抗凝藥物的認(rèn)識

1、抗凝藥物的認(rèn)識抗凝藥物的認(rèn)識靜脈血栓栓塞癥（靜脈血栓栓塞癥（VTEVTE）包括深靜脈血栓形成）包括深靜脈血栓形成（DVTDVT）、肺栓塞（）、肺栓塞（PEPE），是繼急性冠脈綜合征），是繼急性冠脈綜合征和腦卒中之后位列第三位的心血管疾病。和腦卒中之后位列第三位的心血管疾病。在醫(yī)院所有死亡病例中，在醫(yī)院所有死亡病例中，VTEVTE約占約占10%10%，歐盟，歐盟6 6國，每年癥狀性國，每年癥狀性VTEVTE發(fā)生總數(shù)發(fā)生總數(shù)100100萬，死亡病例數(shù)超過艾滋病、乳腺癌、前列腺萬，死亡病例數(shù)超過艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。美國死亡病例超過癌及交通事故造成死亡的總和。美國死亡病例

2、超過29.629.6萬萬/ /年，年，致死性致死性PEPE在死亡前確診不到在死亡前確診不到50%50%。背景知識背景知識背景知識背景知識 國際上相關(guān)指南已將預(yù)防國際上相關(guān)指南已將預(yù)防VTEVTE列為降低住院患列為降低住院患者死亡率最重要的策略之一。者死亡率最重要的策略之一。美國胸科醫(yī)師協(xié)會（美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCPACCP）2004 2004 年發(fā)布了第年發(fā)布了第7 7 版抗栓與溶栓版抗栓與溶栓治療循證指南；治療循證指南；中國也先后發(fā)布了中國也先后發(fā)布了“肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南”與與“中中國骨科大手術(shù)深靜脈血栓形成預(yù)防專家建議國骨科大手術(shù)深靜脈血栓形成預(yù)防專

3、家建議”。高凝狀態(tài)高凝狀態(tài)惡性腫瘤惡性腫瘤妊娠和圍產(chǎn)期妊娠和圍產(chǎn)期雌激素治療雌激素治療創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術(shù)創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術(shù)炎性腸道疾病炎性腸道疾病腎病綜合征腎病綜合征膿毒血癥膿毒血癥易栓癥易栓癥血管壁損傷血管壁損傷創(chuàng)傷或手術(shù)創(chuàng)傷或手術(shù)靜脈穿刺術(shù)靜脈穿刺術(shù)化學(xué)刺激化學(xué)刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)動脈粥樣硬化癥動脈粥樣硬化癥留置導(dǎo)管留置導(dǎo)管循環(huán)淤滯循環(huán)淤滯房顫房顫左心室功能障礙左心室功能障礙活動受限或癱瘓活動受限或癱瘓靜脈機能不全或靜脈曲張靜脈機能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞靜脈閉塞維柯氏三角，顯示了血流異常

4、（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀態(tài)）維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀態(tài)）在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用VTE發(fā)生的危險因素發(fā)生的危險因素正常凝血過程（瀑布學(xué)說）正常凝血過程（瀑布學(xué)說） PF3（磷脂） 凝血酶原凝血酶原(II) (II) 凝血酶凝血酶(IIa)(IIa) 纖維蛋白原纖維蛋白原(I) (I) 可溶性纖維蛋白可溶性纖維蛋白 穩(wěn)固性纖維蛋白穩(wěn)固性纖維蛋白 內(nèi)源性途徑內(nèi)源性途徑 膠原等帶負(fù)電荷表面膠原等帶負(fù)電荷表面 外源性途徑外源性途徑 組織損傷釋放組織損傷釋放組織因子（組織

5、因子（ ）參加因子參加因子：凝血凝血因子因子同義名稱同義名稱生理作用生理作用病理表現(xiàn)病理表現(xiàn)纖維蛋白原纖維蛋白原血漿蛋白的一種主要成分。纖維蛋白原活性的前體，血漿蛋白的一種主要成分。纖維蛋白原活性的前體，受凝血酶的催化作用形成纖維蛋白受凝血酶的催化作用形成纖維蛋白嚴(yán)重肝功能障礙時，合成減少，嚴(yán)重肝功能障礙時，合成減少，凝血時間延長，纖維蛋白原缺乏凝血時間延長，纖維蛋白原缺乏癥時明顯減少癥時明顯減少凝血酶原凝血酶原在凝血酶原激活物和鈣離子的催化下形成凝血酶在凝血酶原激活物和鈣離子的催化下形成凝血酶嚴(yán)重肝功能障礙時，合成減少，嚴(yán)重肝功能障礙時，合成減少，凝血時間延長凝血時間延長組織因子；組織凝血活

6、素組織因子；組織凝血活素只存在于組織中，與鈣離子及某些血漿凝血因子只存在于組織中，與鈣離子及某些血漿凝血因子（、）形成凝血酶原激活物）形成凝血酶原激活物鈣離子鈣離子參與內(nèi)源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促進(jìn)參與內(nèi)源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促進(jìn)凝血酶原形成凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白凝血酶原形成凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白血液濃度降低后，凝血時間延長血液濃度降低后，凝血時間延長易變因子；血漿加速球蛋易變因子；血漿加速球蛋白白參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時引起類血友病甲（副血友缺乏時引起類血友病甲（副血友?。┎。┭寮铀偾虻鞍籽寮?/p>

7、速球蛋白因子因子轉(zhuǎn)變過程的中間產(chǎn)物，作用同因子轉(zhuǎn)變過程的中間產(chǎn)物，作用同因子前轉(zhuǎn)變素前轉(zhuǎn)變素參與外源性凝血酶原激活物的形成參與外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時引起類血友病乙缺乏時引起類血友病乙抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成缺乏時患血友病甲，即傳統(tǒng)所謂缺乏時患血友病甲，即傳統(tǒng)所謂的血友病的血友病血漿凝血活素成分血漿凝血活素成分同上同上缺乏時患血友病乙缺乏時患血友病乙 斯多特拍勞因子斯多特拍勞因子參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成血漿凝血活素前質(zhì)血漿凝血活素前質(zhì)參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成，主要是

8、激活因參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子子缺乏時患血友病丙缺乏時患血友病丙接觸因子接觸因子血液與粗糙表面接觸后被激活，從而在鈣離子及血血液與粗糙表面接觸后被激活，從而在鈣離子及血小板第小板第3 3因子作用下與某些血漿凝血因子（因子作用下與某些血漿凝血因子（、）作用形成內(nèi)源性凝血酶原激活物）作用形成內(nèi)源性凝血酶原激活物缺乏時凝血時間延長缺乏時凝血時間延長纖維蛋白穩(wěn)定因子纖維蛋白穩(wěn)定因子促進(jìn)纖維蛋白原的聚合，參與纖維蛋白凝塊的形成促進(jìn)纖維蛋白原的聚合，參與纖維蛋白凝塊的形成 各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn)各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn) 小結(jié)一小結(jié)一1 1、凝血因子是參與血液凝固過程

9、的各種生化物質(zhì)的總、凝血因子是參與血液凝固過程的各種生化物質(zhì)的總稱。稱。2 2、凝血因子分為主要凝血因子與凝血輔因子兩大類。、凝血因子分為主要凝血因子與凝血輔因子兩大類。3 3、主要凝血因子包括參與內(nèi)源途徑的凝血因子、主要凝血因子包括參與內(nèi)源途徑的凝血因子、，外源途徑的，外源途徑的、（組織因子（組織因子 TF TF）、）、因子，因子，共同途徑的共同途徑的、因子，以及參與因子，以及參與所有途經(jīng)的所有途經(jīng)的因子即因子即CaCa2+2+。4 4、輔助凝血因子包括輔助凝血因子包括FitzgeraldFitzgerald因子、因子、FletcherFletcher因子因子（激肽釋放酶原（激肽釋放酶原)

10、)，以及，以及von-Willebrand von-Willebrand 因子（血因子（血管性假血友病因子）。管性假血友病因子）。小結(jié)二小結(jié)二1 1、大多數(shù)凝血因子是蛋白酶，同時也是酶的作用底物。、大多數(shù)凝血因子是蛋白酶，同時也是酶的作用底物。2 2、啟動因素激活某一個凝血因子后，凝血因子便按順、啟動因素激活某一個凝血因子后，凝血因子便按順序依次激活（蛋白酶水解），形成序依次激活（蛋白酶水解），形成“瀑布瀑布”效應(yīng)反效應(yīng)反應(yīng)鏈。應(yīng)鏈。3 3、內(nèi)源性凝血途徑由血管受損內(nèi)膜下膠原纖維或玻璃、內(nèi)源性凝血途徑由血管受損內(nèi)膜下膠原纖維或玻璃其他帶負(fù)電荷的異物表面激活其他帶負(fù)電荷的異物表面激活因子啟動；外

11、源性因子啟動；外源性凝血途徑由損傷組織釋放的因子凝血途徑由損傷組織釋放的因子啟動；共同凝血啟動；共同凝血途徑從途徑從aa因子起始。因子起始。新的凝血機制觀點新的凝血機制觀點1 1、內(nèi)源性途徑與外源性途徑之間存在著功能的交叉，外源性的、內(nèi)源性途徑與外源性途徑之間存在著功能的交叉，外源性的因子因子aa和和形成的復(fù)合物可直接激活形成的復(fù)合物可直接激活因子，從而代替了因子，從而代替了和和aa因子的功能。因子的功能。2 2、細(xì)胞的血液凝固模型研究表明：因子、細(xì)胞的血液凝固模型研究表明：因子a/aa/a激活激活因子的因子的能力是能力是TF/ aTF/ a的的50 50 倍，因此，在倍，因此，在TFTF介導(dǎo)

12、的介導(dǎo)的aa因子形成過程因子形成過程中，中，因子可能處于中樞地位。因子可能處于中樞地位。3 3、因子的裂解產(chǎn)物和因子的裂解產(chǎn)物和aa因子也能激活外源性的因子因子也能激活外源性的因子。4 4、凝血酶除促進(jìn)纖維蛋白形成外，還通過激活血小板蛋白酶激、凝血酶除促進(jìn)纖維蛋白形成外，還通過激活血小板蛋白酶激活受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活血小板，促使血小板活受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活血小板，促使血小板顆粒釋放顆粒釋放因子，還提供血小板因子因子，還提供血小板因子3 3反應(yīng)表面，中和肝素，反應(yīng)表面，中和肝素，a a 還可還可激活激活、放大因子，激活放大因子，激活aa因子，催化因子，催化因子加速自身因子加速自身 aa因子形

13、成等，因此，在新的凝血機制觀點中，因子形成等，因此，在新的凝血機制觀點中，PLT PLT 與與aa因子的作用地位得到加強。因子的作用地位得到加強。5 5、a a 因子不參與生理、病理性血栓形成，但參與接觸性（異因子不參與生理、病理性血栓形成，但參與接觸性（異物）血栓形成。物）血栓形成。 抗凝藥物的發(fā)展簡史抗凝藥物的發(fā)展簡史Alban. Eur J Clin Invest 2005 有效、安全、方便有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素: 多個作用靶點，注射VKAs: 多個作用靶點，口服LMWHs: 多個作用靶點，皮下注射直接凝血酶抑制劑: 單個靶點，口服和注

14、射間接Xa因子抑制劑:雙靶點，注射直接Xa因子抑制劑單個靶點，口服現(xiàn)在現(xiàn)在DTIs, direct thrombin inhibitors肝素抗凝機制肝素抗凝機制Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426普通肝素是普通肝素是19161916年由美國約翰年由美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理系大霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理系大學(xué)生學(xué)生McLean JMcLean J發(fā)現(xiàn)的，發(fā)現(xiàn)的，19371937年年由加拿大由加拿大Best C H Best C H 與與Murray Murray G G首次應(yīng)用于臨床。首次應(yīng)用于臨床。肝素肝素1、肝素平均相對分子質(zhì)量15000 ，對a因子

15、與IIa因子的作用強度比為11。2、普通肝素可與抗凝血酶（AT-）分子中的賴氨酸殘基結(jié)合而改變其構(gòu)型，變構(gòu)后的 AT-可與凝血因子、a、結(jié)合成復(fù)合物使其失去活性而起到抗凝作用，因此普通肝素對凝血的3個階段都有抑制作用。3、口服普通肝素在消化道內(nèi)不能吸收，靜脈注射可即刻發(fā)揮抗凝作用。普通肝素激活 PLT 作用較強，能被血小板因子4（PF4 ）中和，需根據(jù)體重調(diào)整劑量。4、普通肝素的主要不良反應(yīng)是出血，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，還有骨質(zhì)疏松、嗜酸性粒細(xì)胞增多。13普通肝素并非臨床的最佳選擇普通肝素并非臨床的最佳選擇ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATI

16、II + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑20084040年代華法林進(jìn)入臨床年代華法林進(jìn)入臨床IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s華法林華法林1 1、華法林為維生素拮抗劑，、華法林為維生素拮抗劑，1939 1939 年由年由 Link K P Link K P發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)，19531953年首次用于臨床。年首次用于臨床。

17、2 2、凝血因子、凝血因子、在肝中首先合成為前體，無抗凝活在肝中首先合成為前體，無抗凝活性，這些凝血因子的氨基末端谷氨酸殘基需在維生素參與性，這些凝血因子的氨基末端谷氨酸殘基需在維生素參與下羧基化，才具有抗凝生物活性。華法林可抑制此羧基化，下羧基化，才具有抗凝生物活性。華法林可抑制此羧基化，從而發(fā)揮抗凝作用。從而發(fā)揮抗凝作用。3 3、口服后很快自腸道吸收，、口服后很快自腸道吸收，9090與血漿蛋白結(jié)合。在肝中被細(xì)與血漿蛋白結(jié)合。在肝中被細(xì)胞色素胞色素P450P450酶系代謝，代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合由尿和糞酶系代謝，代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合由尿和糞便排出。便排出。4 4、對于腦卒中等危險患者的

18、長期應(yīng)用較為方便，但給藥方案復(fù)、對于腦卒中等危險患者的長期應(yīng)用較為方便，但給藥方案復(fù)雜，停藥后抗凝效果還能持續(xù)多天，而且可與藥物、食物相雜，停藥后抗凝效果還能持續(xù)多天，而且可與藥物、食物相互作用，產(chǎn)生不可預(yù)知的效應(yīng)?；プ饔茫a(chǎn)生不可預(yù)知的效應(yīng)。 華法林并非臨床的最佳選擇華法林并非臨床的最佳選擇ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(

19、Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑20088080年代低分子肝素進(jìn)入臨床年代低分子肝素進(jìn)入臨床IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s低分子質(zhì)量肝素低分子質(zhì)量肝素1 1、19761976年年Johnson Johnson 發(fā)現(xiàn)由普通肝素經(jīng)過解聚和分離所得（一般發(fā)現(xiàn)由普通肝素經(jīng)過解聚和分離所得（一般相對分子質(zhì)量低于相對分子質(zhì)量低于7000 7000 為低相對分子質(zhì)量肝素）。為低相對分子質(zhì)量肝素）。2 2、與、與AT-AT-特異結(jié)合，而后抑制特異結(jié)合，而后抑制aa和和aa因子的活性。肝素對因子的活性。肝素對凝血酶活性的抑制，需要其肽鏈

20、上的五聚糖有足夠的長度，凝血酶活性的抑制，需要其肽鏈上的五聚糖有足夠的長度，較短的肽鏈不能催化此反應(yīng)，但仍能抑制較短的肽鏈不能催化此反應(yīng)，但仍能抑制aa因子，因此低相因子，因此低相對分子質(zhì)量肝素對對分子質(zhì)量肝素對aa與與aa因子的抑制作用強度不同。相對因子的抑制作用強度不同。相對分子質(zhì)量越大，抗分子質(zhì)量越大，抗aa因子活性越強。因子活性越強。3 3、皮下注射吸收完全，生物利用度高達(dá)、皮下注射吸收完全，生物利用度高達(dá)90% 90% ，半衰期較長，為，半衰期較長，為 3 3 5 h5 h，血小板減少癥發(fā)生率較低（約，血小板減少癥發(fā)生率較低（約0.1%0.1%），），PF4 PF4 中和作中和作用弱

21、，不良反應(yīng)小，一般不需要實驗室監(jiān)測凝血指標(biāo)。用弱，不良反應(yīng)小，一般不需要實驗室監(jiān)測凝血指標(biāo)。4 4、魚精蛋白可部分中和低相對分子質(zhì)量肝素。、魚精蛋白可部分中和低相對分子質(zhì)量肝素。Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 9556220低分子肝素并非臨床的最佳選擇低分子肝素并非臨床的最佳選擇普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗Xa與抗與抗IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性(抗抗Xa：抗：抗IIa=24:1)低分子量肝素抗凝機制低分子量

22、肝素抗凝機制ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175小結(jié)一小結(jié)一1 1、肝素需要持續(xù)檢測，有嚴(yán)重不良反應(yīng)，如出血、血栓形成、肝素需要持續(xù)檢測，有嚴(yán)重不良反應(yīng)，如出血、血栓形成、骨質(zhì)疏松、不能口服。骨質(zhì)

23、疏松、不能口服。2 2、低分子質(zhì)量肝素較安全，使用更方便，但不能口服，沒有解、低分子質(zhì)量肝素較安全，使用更方便，但不能口服，沒有解毒藥，不能用于腎衰病人。毒藥，不能用于腎衰病人。3 3、華法林治療窗窄，同其他藥物及食物相互作用，像普通肝素、華法林治療窗窄，同其他藥物及食物相互作用，像普通肝素一樣也需要常規(guī)檢測。一樣也需要常規(guī)檢測。臨床急需新型、口服抗凝藥物臨床急需新型、口服抗凝藥物小結(jié)二小結(jié)二1 1、血液凝固的過程是一個級聯(lián)式的放大反應(yīng)，理論上來講，多、血液凝固的過程是一個級聯(lián)式的放大反應(yīng)，理論上來講，多個凝血因子均可作為靶點，但由于級聯(lián)反應(yīng)的個凝血因子均可作為靶點，但由于級聯(lián)反應(yīng)的“交叉對話

24、交叉對話”因素，以及反應(yīng)因素，以及反應(yīng)“交叉點交叉點”a”a因子、因子、aa因子位于凝血共同因子位于凝血共同途徑，目前研究較為廣泛，主要作用靶點途徑，目前研究較為廣泛，主要作用靶點 。2 2、全球較大規(guī)模公司、全球較大規(guī)模公司1979201019792010年以年以aa、aa因子這因子這2 2兩個靶兩個靶點為研發(fā)目標(biāo)的專利達(dá)數(shù)百個，其中百時美施貴寶、賽諾菲點為研發(fā)目標(biāo)的專利達(dá)數(shù)百個，其中百時美施貴寶、賽諾菲安萬特、拜爾公司、禮來藥廠的安萬特、拜爾公司、禮來藥廠的aa因子抑制劑專利分別達(dá)因子抑制劑專利分別達(dá)170170、6060、4040、30 30 個，輝瑞制藥、默克公司的個，輝瑞制藥、默克公

25、司的aa因子抑制劑因子抑制劑專利分別達(dá)專利分別達(dá) 110 110 、9090個。個。理想抗凝藥物的特點理想抗凝藥物的特點 口服口服 用藥方案簡便，費用低，療效可預(yù)測用藥方案簡便，費用低，療效可預(yù)測 治療窗寬治療窗寬 固定劑量固定劑量 抗凝作用能快速逆轉(zhuǎn)（可逆性）抗凝作用能快速逆轉(zhuǎn)（可逆性） 抗凝作用能快速逆轉(zhuǎn)（可逆性）與食物、藥物相互作用小抗凝作用能快速逆轉(zhuǎn)（可逆性）與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足諸多不足新型抗凝藥物的研發(fā)新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血外源性凝血途徑途徑Douglas B.Cines.Chest 1986

26、;89;420-426內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑XaXa因子因子1 1、凝血級聯(lián)反應(yīng)中占據(jù)共同途徑的起始位置，它可將、凝血級聯(lián)反應(yīng)中占據(jù)共同途徑的起始位置，它可將IIII因子轉(zhuǎn)因子轉(zhuǎn)變?yōu)樽優(yōu)镮IaIIa因子，因此因子，因此aa因子抑制劑是抗凝血藥開發(fā)中一個重因子抑制劑是抗凝血藥開發(fā)中一個重要方向。要方向。2 2、aa因子抑制劑按是否依賴于因子抑制劑按是否依賴于AT-AT-因子可分為間接與直接抑因子可分為間接與直接抑制劑。直接制劑。直接aa因子抑制劑直接作用于因子抑制劑直接作用于aa因子分子的活性中因子分子的活性中心，既抑制血漿中游離的心，既抑制血漿中游離的aa因子，也能抑制被凝血酶原酶復(fù)因子

27、，也能抑制被凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的合物結(jié)合的aa因子。因子。3 3、激活凝血所需的、激活凝血所需的aa因子濃度范圍要比凝血酶廣。因此，直因子濃度范圍要比凝血酶廣。因此，直接接aa因子抑制劑比凝血酶抑制劑可能具有更為寬廣的治療窗，因子抑制劑比凝血酶抑制劑可能具有更為寬廣的治療窗，而后者可降低對凝血功能監(jiān)測的需求，這正是該類藥物優(yōu)于而后者可降低對凝血功能監(jiān)測的需求，這正是該類藥物優(yōu)于華法林的一個原因。華法林的一個原因。ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑

28、制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑200820022002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s磺達(dá)肝癸鈉：間接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉1 1、相對分子質(zhì)量為、相對分子質(zhì)量為17281728，是繼肝素及低相對分子質(zhì)量肝素后，由，是繼肝素及低相對分子質(zhì)量肝素后，由FDAFDA批準(zhǔn)適批準(zhǔn)適用于多種動靜脈血栓癥的治療與預(yù)防的藥物。用于多種動靜脈血栓癥的治療與預(yù)防的

29、藥物。2 2、屬人工合成的特異性活化、屬人工合成的特異性活化aa因子抑制物，為因子抑制物，為aa因子間接抑制劑，機制因子間接抑制劑，機制為通過選擇性地與為通過選擇性地與AT-AT-因子結(jié)合，使因子結(jié)合，使AT-AT-中和已激活的中和已激活的aa因子的作用因子的作用增強約增強約300 300 倍，從而起到抑制倍，從而起到抑制aa因子生成的目的，對已生成的凝血酶無因子生成的目的，對已生成的凝血酶無直接作用。直接作用。3 3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度為、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度為100%100%。在治療劑量時，磺達(dá)。在治療劑量時，磺達(dá)肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性；在更高

30、濃度時，磺達(dá)肝癸鈉的肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性；在更高濃度時，磺達(dá)肝癸鈉的抗凝作用出現(xiàn)抗凝作用出現(xiàn)“平臺效應(yīng)平臺效應(yīng)”，這可能與體內(nèi)，這可能與體內(nèi)AT-AT-得到充分利用有關(guān)。得到充分利用有關(guān)。4 4、不激活、不激活PLT PLT ，也不能被，也不能被PF4PF4中和，無血小板減少癥發(fā)生。中和，無血小板減少癥發(fā)生。5 5、不需要根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量，也不需要常規(guī)監(jiān)測。、不需要根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量，也不需要常規(guī)監(jiān)測。艾卓肝素（艾卓肝素（Idraparinux Idraparinux ）1 1、為磺達(dá)肝素衍生物，第二代戊多糖，比磺達(dá)肝癸鈉負(fù)電荷更多。因此、為磺達(dá)肝素衍生物，第二代戊多糖，比磺達(dá)

31、肝癸鈉負(fù)電荷更多。因此與抗凝血酶親和力更強。與抗凝血酶親和力更強。2 2、半衰期約、半衰期約80 h 80 h ，皮下注射，可每周，皮下注射，可每周 1 1 次。艾卓肝素抗凝活性可以預(yù)次。艾卓肝素抗凝活性可以預(yù)測，因此不需常規(guī)檢測。測，因此不需常規(guī)檢測。3 3、有研究顯示，、有研究顯示，2 9042 904例例DVTDVT或或PEPE病人給予艾卓肝素病人給予艾卓肝素2.5 mg 2.5 mg ，每周，每周1 1 次，次，連續(xù)連續(xù)3 3 個月或個月或 6 6 個月，其對個月，其對 DVT DVT的效果與華法林相當(dāng)。的效果與華法林相當(dāng)。4 4、艾卓肝素生物素化衍生物、艾卓肝素生物素化衍生物 SSR

32、12517E SSR12517E，也在進(jìn)行對，也在進(jìn)行對PEPE治療作用的治療作用的期期臨床研究。臨床研究。 ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑200820082008年利伐沙班進(jìn)入臨床年利伐沙班進(jìn)入臨床IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑

33、制劑1990s利伐沙班利伐沙班直接直接XaXa抑制劑抑制劑利伐沙班利伐沙班RivaroxabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原利伐沙班（利伐沙班（RivaroxabanRivaroxaban） 拜耳與強生制藥研發(fā)公司研發(fā)，用于預(yù)防靜脈血栓的拜耳與強生制藥研發(fā)公司研發(fā)，用于預(yù)防靜脈血栓的形成，目前在加拿大、芬蘭、德國、意大利、拉丁美洲、形成，目前在加拿大、芬蘭、德國、意大利、拉丁美洲、西班牙、中國上市，用于血栓栓塞預(yù)防與治療；作為急西班牙、中國上市，用于血栓栓塞預(yù)防與治療；作為急性冠脈綜合征、肺栓塞治療在多個國家進(jìn)行性冠脈綜合征、肺栓塞

34、治療在多個國家進(jìn)行期臨床研期臨床研究。究。 利伐沙班已于利伐沙班已于2008 2008 年年9 9、1010月分別在加拿大、歐盟獲月分別在加拿大、歐盟獲得上市，用于擇期髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)成人患者得上市，用于擇期髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)成人患者VTE VTE 的預(yù)的預(yù)防。在我國，利伐沙班也已于防。在我國，利伐沙班也已于20092009年年3 3月月3131日獲得中國國日獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDASFDA）的批準(zhǔn)用于擇期髖、膝）的批準(zhǔn)用于擇期髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)成人患者關(guān)節(jié)置換術(shù)成人患者 VTE VTE的預(yù)防。的預(yù)防。 利伐沙班利伐沙班1 1、相對分子質(zhì)量為、相對分子質(zhì)量為4

35、36 436 ，作為一種口服的特異性的，作為一種口服的特異性的aa因子抑因子抑制劑，能高度選擇性和競爭性地與制劑，能高度選擇性和競爭性地與aa因子的活性位點結(jié)合，因子的活性位點結(jié)合，競爭性地抑制游離和結(jié)合的競爭性地抑制游離和結(jié)合的aa因子以及凝血酶原活性。因子以及凝血酶原活性。2 2、利伐沙班可以劑量依賴方式延長凝血酶原時間和凝血活酶時、利伐沙班可以劑量依賴方式延長凝血酶原時間和凝血活酶時間。間。3 3、對血小板聚集無直接影響；但可劑量依賴性地抑制、對血小板聚集無直接影響；但可劑量依賴性地抑制TFTF誘導(dǎo)的誘導(dǎo)的血小板聚集。血小板聚集。4 4、不需要、不需要AT-AT-參與，可直接拮抗游離和結(jié)

36、合的參與，可直接拮抗游離和結(jié)合的aa因子?？诜蜃印？诜苿?，使用較為方便，更不需像肝素那樣定期去監(jiān)測凝血活制劑，使用較為方便，更不需像肝素那樣定期去監(jiān)測凝血活酶時間或像低相對分子質(zhì)量肝素去監(jiān)測酶時間或像低相對分子質(zhì)量肝素去監(jiān)測aa因子。因子。阿哌沙班阿哌沙班 20072007年年4 4月月Bristol-Myers SquibbBristol-Myers Squibb( (施貴寶施貴寶) ) 與與Pfizer Pfizer 兩家兩家公司達(dá)成協(xié)議，公司達(dá)成協(xié)議，Pfizer Pfizer 出資出資60% 60% 達(dá)達(dá)2.5 2.5 億美元與億美元與Bristol-Bristol-Myers S

37、quibb Myers Squibb 共同研發(fā)阿哌沙班。共同研發(fā)阿哌沙班。 1 1、作為腦卒中治療藥，在亞洲、澳大利亞、加拿大、歐、作為腦卒中治療藥，在亞洲、澳大利亞、加拿大、歐洲、南美、美國進(jìn)行洲、南美、美國進(jìn)行期臨床研究。期臨床研究。 2 2、作為血栓形成治療藥，除上述國家與地區(qū)外，還在墨、作為血栓形成治療藥，除上述國家與地區(qū)外，還在墨西哥、南非進(jìn)行西哥、南非進(jìn)行期臨床研究。期臨床研究。 3 3、作為急性冠脈綜合征的治療藥，目前在日本進(jìn)行、作為急性冠脈綜合征的治療藥，目前在日本進(jìn)行期期臨床研究。另外還進(jìn)行臨床研究。另外還進(jìn)行 DVT DVT與與PEPE的臨床研究。的臨床研究。阿哌沙班阿哌沙

38、班1 1、動物實驗表明：阿哌沙班與肝素或依諾肝素聯(lián)用，可明顯抑、動物實驗表明：阿哌沙班與肝素或依諾肝素聯(lián)用，可明顯抑制血栓形成，增強其抗血栓效果，出血增加較少。制血栓形成，增強其抗血栓效果，出血增加較少。2 2、健康受試者研究表明，阿哌沙班、健康受試者研究表明，阿哌沙班 50 mg 50 mg（popo，每日，每日1 1 次）可次）可使凝血活酶時間增加使凝血活酶時間增加 1.2 1.2 倍，凝血酶原時間增加倍，凝血酶原時間增加2.62.6倍，倍，25 25 mgmg（popo，每日，每日1 1次，共次，共 7d 7d）可使凝血活酶時間增加）可使凝血活酶時間增加1.2 1.2 倍，倍，凝血酶原時

39、間增加凝血酶原時間增加3.23.2倍。倍。貝曲沙班貝曲沙班1 1、由默克與、由默克與 Portola Portola（勃林格殷格翰公司）公司研發(fā)，（勃林格殷格翰公司）公司研發(fā)，作為腦卒中及血栓栓塞治療藥在美國加拿大進(jìn)行作為腦卒中及血栓栓塞治療藥在美國加拿大進(jìn)行期臨床期臨床研究。研究。2 2、與其他口服、與其他口服aa因子抑制劑比較，貝曲沙班有許多優(yōu)點因子抑制劑比較，貝曲沙班有許多優(yōu)點半衰期為半衰期為 19 h 19 h ，可每天給藥，可每天給藥1 1 次，生物利用度次，生物利用度47% 47% ，血，血漿濃度穩(wěn)定，峰谷漿濃度穩(wěn)定，峰谷- -底比值低，效應(yīng)平穩(wěn)，藥動學(xué)特征與藥底比值低，效應(yīng)平穩(wěn)，

40、藥動學(xué)特征與藥效效應(yīng)可以預(yù)測，不需要檢測與調(diào)整劑量。效效應(yīng)可以預(yù)測，不需要檢測與調(diào)整劑量。3 3、唯一腎排泄最少的藥物，主要以原型由膽汁排泄，、唯一腎排泄最少的藥物，主要以原型由膽汁排泄，可用于嚴(yán)重腎功能損害的病人?？捎糜趪?yán)重腎功能損害的病人。 其他其他XaXa因子抑制劑因子抑制劑.1 1、LY517717 LY517717 由禮來公司研發(fā)，主要用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)由禮來公司研發(fā)，主要用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓形成。節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓形成。2 2、YM150 YM150 由由AstellasAstellas研發(fā)，用于預(yù)防房顫病人心房內(nèi)的靜脈研發(fā)，用于預(yù)防房顫病人心房內(nèi)的靜脈血栓形成

41、與血栓形成與DVTDVT。3 3、依度沙班、依度沙班 由由Da chi Sankyo Da chi Sankyo 公司研發(fā)，動物實驗表明：公司研發(fā)，動物實驗表明：依度沙班有增強噻氯匹定、組織型纖溶酶原激活劑的效果，依度沙班有增強噻氯匹定、組織型纖溶酶原激活劑的效果，提示與其他藥物合用可能對臨床有益。提示與其他藥物合用可能對臨床有益。a a 因子及抑制劑因子及抑制劑1 1、aa因子是絲氨酸蛋白酶，是凝血級聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵酶，可因子是絲氨酸蛋白酶，是凝血級聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵酶，可以將可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗艿睦w維蛋白。以將可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗艿睦w維蛋白。2 2、還可激活凝血因子、還可激活凝血

42、因子、和和，是抗凝血藥開發(fā)的重要，是抗凝血藥開發(fā)的重要靶點。靶點。3 3、aa因子具有多效作用。目前開發(fā)的主要為因子具有多效作用。目前開發(fā)的主要為aa因子直接抑制因子直接抑制劑。劑。ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑2008a a 因子及抑制劑因

43、子及抑制劑IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s20042004年希美加群進(jìn)入臨床年希美加群進(jìn)入臨床9090年代水蛭素進(jìn)入臨床年代水蛭素進(jìn)入臨床水蛭素類水蛭素類1 1、包括水蛭素、重組水蛭素及其改構(gòu)重組體。、包括水蛭素、重組水蛭素及其改構(gòu)重組體。2 2、在消化道不吸收，可通過靜脈或皮下給藥，與凝血酶不可逆、在消化道不吸收，可通過靜脈或皮下給藥，與凝血酶不可逆地緊密結(jié)合。地緊密結(jié)合。3 3、目前被批準(zhǔn)應(yīng)用于血小板減少癥的預(yù)防和治療動靜脈血栓、目前被批準(zhǔn)應(yīng)用于血小板減少癥的預(yù)防和治療動靜脈血栓、替代心肺旁路手術(shù)患者所應(yīng)用的肝素，也可用于急性冠狀動替代心肺旁路手術(shù)患者所應(yīng)用的肝素，

44、也可用于急性冠狀動脈綜合征和關(guān)節(jié)置換術(shù)后有高度血栓危險者。脈綜合征和關(guān)節(jié)置換術(shù)后有高度血栓危險者。4 4、經(jīng)腎臟排泄，腎功能低下者要慎用。、經(jīng)腎臟排泄，腎功能低下者要慎用。比伐盧定比伐盧定1 1、由、由MedicinesMedicines公司研發(fā)，公司研發(fā)，20002000年年1212月月1515日日FDA FDA 批準(zhǔn)在美國上批準(zhǔn)在美國上市，用于經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)患者。市，用于經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)患者。2 2、比伐盧定為注射劑，抗凝成分是水蛭素衍生物，相對分子質(zhì)、比伐盧定為注射劑，抗凝成分是水蛭素衍生物，相對分子質(zhì)量量21802180。比伐盧定與凝血酶的結(jié)合是可逆的，靜脈用藥。比伐盧定與凝血酶

45、的結(jié)合是可逆的，靜脈用藥 15 1520 min20 min后出現(xiàn)濃度高峰，半衰期為后出現(xiàn)濃度高峰，半衰期為25min 25min ?？杀粌?nèi)生肽與肝?？杀粌?nèi)生肽與肝臟降解，故肝功能低下者應(yīng)用較安全。臟降解，故肝功能低下者應(yīng)用較安全。 水蛭素改構(gòu)重組體水蛭素改構(gòu)重組體 又稱水蛭素融合蛋白，為小分子蛋白，在體內(nèi)代謝快，半衰又稱水蛭素融合蛋白，為小分子蛋白，在體內(nèi)代謝快，半衰期短。對水蛭素的改構(gòu)重組主要側(cè)重期短。對水蛭素的改構(gòu)重組主要側(cè)重3 3個方面：個方面：1 1 ）延長半衰期。）延長半衰期。2 2 ）具有抗凝、溶栓雙功能。）具有抗凝、溶栓雙功能。3 3 ）增加血栓靶向性，抗凝活性可僅局限于血栓局

46、部。可發(fā)揮）增加血栓靶向性，抗凝活性可僅局限于血栓局部?？砂l(fā)揮更高溶栓效率和降低出血不良反應(yīng)。更高溶栓效率和降低出血不良反應(yīng)。阿加曲班（阿加曲班（ArgatrobanArgatroban）1 1、合成的左型精氨酸（、合成的左型精氨酸（L-arginine L-arginine ）衍生物，是可逆的凝血）衍生物，是可逆的凝血酶直接抑制劑，酶直接抑制劑，2 2、可以同時抑制游離的以及與凝血塊結(jié)合的凝血酶，還可以抑、可以同時抑制游離的以及與凝血塊結(jié)合的凝血酶，還可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝聚反應(yīng)。制凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝聚反應(yīng)。3 3、通過靜脈注射，血漿半衰期為、通過靜脈注射，血漿半衰期為 30 304

47、5 min 45 min ，需根據(jù)凝血活，需根據(jù)凝血活酶時間測定值（維持在正常值的酶時間測定值（維持在正常值的 1.5 1.52.52.5倍）進(jìn)行用藥劑量倍）進(jìn)行用藥劑量調(diào)整。調(diào)整。4 4、阿加曲班通過肝臟清除，嚴(yán)重肝功能受損患者禁用此藥。阿、阿加曲班通過肝臟清除，嚴(yán)重肝功能受損患者禁用此藥。阿加曲班適用于嚴(yán)重腎功能不全和出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少加曲班適用于嚴(yán)重腎功能不全和出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者。癥患者。 希美拉加群希美拉加群1 1、第一個進(jìn)入臨床應(yīng)用的口服直接凝血酶抑制劑，該藥由于無、第一個進(jìn)入臨床應(yīng)用的口服直接凝血酶抑制劑，該藥由于無需凝血功能監(jiān)測以及劑量調(diào)整，因此比現(xiàn)存的口服抗凝

48、藥物需凝血功能監(jiān)測以及劑量調(diào)整，因此比現(xiàn)存的口服抗凝藥物（如維生素（如維生素K K拮抗劑）具有明顯的優(yōu)勢。拮抗劑）具有明顯的優(yōu)勢。2 2、在預(yù)防和治療、在預(yù)防和治療VTEVTE的臨床試驗中，希美拉加群的療效優(yōu)于或的臨床試驗中，希美拉加群的療效優(yōu)于或等同于華法林。等同于華法林。3 3、但在安全性評估時有、但在安全性評估時有6 6的患者存在肝毒性，因此該藥于的患者存在肝毒性，因此該藥于2006 2006 年被停止使用。年被停止使用。美拉加群（美拉加群（MelagatranMelagatran）1 1、一種類似纖維蛋白肽、一種類似纖維蛋白肽A A的二肽，能與凝血酶活化位點結(jié)合而的二肽，能與凝血酶活化位點結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用。發(fā)揮抗凝作用。2 2、其口服生物利用率低，必須經(jīng)皮下注射。希美拉加群能在體、其