血管內皮細胞生長的影響對血管內皮細胞生長的影響（相差顯微鏡圖）（相差顯微鏡圖）血管生成是腫瘤生長和轉移的關鍵步驟，CD13/APN是其中的限制因素，Ube作為CD13的功能性抑制劑，與CD13單抗相似，可抑制HUVEC的生長，與對照組有顯著差異。第29頁/共65頁結 論Ube通過抑制血管內皮細胞CD1

11、3的表達，從而抑制腫瘤血管生成，達到抗腫瘤的目的。第30頁/共65頁烏苯美司對小鼠脾臟天然殺傷細胞烏苯美司對小鼠脾臟天然殺傷細胞活性的增強作用活性的增強作用中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1995，26（6）：255-257 二、提高機體免疫力第31頁/共65頁實驗方法：24只小鼠分4組BS組：5mg/(kg.d),ig7dCTX組：200mg/(kg.d),ip1dBS+CTX組：對照組： 給藥7d后處死小鼠，采用3H-TdR摻入法測定脾臟NK細胞活性。 第32頁/共65頁結果： 小鼠ig BS 5mg/(kg.d)7d后, 能明顯促進小鼠脾細胞NK活性, 分別增加22.5%和27.3%.ip CTX 2

12、00mg/(kg.d)1d后, 小鼠脾細胞NK活性明顯降低, 若同時ig BS, 則可拮抗CTX對小鼠NK細胞活性的抑制作用。第33頁/共65頁 觀察BS在1-100ug/ml濃度范圍、溫育時間為0-72h的NK活性變化。NK細胞活性的增強在溫育36h明顯上升,48h達最高值,隨后 下降。而24h以前則無增強作用。第34頁/共65頁 BS濃度在0.01-1ug/ml范圍內，對NK細胞活性的影響不明顯（P0.05），當BS濃度大于10ug/ml時，能顯著增強小鼠脾 NK細胞活性，并隨濃度提高而增強。第35頁/共65頁Adjuvant effect of Ubenimex on a DNA vac

13、cine for HIV-1Clin Exp Immunol 1998; 111:3035第36頁/共65頁方法： 所用疫苗為免疫原性DNA pCMV160 IIIB和pcREV（分別編碼HIV-1菌株IIIB的env和rev基因）各2微克，緩沖液稀釋并分別與10，100，500ug UBX混合，肌注至實驗小鼠。ELISA法測定免疫球蛋白及細胞因子含量。結果：第37頁/共65頁與疫苗同時給藥與疫苗同時給藥100100或或500ug UBX500ug UBX后后HIV-1HIV-1特異特異IgGIgG表達顯著增高，表達顯著增高，而給藥而給藥10ug10ug則無此反應。則無此反應。第38頁/共65

14、頁加入加入100100或或500ugUBX500ugUBX后，后，IgG2aIgG2a顯著增加，顯著增加，IgG1IgG1和和IgEIgE顯顯著減少著減少第39頁/共65頁 DTH反應用小鼠足墊腫脹試驗檢測。接種三周后，小鼠右足墊注射5ugV3肽，左足墊注射同量抹香鯨肌紅蛋白肽作為對照。24h后測量足墊腫脹變化程度。結果： 加用100和500ugUBX較僅使用疫苗小鼠能導致對V3肽更強烈的DTH反應，10ug無此現(xiàn)象，可能與劑量依賴性體液免疫有關。第40頁/共65頁第41頁/共65頁UBX改變抗原刺激免疫淋巴細胞因子分泌量UBX100ug能顯著上調IFN-r，下調IL-4。劑量為500ug時，

15、能顯著上調IL-2和IFN-r，下調IL-4。第42頁/共65頁臨床研究Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial of Bestatin in Patients With Resected Stage I Squamous-Cell Lung CarcinomaIchinose Y, et al. J Natl Cancer Inst .2003,95:605610第43頁/共65頁 400例I期肺鱗癌術后患者（見下表），其中Ube組202例，安慰劑組198例，Ube（30mg）或安慰劑每天早餐后口服1片，持續(xù)2年 ?；颊吆头椒ɑ颊吆头椒?/p>

16、第44頁/共65頁結結 果果一、療效：中位隨訪時間76m（58-92m），5年OS Ube組 81%，安慰劑組74%（p=0.033），5年DFS Ube 組71%，安慰劑組62%（p=0.017）。Ube組：組：81%安慰劑組：安慰劑組：74%第45頁/共65頁結結 果果二、不良反應：兩組均沒有嚴重副反應。 所有級別食欲減退發(fā)生率，Ube組為15（29/196）；安 慰劑組7（13/189）（P=0.013）。 其他副反應發(fā)生率兩組之間沒有顯著性差異。治療相關不良反應治療相關不良反應第46頁/共65頁Ube作為I期鱗癌手術后的輔助維持治療能明顯延長患者的生存時間，并且毒副反應輕。 結結 論論

17、第47頁/共65頁烏苯美司抑制胃癌患者術后復發(fā)轉移臨床研究方勇等，癌癥進展雜志，2007，5（4）：398-401第48頁/共65頁一、方法:60例III期和IV期胃癌患者隨機分成3組，均行術后常規(guī)輔助化 療，A、B組分別加服6m、12m烏苯美司，對照C組不服烏苯美司。二、結果： 1、A、B組服用后CD4/CD8比值及NK細胞活性均較治療前自身對照組 及C組明顯提高（P0.05），B組CD4/CD8比值及NK細胞活性高于 A組但無統(tǒng)計學差異（P0.05）；第49頁/共65頁2、A、B組的無病生存期和中位生存時間較對照C組時間延長（P 0.05），B組的無病生存期和中位生存時間較A組時間延長 但

18、無統(tǒng)計學差異（P0.05）第50頁/共65頁結 論 胃癌術后輔助化療患者，服用烏苯美司可顯著改善CD4/CD8比值、NK細胞活性，延長無病生存期和中位生存時間，抑制腫瘤的復發(fā)及遠處轉移。第51頁/共65頁說明書日文說明書中適應癥： 成人急性非淋巴性白血病完全緩解后 與維持強化的化療劑并用延長生存期。我公司說明書與百士欣一致。 第52頁/共65頁 常用方案第53頁/共65頁病種：復發(fā)性惡性淋巴瘤方案：CHOP方案聯(lián)合化療 VCP 2mg iv d1 ADM 40-60mg iv d1、3 CTX 400-600mg iv d1、4 Pred 40-60mg po d1-6 6天為1療程，每月化療

19、一次，連續(xù)2-3療程 BS用法：化療前一天開始30mg/d，連續(xù)服藥1-6m出處：國產(chǎn)烏苯美司聯(lián)合化療治療難治性復發(fā)性惡性淋巴瘤的臨床觀察, 夏順中等，浙江實用醫(yī)學，2000，5（6）：8-9第54頁/共65頁病種：鼻咽鱗癌方案：試驗組：放射治療+口服烏苯美司 對照組：放射治療 試驗組從放療前1周開始每日晨空腹口服30mg烏苯美司，連續(xù) 服用6個月。出處：烏苯美司對放射治療鼻咽癌的輔助治療，唐新生等，現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生， 2002，18（4）：277-278第55頁/共65頁病種：鼻咽癌方案：試驗組（43例）：放療+烏苯美司（30mg/d，po，6m） 對照組（28例）：放療出處：烏苯美司對放射治療

20、的鼻咽癌患者宿主免疫機能的影響及輔助 治療作用，李平等，中國抗生素雜志1997，22（1）：62-66第56頁/共65頁病種：鼻咽癌方案：治療組：放療+烏苯美司（放療開始后30mg，qd，po，持續(xù)2m） 對照組：放療出處：百士欣對鼻咽癌患者免疫調節(jié)作用，楊潔等，河南腫瘤學雜志， 2003，16（5）：376-377第57頁/共65頁病種：肺鱗癌方案：試驗組（34例）：CAP方案+烏苯美司30mg qd 6m 對照組（22例）：CAP方案出處：烏苯美司對肺鱗癌化療病人免疫功能的影響，李平等，中國新 藥與臨床雜志2001，20（6）：744-746第58頁/共65頁病種：非小細胞肺癌方案：治療組：化療（CDP/DDP+ADM/EPI+5-Fu+Gem+PTX）+烏苯美司 （化療開始時30mg，qd，po，連用4w以上） 對照組：化療出處：百士欣膠囊對非小細胞肺癌化療減毒作用的研究，鄭婉珍等， 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志20