腫瘤免疫治療的熱點分析與冷靜思考

1、腫瘤免疫治療的熱點分析與冷靜思考 目目 錄錄第一部分 免疫治療概述第二部分 腫瘤免疫治療新進展第三部分 腫瘤免疫治療的冷靜思考 古代免疫學臨床實踐古代免疫學臨床實踐中國古代免疫實踐的傳播1900S19852010S免疫治療的發(fā)展傳統(tǒng)療法 手術切除 化療 放射治療 小分子靶向藥 腫瘤靶向單抗靶向療法免疫治療 調動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫反應，殺傷腫瘤細胞發(fā)展趨勢免疫治療的發(fā)展腫瘤免疫藥物治療的歷史三代腫瘤免疫治療藥物IPILIMUMAB(百時美施貴寶)PEMBROLIZUMAB(默克)T-VEC(安進)Atezolizumab(基因泰克/羅氏)多種治療在開發(fā)中CAR-T(諾華)BLINAT

2、UMOMAB(安進)SIPULEUCEL-T(DENDREON，現為威朗制藥)NIVOLUMAB(百時美施貴寶)Durvalumab(阿斯利康）一代二代三代ANTI-PD-L1NSCLCMedian OS (95% CI), moOverall (N = 129)9.9 (7.8, 12.4)8060402000123456781294927201716310YEARSNO. AT RISKOS (%)1 Y OS, 42%2 Y OS, 24%3 Y OS, 18%5 Y OS, 16%100免疫治療帶來治愈的希望FIVE-YEAR OVERALL SURVIVAL FROM THE CA2

3、09-003 STUDY OF NIVOLUMAB IN IN NSCLCBRAHMER, AACR 2017目目 錄錄第一部分 免疫治療概述第二部分 腫瘤免疫治療新進展第三部分 腫瘤免疫治療的冷靜思考 免疫細胞發(fā)揮重要作用的臨床證據某些類型腫瘤中，免疫細胞 (如T細胞) 存在，則臨床預后較好.13晚期少轉移征象少生存期延長復發(fā)風險下降當免疫系統(tǒng)受抑,某些類型腫瘤的發(fā)生風險增加.HIV患者4免疫抑制劑治療的器官移植患者51. HWANG WT ET AL. GYNECOL ONCOL. 2012;124:192-198. 2. PAG S F ET AL. N ENGL J MED. 2005

4、;353:2654-2666. 3. LOI S ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31:860-867. 4. ENGELS EA ET AL. INT J CANCER. 2008;123:187-194. 5. GRULICH AE ET AL. LANCET. 2007;370:59-67.腫瘤T細胞T細胞在免疫系統(tǒng)檢測并破壞腫瘤細胞的功能中發(fā)揮重要作用1腫瘤活化T 細胞未活化T 細胞淋巴結樹突狀細胞4. T 細胞通過釋放溶解酶或誘導凋亡而殺死腫瘤細胞.3. 活化 T細胞回遷至腫瘤.2. 樹突狀細胞激活淋巴結中幼稚T細胞1. 腫瘤細胞釋放抗原并被樹突狀細胞捕獲MAY

5、KF JR ET AL. IN: PRENDERGAST GC, JAFFEE EM, EDS. CANCER IMMUNOTHERAPY, 2ND ED. ELSEVIER; 2013:101-113.免疫檢查點調控T細胞活性以限制自身免疫PARDOLL DM. NAT REV CANCER. 2012;12:252-264. 免疫檢查點, 如CTLA-4, PD-1, LAG3, 和 TIM3在免疫應答的不同階段發(fā)揮作用以調控T細胞應答的持續(xù)時間和水平.檢查點 檢查點 腫瘤活化T 細胞未活化T 細胞淋巴結樹突狀細胞未活化T 細胞MHCPD-L1PD-1PD-1PD-1PD-1T 細胞通過M

6、HC/抗原相互作用識別腫瘤從而介導IFN 的釋放和上調腫瘤的PD-L1/2通過MHC/抗原和CD28/B7與抗原提呈細胞的相互作用而激活T細胞T細胞受體T細胞受體PD-L1PD-L2PD-L2MHCCD28B7T細胞NFBOTHERPI3K腫瘤細胞IFNIFNRSHP-2SHP-2PD-1通路的免疫抑制作用SZNOL M ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31(SUPPL):ABSTRACT CRA9006.逃逸ELIMINATIONEquilibrationEscape平衡免疫抑制增強清除免疫編輯（IMMUNOEDITING）的三個階段MARK YARCHOAN ET AL

7、. NATURE REVIEWS CANCER. 2017免疫平衡影響腫瘤結局負向調節(jié)正向調節(jié)免疫編輯（再平衡）樹突狀細胞抗原提呈細胞毒性T細胞殺傷T輔助細胞的活性NK細胞的活性其他效應細胞清除ELIMILATION平衡EQUILIBRATION逃逸ESCAPE1.DUNN GP, ET AL. NAT IMMUNOL. 2002 NOV;3(11):991-8. 2.BLANKENSTEIN T ET AL ( 2012 ) NATURE REVIEWS CANCER 12: 307 3133.SCHREIBER T.H. ET AL ( 2010 ) SEMIN. IMMUNOL. 105

8、 - 112調節(jié)性T細胞腫瘤相關巨噬細胞抑制性樹突狀細胞髓系抑制性細胞其他16Active immunotherapy主動免疫治療腫瘤免疫治療CANCER IMMUNOTHERAPYPassive immunotherapy被動免疫治療Antigen-dependentAntigen-independentTreatmentVaccinesRegulation of T cellsTG4040GSK1572932ADribblesCIMAvax-EGFsipuleucel-TCheckpoint inhibitorsAnti-CTLA-4 antibodyAnti-PD-1antibodyAn

9、ti-PD-L1 antibody Immune System ModulatorsTherapeuticAntibodyCell therapyAntibody-drug conjugates Adoptive cell transferCytokinesBCGThymalfasinNONSPECIFICSPECIFICSPECIFICSPECIFICNONSPECIFIC腫瘤免疫治療分類細胞過繼免疫治療（ADOPTIVE T CELL TRANSFER, ACT）CHRISTOPHER A. KLEBANOFFET AL. NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY.

10、 2014-淋巴因子激活的殺傷細胞（LYMPHOKINE-ACTIVATED KILLER CELL, LAK）-細胞因子誘導的殺傷細胞（CYTOKINE-INDUCED KILLER CELL, CIK）-腫瘤浸潤的淋巴細胞（TUMOR-INFILTRATING LYMPHOCYTE, TIL）-嵌合抗原受體T細胞（CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T CELL, CART CELL） 癌癥疫苗和治療性抗體GEORGE J. WEINER. NATURE REVIEWS CANCER. 2015治療性疫苗不同于癌癥免疫預防（CANCER IMMUNOPREVENTION）所

11、用的疫苗治療性抗體可以是裸抗體或者抗體藥物偶聯(lián)物（ANTIBODY-DRUG CONJUGATES, ADCS ）癌癥疫苗作用機制癌癥治療性抗體作用機制抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）補體依賴的細胞毒作用（CDC）免疫檢查點抑制劑（IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS）CTLA-4抑制劑（抑制劑（CTLA4 inhibitor）ipilumimabtremelimumabPD-1抑制劑抑制劑（PD-1 inhibitor）nivolumabpembrolizumabPD-L1抑制劑抑制劑（PD-L1 inhibitor） atezolizumabdurvalumabavel

12、umab LEE S. SCHWARTZBERG. POST-ASCO IMMUNOTHERAPY HIGHLIGHTS 免疫聯(lián)合治療（IMMUNE COMBINATION THERAPY）I-O聯(lián)合抗VEGF抗體，抗血管生成小分子抑制劑、EGFR TKI免疫聯(lián)合立體定向放療免疫聯(lián)合立體定向放療（IMMUNOTHERAPY AND STEREOTACTIC ABLATIVE RADIOTHERAPY, ISABR） Ipilimumab + nivolumab Tremelimumab + durvalumab Enhance T-cell stimulation (vaccines) New

13、 agents (eg, antiNK-R, checkpoint inhibitors)抑制VEGF/VEGFR通路可抑制調節(jié)T細胞，免疫抑制細胞，基質細胞等功能。釋放抗原放療破壞腫瘤基質，能夠增強免疫識別。產生遠隔效應 （abscopal effect ）化療誘導腫瘤細胞發(fā)生免疫原性死亡，釋放腫瘤抗原化療干擾腫瘤細胞的免疫逃逸機制聯(lián)合順鉑、奧沙利鉑等多種化療藥物免疫治療的反應模式WEEKS -12 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 30 32 36 40100%80%60%40%20%0%120%140%160%180%200%220%超進展超進展HYPERPROGRESSI

14、ON原發(fā)性抵抗（耐藥）原發(fā)性抵抗（耐藥）PRIMARY RESISTANCE適應性抵抗（耐藥）適應性抵抗（耐藥）ADAPTIVE RESISTANCE假性進展假性進展PSEUDOPROGRESSION獲得性抵抗（耐藥）獲得性抵抗（耐藥）ACQUIRED RESISTANCELONG-TERM RESPONSEADAPTED FROM WOLCHOK JD, ET AL. CLIN CANCER RES. 2009 TUMOR BURDEN免疫治療的評價和毒副反應 IRECIST基于免疫治療的實體瘤的療效評價標準RECIST FOR IMMUNE-BASED THERAPEUTICS, IREC

15、IST2013 IRC2017 IRECIST2009 RECIST靶病灶直徑總和增加20%或出現一個或多個新病灶4周間隔的連續(xù)兩次觀察下腫瘤負荷較最低值增加25%（在任意時間點）SLD較基線或最低值增加 20%；最佳緩解可能在多次評價PD之后出現；只計算基線可測量病灶。第1次記錄PD后4 周進行確認。RECISTCRPRSDPDiRECISTiCRiPRiSDiCPDiUPDMAZIERES J, ET AL. ASCO 2016 ABSTRACT 9032.免疫治療相關的毒副反應（IMMUNE-RELATED ADVERSE EFFECTS, IRAE）免疫治療的評價 治療前后脈管及基因檢

16、測 DCE-MRI（密度增強磁共振成像） 監(jiān)測腫瘤和分數血容量(FBV) 計算出容量轉運常數(KTRANS)、增強分數(EF)、KEFKTRANS*EF/100的中位值收集CTDNA，并通過DDPCR對基因突變進行檢測腫瘤突變負荷（TUMOR MUTATION BURDEN, TMB；TUMOR MUTATION LOAD, TML）新抗原（NEOANTIGEN）微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MICROSATELLITE INSTABILITY, MSI）錯配修復（MISMATCH REPAIR）免疫治療效果預測 一、遺傳學標記下一代基因測序（NGS）全基因組測序（WGS）全外顯子測序（WES）驅動基因（DR

17、IVER GENE）錯配修復基因（MISMATCH REPAIR GENE），包括MLH1、MSH2、PMS1、PMS2突變組學（MUTANOME）突變負荷（TMB）新抗原（NEOANTIGEN）DMMRPMMRMSI-HMSI-LTMB-HTMB-L檢測評價分析二、腸道微生物群含有特定微生物群（MICRPBIOTA，MICROBIOME），如有脆弱類桿菌、雙歧桿菌、厚壁桿菌的患者接受免疫治療效果較好抗生素（ANTIBIOTICS）可破壞免疫單抗的抗腫瘤效應微生物群調節(jié)治療，包括益生菌（PROBIOTICS）、益生元（PREBIOTICS）、合生元（SYNBIOTICS）糞便移植（FECAL

18、TRANSPLANT）或具有協(xié)同抗腫瘤作用V TIZOU M, ET AL. SCIENCE. 2015; SIVAN A, ET AL. SCIENCE. 2015; CHAPUT N, ET AL. ANN ONCOL. 2017三、免疫表型（IMMUNE PHENOTYPES）免疫表型評分（IMMUNOPHENOSCORE）：基于腫瘤免疫重要的成份表達情況進行打分，包括MHC分子、免疫調節(jié)因子、效應細胞和抑制性細胞免疫表型圖IMMUNOPHENOGRAMPD-1抗體有反應抗體有反應CHAROENTONG P, ET AL. CELL REP. 2017 JAN 3;18:248-262.

19、PD-1抗體無反應抗體無反應COLD TUMOR HOT TUMOR目目 錄錄第一部分 免疫治療概述第二部分 腫瘤免疫治療新進展第三部分 腫瘤免疫治療的冷靜思考 熱點中的冷靜思考 聯(lián)合治療，如何聯(lián)合? 腫瘤微環(huán)境的 影響力有多大?毒副反應的本質?免疫治療 的可及性？聯(lián)合治療，如何聯(lián)合?GAINOR JF,ET AL.J CLIN ONCOL 2016.研究人群設計主要終點ClinicalT IDCheckMate 026PD-L1陽性NSCLCNivolumab vs. 鉑類兩藥化療PFSNCT02041533CheckMate 227PD-L1陽性及PD-L1陰性NSCLC

20、隊列PD-L1陽性隊列：Nivolumab vs. nivolumab + ipilimumab vs. 鉑類兩藥化療PD-L1陰性隊列：Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab + 鉑類兩藥化療 vs. 鉑類兩藥化療OS，PFSNCT02477826KEYNOTE 024PD-L1陽性NSCLCPembrolizumab vs. 鉑類兩藥化療PFSNCT02142738KEYNOTE 042PD-L1陽性NSCLCPembrolizumab vs. 鉑類兩藥化療OSNCT02220894KEYNOTE 189NSCLC非鱗癌鉑類-培美曲賽 Pembrolizu

21、mab PFSNCT02578680IMpower 110PD-L1陽性NSCLC非鱗癌Atezolizumab vs. 鉑類+培美曲賽PFSNCT02409342IMpower 111PD-L1陽性NSCLC鱗癌Atezolizumab vs. 鉑類+吉西他濱PFSNCT02409355IMpower 130NSCLC非鱗癌Atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇 vs. 卡鉑+白蛋白紫杉醇PFSNCT02367781IMpower 131NSCLC鱗癌Atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇 vs. Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇 vs. 卡鉑+白蛋白紫杉醇PFSNCT02

22、367794IMpower 150NSCLC非鱗癌Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇貝伐珠單抗 vs. 卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗PFSNCT02366143MYSTICNSCLCDurvalumab vs. durvalumab+tremelimumab vs. 鉑類兩藥化療PFSNCT02453282NEPTUNENSCLCDurvalumab+tremelimumab vs. 鉑類兩藥化療OSNCT02542293進行中的抗PD-1/PD-L1一線治療臨床研究“ME TOO” TOO MUCHNIVOLU + NIVOLU + IPILIMU PD-1抑制單抗 CTLA-4抑制單抗 B

23、MS 入組的77例患者均為未經過化療的進展期非小細胞肺癌患者，因此相當于評估了評估了OPDIVOOPDIVO聯(lián)聯(lián)合合YERVOYYERVOY在晚期非小細胞肺癌的一線治療中的在晚期非小細胞肺癌的一線治療中的療效療效。CHECKMATE 012 研究結果重磅炸彈！聯(lián)合 增效1. SAMIR N. KHLEIF CLINICAL CANCER RESEARCH 20172. BERNARD A. FOX CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH 2017 OX40抗體和PD-1抑制劑聯(lián)用降低了OX40抗體的作用，并導致了小鼠的腫瘤治療效果不佳。 OX40+PD-1(DELAY)：在兩種腫

24、瘤模型中，先用OX40抗體，然后使用PD-1抑制劑的順序治療顯著改善了聯(lián)合用藥的療效，導致腫瘤進展延遲。 該項研究結果突出了聯(lián)合免疫療法優(yōu)化療效的時機的重要性，并提出了在免疫療法聯(lián)合用藥的臨床試驗中需要進行先后順序的測試。 BERNARD A. FOX CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH 2017 至2017年8月底PFSOSMYSTIC III期臨床試驗 IMVIGOR211臨床研究中 PEM在復發(fā)頭頸部鱗癌的III期臨床研究 DURVA 、DURVA+TREME VS 含鉑化療方案 NSCLCATEZO VS 化療 局部晚期和轉移性尿路上皮癌 目前腫瘤免疫治療的真實有效率

25、約為20-40 未知及未解決的問題依然很多！腫瘤微環(huán)境的影響力有多大?根據相關的T細胞類型可將大腸癌分為三種類型免疫“荒漠”(COLD TUMOR)CD8+ T細胞在腫瘤及其周邊缺失增加抗原特異性T細胞數量或增加抗原遞程免疫排斥CD8+ T細胞積聚但并未有效浸潤使T細胞與腫瘤細胞產生關聯(lián)炎癥性（HOT TUMOR）CD8+ T細胞浸潤，但為非功能性加速T細胞應答或解除T細胞應答抑制大部分大部分mCRC腫瘤無腫瘤無T細胞細胞 對對PD-L1/PD-1通路抑制劑單獨治療無響應通路抑制劑單獨治療無響應MSI-高高 (5%)MSS更可能對單獨更可能對單獨PD-L1/PD-1通路通路抑制劑治療有響應抑制劑治療有響應KIM AND CHEN. ANN ONCOL 2016HEGDE ET AL. CLIN CANCER RES 2016如何治療其他95%的MSS型CRC腫瘤：聯(lián)合策略我們是否能將非炎癥性腫瘤轉化為炎癥性？免疫“荒漠”CD8+ T細胞在腫瘤及其周邊缺失增加抗原特異性T細胞數量或增加抗原遞程免疫排斥CD8+ T細胞積聚但并未有效浸潤使T細胞與腫瘤