人衛(wèi)版藥理學(xué)第8版 38 抗菌藥物概論

1、第第3838章章 Introduction to Introduction to antibacterial drugsantibacterial drugs抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics）n是由微生物或高等動植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產(chǎn)物。n臨床常用的抗生素有微生物培養(yǎng)以及用化學(xué)方法合成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下萬種。n1929年英國細菌學(xué)家弗萊明最先發(fā)現(xiàn)抗生素-青霉素。n1943年，中國的微生物學(xué)家朱既明，從長霉的皮革上分離到了青霉菌，利用這種青霉菌制造出了青霉素。我國抗生素的使用現(xiàn)狀我國抗生素的使用現(xiàn)狀n中國是

2、抗生素使用、生產(chǎn)大國，年產(chǎn)原料：21萬噸，出口3萬噸，人均年消費量138克左右(美國13克)。n據(jù)20062007年度衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，全國醫(yī)院抗菌藥物年使用率高達74%，在美英等發(fā)達國家，醫(yī)院的抗生素使用率僅為22%25%。n19952007年疾病分類調(diào)查，中國感染性疾病占全部疾病總發(fā)病數(shù)的49%，其中細菌感染性占全部疾病的18%21%，即80%以上屬于濫用抗生素，每年有8萬人因此死亡。中國成為世界上濫用抗生素問題最嚴重的國家之一。學(xué)習(xí)要求學(xué)習(xí)要求1. 掌握抗菌藥的基本概念。掌握抗菌藥的基本概念。2. 掌握抗菌藥物作用機制。掌握抗菌藥物作用機制。3. 掌握細菌耐藥性產(chǎn)生機制掌握

3、細菌耐藥性產(chǎn)生機制。4. 熟悉抗菌藥合理使用原則。熟悉抗菌藥合理使用原則。化學(xué)治療相關(guān)術(shù)語化學(xué)治療相關(guān)術(shù)語l化學(xué)治療學(xué)化學(xué)治療學(xué)(chemotherapeutics): 研究藥物、病原體、宿主之間相互作用、作研究藥物、病原體、宿主之間相互作用、作用機制、作用規(guī)律的學(xué)科。用機制、作用規(guī)律的學(xué)科。l化學(xué)治療化學(xué)治療(chemotherapy)：應(yīng)用藥物對應(yīng)用藥物對病原體所致疾病進行預(yù)防或治療，簡稱化療。病原體所致疾病進行預(yù)防或治療，簡稱化療。l化療藥物：化療藥物：用于治療病原體所致疾病的藥物。用于治療病原體所致疾病的藥物。l理想的化療藥：理想的化療藥：干擾病原體的重要功能，干擾病原體的重要功能，

4、不影響宿主細胞。不影響宿主細胞?；熕幬锘熕幬锊≡w病原體宿宿 主主致病力致病力抗病能力抗病能力抑制抑制/ /殺滅殺滅耐藥性耐藥性防治作用防治作用不良反應(yīng)不良反應(yīng)體內(nèi)過程體內(nèi)過程 宿主、藥物、病原體三者之間的相互作用宿主、藥物、病原體三者之間的相互作用化療藥物評價指標(biāo)化療藥物評價指標(biāo): :化療指數(shù)化療指數(shù)(chemotherapeutic index, CI)： 是衡量化療藥物的臨床應(yīng)用價值和安全性的重要是衡量化療藥物的臨床應(yīng)用價值和安全性的重要參數(shù)參數(shù), ,一般用動物實驗的一般用動物實驗的LD50/ /ED50 或或LD5/ /ED95的的比值表示。比值表示。CICI高高療效療效，毒性，毒

5、性臨床價值臨床價值，安全性，安全性CICI高高-并非絕對安全，如青霉素。并非絕對安全，如青霉素。第第1 1節(jié)節(jié) 抗菌藥物的常用術(shù)語抗菌藥物的常用術(shù)語1.1.抗菌藥抗菌藥(antibacterial drugs)2.2.抗生素抗生素(antibiotics)3.3.抗菌譜抗菌譜(antibacterial spectrum) 4.4.抑菌藥抑菌藥(bacteriostatic)5.5.殺菌藥殺菌藥(bactericide)6.6.抗菌活性抗菌活性(antibacterial activity)7.7.抗菌后效應(yīng)抗菌后效應(yīng)(PAE, post-antibiotic effect) 第第1 1節(jié)節(jié)

6、抗菌藥物的常用術(shù)語抗菌藥物的常用術(shù)語1.1.抗菌藥抗菌藥(antibacterial drugs): 是指能抑制是指能抑制/ /殺滅細菌，用于防治細菌性感染殺滅細菌，用于防治細菌性感染的藥物。包括的藥物。包括: :抗生素抗生素和和人工合成抗菌藥人工合成抗菌藥。2.2.抗生素抗生素(antibiotics)： 是微生物是微生物( (細菌、真菌、放線菌細菌、真菌、放線菌) )的代謝產(chǎn)的代謝產(chǎn)物，分子量較小物，分子量較小(5 000), ( MIC的某種抗菌藥物的某種抗菌藥物后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，則細菌繁殖在后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，則細菌繁殖在一定時間范圍內(nèi)一定時間范圍內(nèi)( (常以小時計常

7、以小時計) )不能恢復(fù)正常，不能恢復(fù)正常，這種現(xiàn)象稱這種現(xiàn)象稱PAE 。PAE時程常有濃度依賴性。時程常有濃度依賴性。第第1 1節(jié)節(jié) 抗菌藥物的的常用術(shù)語抗菌藥物的的常用術(shù)語n首次接觸效應(yīng)首次接觸效應(yīng)（Frist expose effect, PEE）:抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯地效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時間（數(shù)小時）以后，才會再起作用。n氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。第第2 2節(jié)節(jié) 抗菌藥的作用機制抗菌藥的作用機制1.1.抑制細菌細胞壁合成抑制細菌細胞壁合成2.2.影響胞漿膜通透性影響胞漿膜通透性3.3.抑制蛋白質(zhì)合成

8、抑制蛋白質(zhì)合成4.4.影響核酸及葉酸代謝影響核酸及葉酸代謝細細 胞胞 壁壁功能：功能：維持細菌形態(tài)、功能、菌體內(nèi)滲透壓。維持細菌形態(tài)、功能、菌體內(nèi)滲透壓。G G+ +菌：菌：胞壁厚，胞壁厚，粘肽含量高粘肽含量高，粘肽層數(shù)粘肽層數(shù)5050層；層； 菌體內(nèi)滲透壓高。菌體內(nèi)滲透壓高。G G- -菌：菌：胞壁胞壁粘肽含量少粘肽含量少，僅數(shù)層，僅數(shù)層， 外面依次有脂蛋白、外膜、脂多糖三層；外面依次有脂蛋白、外膜、脂多糖三層； 菌體內(nèi)滲透壓低。菌體內(nèi)滲透壓低。哺乳動物細胞哺乳動物細胞: : 無細胞壁無細胞壁。抑制細菌細胞壁的合成抑制細菌細胞壁的合成 胞漿內(nèi)胞漿內(nèi) 胞漿膜胞漿膜 細胞膜外細胞膜外N-乙酰葡萄

9、糖胺乙酰葡萄糖胺甘氨酸甘氨酸轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶粘肽粘肽影響胞漿膜通透性影響胞漿膜通透性-抑制細菌蛋白質(zhì)合成抑制細菌蛋白質(zhì)合成-抑制細菌蛋白質(zhì)合成抑制細菌蛋白質(zhì)合成-氨基苷類氨基苷類氨基苷類氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類四環(huán)素類氯霉素類氯霉素類林可霉素類林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類疑問疑問上述抗生素能否影響人體蛋白質(zhì)合成？上述抗生素能否影響人體蛋白質(zhì)合成？n細菌核糖體為細菌核糖體為70S70S, ,由由30S30S和和50S50S亞基組成；亞基組成；n哺乳動物核糖體為哺乳動物核糖體為80S80S, ,由由40S40S和和60S60S亞基組成；亞基組成；n上述抗菌藥對細菌核糖體有高度選擇性上述抗菌藥

10、對細菌核糖體有高度選擇性, ,常用常用劑量下對宿主細胞蛋白質(zhì)合成無明顯影響。劑量下對宿主細胞蛋白質(zhì)合成無明顯影響。 影響葉酸和核酸代謝影響葉酸和核酸代謝 n磺胺類：磺胺類：抑制二氫蝶酸合酶抑制二氫蝶酸合酶, ,阻止四氫葉酸合成阻止四氫葉酸合成n甲氧芐啶：甲氧芐啶：抑制二氫葉酸還原酶，抑制二氫葉酸還原酶， 影響葉酸代謝影響葉酸代謝 谷氨酸谷氨酸 食物食物 + 二氫蝶酸合酶二氫蝶酸合酶 二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶二氫蝶啶 二氫葉酸二氫葉酸 四氫葉酸四氫葉酸 +對氨苯甲酸對氨苯甲酸 一碳單位一碳單位 (PABA) 核酸合成核酸合成抗菌藥物作用機制抗菌藥物作用機制第第3 3節(jié)節(jié) 細菌的耐藥

11、性細菌的耐藥性一、一、耐藥性及分類耐藥性及分類二、二、耐藥性產(chǎn)生的機制耐藥性產(chǎn)生的機制三、三、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式四、四、多重耐藥的產(chǎn)生與對策多重耐藥的產(chǎn)生與對策一、耐藥性及分類一、耐藥性及分類l耐藥性耐藥性( (抗藥性，抗藥性，resistance): resistance): 是指病原體或腫瘤細胞對化療藥物不敏感是指病原體或腫瘤細胞對化療藥物不敏感的現(xiàn)象。分為：的現(xiàn)象。分為：l固有耐藥性固有耐藥性(intrinsic resistance )(intrinsic resistance )：是由是由細菌染色體基因決定、可代代相傳的耐藥性。細菌染色體基因決定、可代代相傳的耐藥性

12、。l獲得耐藥性獲得耐藥性(acquired resistance )(acquired resistance )：是由于是由于細菌與抗菌藥接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變細菌與抗菌藥接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝而產(chǎn)生的耐藥性。特點自身的代謝而產(chǎn)生的耐藥性。特點 二、耐藥性產(chǎn)生的機制二、耐藥性產(chǎn)生的機制1.1.產(chǎn)生滅活酶：產(chǎn)生滅活酶：水解酶、合成酶水解酶、合成酶2.2.改變靶位結(jié)構(gòu)：改變靶位結(jié)構(gòu)： 改變靶蛋白結(jié)構(gòu)改變靶蛋白結(jié)構(gòu) 增加靶蛋白數(shù)量增加靶蛋白數(shù)量 生成耐藥靶蛋白生成耐藥靶蛋白3.3.降低外膜通透性降低外膜通透性: :如如OmpFOmpF基因失活基因失活4.4.藥物主動外排系統(tǒng)活性

13、增強藥物主動外排系統(tǒng)活性增強 5.5.改變代謝途徑改變代謝途徑: :如耐磺胺藥的細菌如耐磺胺藥的細菌三、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式三、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式1.1.基因突變基因突變, ,并垂直傳遞給子代（并垂直傳遞給子代（少）少）2.2.細菌間水平轉(zhuǎn)移細菌間水平轉(zhuǎn)移( (主要主要): ): (1)(1)接合接合(conjugation): (conjugation): 性菌毛性菌毛 供體菌供體菌 受體菌受體菌( (相同或不同種屬相同或不同種屬) ) 遺傳物質(zhì)遺傳物質(zhì)(2)(2)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction):(transduction): 噬菌體噬菌體 供體菌供體菌 受體菌（同種細菌）受體菌（同種細

14、菌） 質(zhì)粒質(zhì)粒DNADNA(3)(3)轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化(transformation):(transformation): 同株或分類學(xué)上極相似的細菌同株或分類學(xué)上極相似的細菌四、多重耐藥的產(chǎn)生與對策四、多重耐藥的產(chǎn)生與對策（一）多重耐藥（一）多重耐藥(multi-drug resistance):(multi-drug resistance): 是指細菌對多種抗菌藥物耐藥。是指細菌對多種抗菌藥物耐藥。（二）產(chǎn)生多重耐藥的主要細菌及機制：（二）產(chǎn)生多重耐藥的主要細菌及機制： 1 1、甲氧西林耐藥金葡菌：、甲氧西林耐藥金葡菌： 產(chǎn)生產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶；改變內(nèi)酰胺酶；改變PBPPBP； 產(chǎn)生新的產(chǎn)生新的PBP

15、-2a PBP-2a 。 2 2、青霉素耐藥肺炎球菌：、青霉素耐藥肺炎球菌：產(chǎn)生分子量較大、產(chǎn)生分子量較大、 與青霉素親和力極低的與青霉素親和力極低的PBPPBP。（二）產(chǎn)生多重耐藥的主要細菌及機制：（二）產(chǎn)生多重耐藥的主要細菌及機制：3 3、萬古霉素耐藥腸球菌：、萬古霉素耐藥腸球菌：7 7種基因表達耐藥因子種基因表達耐藥因子4 4、對第三代頭孢菌素耐藥的、對第三代頭孢菌素耐藥的G G- -桿菌：桿菌： 產(chǎn)生超廣譜產(chǎn)生超廣譜-內(nèi)酰胺酶。內(nèi)酰胺酶。5 5、對碳青霉烯耐藥的銅綠假單胞菌：、對碳青霉烯耐藥的銅綠假單胞菌：細菌通透細菌通透性改變；產(chǎn)生金屬性改變；產(chǎn)生金屬-內(nèi)酰胺酶（近來報道）內(nèi)酰胺酶（

16、近來報道）6 6、喹諾酮類耐藥的大腸埃希菌：、喹諾酮類耐藥的大腸埃希菌：非特異性主動非特異性主動流出泵；改變結(jié)合部位；減少攝取。流出泵；改變結(jié)合部位；減少攝取。（三）控制細菌耐藥的措施（三）控制細菌耐藥的措施1.1.嚴格控制抗菌藥物的使用，合理應(yīng)用，避免濫嚴格控制抗菌藥物的使用，合理應(yīng)用，避免濫用；用；2.2.能用一種能用一種抗菌藥控制的感染抗菌藥控制的感染不用多種不用多種聯(lián)合；聯(lián)合；3.3.能用窄譜能用窄譜抗菌藥控制的感染抗菌藥控制的感染不用廣譜不用廣譜抗菌藥；抗菌藥；4.4.嚴格掌握預(yù)防用藥、局部用藥的指征；嚴格掌握預(yù)防用藥、局部用藥的指征；5.5.防止院內(nèi)耐藥菌交叉感染；防止院內(nèi)耐藥菌交

17、叉感染；6.6.對抗菌藥物嚴加管理，必須憑醫(yī)生處方購買對抗菌藥物嚴加管理，必須憑醫(yī)生處方購買第第4 4節(jié)節(jié) 抗菌藥物應(yīng)用的基本原則抗菌藥物應(yīng)用的基本原則一、盡早確定病原菌一、盡早確定病原菌; ; 二、按適應(yīng)證選藥二、按適應(yīng)證選藥; ; 三、抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用三、抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用, ,應(yīng)嚴格掌握應(yīng)嚴格掌握; ; 四、抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用四、抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用; ;五、防止抗菌藥物的不合理使用五、防止抗菌藥物的不合理使用六、根據(jù)患者機體功能狀態(tài)選藥六、根據(jù)患者機體功能狀態(tài)選藥治療感染性疾病的最佳方案治療感染性疾病的最佳方案取決于：取決于：1.1.正確的診斷：正確的診斷：疾病診斷，細菌學(xué)診斷疾病診斷

18、，細菌學(xué)診斷 體外藥敏試驗體外藥敏試驗2.2.詳盡的藥理學(xué)知識：詳盡的藥理學(xué)知識： 抗菌活性、藥動學(xué)特性、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)等抗菌活性、藥動學(xué)特性、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)等3.3.患者因素：患者因素：年齡、防御功能、遺傳因素、過年齡、防御功能、遺傳因素、過敏史、感染部位、肝腎功能、妊娠、哺乳等。敏史、感染部位、肝腎功能、妊娠、哺乳等。一、盡早確定病原菌n癥狀早期：培養(yǎng)分離致病菌，進行藥物癥狀早期：培養(yǎng)分離致病菌，進行藥物敏感性試驗：有針對性。敏感性試驗：有針對性。n未獲知致病菌的嚴重感染：先大體推斷未獲知致病菌的嚴重感染：先大體推斷，再進行藥物敏感性試驗，待明確，進，再進行藥物敏感性試驗，待明確，進行

19、治療方案調(diào)整行治療方案調(diào)整。二、按適應(yīng)證選藥二、按適應(yīng)證選藥n每一種抗菌藥物各有不同抗菌譜與適應(yīng)證。臨床診每一種抗菌藥物各有不同抗菌譜與適應(yīng)證。臨床診斷、細菌學(xué)診斷和體外藥敏試驗可作為選藥的重要斷、細菌學(xué)診斷和體外藥敏試驗可作為選藥的重要參考。參考。n選藥時還應(yīng)根據(jù)病人全身情況，肝、腎功能，感染選藥時還應(yīng)根據(jù)病人全身情況，肝、腎功能，感染部位，藥物代謝動力學(xué)特點，細菌產(chǎn)生耐藥性的可部位，藥物代謝動力學(xué)特點，細菌產(chǎn)生耐藥性的可能性、不良反應(yīng)和價格等方面因素綜合考慮。能性、不良反應(yīng)和價格等方面因素綜合考慮。n新生兒、老年人和肝腎功能不全的人應(yīng)避免或慎用新生兒、老年人和肝腎功能不全的人應(yīng)避免或慎用主

20、要經(jīng)肝臟代謝和腎臟排泄的毒性較大的抗生素。主要經(jīng)肝臟代謝和腎臟排泄的毒性較大的抗生素。三、合理的預(yù)防性用藥三、合理的預(yù)防性用藥預(yù)防用藥的指征：預(yù)防用藥的指征：1.1. 預(yù)防結(jié)腸或直腸手術(shù)后感染預(yù)防結(jié)腸或直腸手術(shù)后感染; ;2.2. 防止閉塞性脈管炎患者截肢術(shù)或外傷防止閉塞性脈管炎患者截肢術(shù)或外傷導(dǎo)致的氣性壞疽導(dǎo)致的氣性壞疽; ;3.3. 預(yù)防流腦、瘧疾、結(jié)核病、破傷風(fēng)；預(yù)防流腦、瘧疾、結(jié)核病、破傷風(fēng)；4.4. 預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)/ /風(fēng)濕病。風(fēng)濕病。四、合理的聯(lián)合用藥四、合理的聯(lián)合用藥【聯(lián)合應(yīng)用目的聯(lián)合應(yīng)用目的】1.1. 提高療效；提高療效；2.2. 擴大抗菌范圍；擴大抗菌范圍；3.

21、3. 減少不良反應(yīng)；減少不良反應(yīng)；4.4. 延緩延緩/ /減少耐藥性產(chǎn)生。減少耐藥性產(chǎn)生?！韭?lián)合應(yīng)用的適應(yīng)癥聯(lián)合應(yīng)用的適應(yīng)癥】1.1. 病因未明的嚴重感染；病因未明的嚴重感染；2.2. 單一抗菌藥不能有效控制的嚴重單一抗菌藥不能有效控制的嚴重感染或混合感染；感染或混合感染；3.3. 久用易產(chǎn)生耐藥性的細菌感染；久用易產(chǎn)生耐藥性的細菌感染；4.4. 降低藥物毒性；降低藥物毒性；5.5. 細菌性腦膜炎或骨髓炎。細菌性腦膜炎或骨髓炎?？咕幬锇醋饔眯再|(zhì)分類抗菌藥物按作用性質(zhì)分類類類 繁殖期殺菌劑繁殖期殺菌劑: : -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類類類 靜止期殺菌劑：靜止期殺菌劑：氨基糖苷類氨基糖苷類, ,多粘菌素

22、類多粘菌素類類類 速效抑菌劑：速效抑菌劑： 四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類類 慢效抑菌劑：磺胺類慢效抑菌劑：磺胺類【聯(lián)合應(yīng)用的可能效果聯(lián)合應(yīng)用的可能效果】+ + 協(xié)同協(xié)同 + + 拮抗拮抗 + + 無關(guān)無關(guān)/ /相加相加 + + 相加相加同類藥物合用同類藥物合用毒性毒性作用機制相似的藥物合用作用機制相似的藥物合用拮抗拮抗( (氯霉素氯霉素, ,大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類, ,林可霉素類）林可霉素類）五、防止不合理應(yīng)用五、防止不合理應(yīng)用1 1、病毒感染；、病毒感染；2 2、病因、病因/ /發(fā)熱原因不明；發(fā)熱原因不明；3 3、劑量過大、劑量過大/ /過小過小, ,療程過長療程過長/ /過短；過短；4 4、局部應(yīng)用、局部應(yīng)用; ;必須選擇供局部應(yīng)用的藥物；必須選擇供局部應(yīng)用的藥物；5 5、常規(guī)性使用廣譜抗菌藥、常規(guī)性使用廣譜抗菌藥/ /新上市的藥物。新上市的藥物。六、根據(jù)患者機體功能狀態(tài)選藥六、根據(jù)患者機體功能狀態(tài)選藥腎功減退腎功減退: : 應(yīng)避免使用主要經(jīng)腎排泄應(yīng)避免使用主要經(jīng)腎排泄/ /具有腎毒具有腎毒性的藥物性的藥物( (如兩性霉素如兩性霉素B B、萬古霉素、氨基苷類、萬古霉素、氨基苷類、環(huán)絲氨酸等環(huán)絲氨酸等),),必須應(yīng)用時酌情減量并監(jiān)