甲狀腺功能檢測的臨床策略和臨床意義

1、甲狀腺功能檢測的臨床策略 Jim Stockigt 博士 2004年3月26日 修訂深圳市中聯(lián)制藥有限公司 市場醫(yī)學(xué)部 譯傅 祖 植 教授 審校 中山醫(yī)科大學(xué)孫逸仙醫(yī)院傅祖植：教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。1961年畢業(yè)于中山醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系，現(xiàn)為中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會常委、中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)會副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會廣東分會主任委員、廣東省糖尿病防治研究中心主任、廣東省衛(wèi)生廳糖尿病防治專家咨詢委員會主任、中華內(nèi)分泌代謝雜志副總編輯、中國糖尿病雜志等多個(gè)醫(yī)學(xué)雜志常務(wù)編委。研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥病因、發(fā)病機(jī)制及防治的實(shí)驗(yàn)及臨床綜合研究，肥胖癥的研究。主編專著1部內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，是衛(wèi)生部統(tǒng)編教

2、材內(nèi)科學(xué)第四、第五版的編委。1. 哪些患者應(yīng)該篩查甲狀腺功能紊亂？甲狀腺毒癥或甲減的臨床表現(xiàn)多種多樣，以致于單獨(dú)依據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷缺乏敏感性和特異性。因此，必須依靠測定血中甲狀腺激素和促甲狀腺激素（TSH）來證實(shí)或者排除甲狀腺功能紊亂。美國內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會1998(1, 2)年提出了監(jiān)測甲狀腺功能紊亂的指引，該指引推薦對50歲以上的婦女常規(guī)作促甲狀腺激素檢查，該人群大多數(shù)有明顯的或者亞臨床的甲狀腺功能紊亂。應(yīng)注意，該檢查在診療時(shí)向患者推薦，這是檢出病例策略，而不是對所有人群進(jìn)行篩查。這個(gè)方法依賴于所應(yīng)用TSH化驗(yàn)方法有足夠的敏感性以檢出最早期的甲亢或者原發(fā)性甲減。一個(gè)沒有相關(guān)性疾病或垂體功能紊亂

3、的門診病人，若其血TSH值正常，則很大程度上可排除原發(fā)性甲減和甲亢可能性(1, 2)，這就提示在TSH異常時(shí)僅需常規(guī)檢測游離T4。然而，需要說明的是把TSH作為甲狀腺功能檢測的首選策略有一定的局限性（如下）。一旦檢測出正常TSH值則很可能5年內(nèi)不需要復(fù)查(3)。最近美國甲狀腺協(xié)會的指導(dǎo)方針延伸了內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會的指引，它推薦所有成年人到35歲后都應(yīng)該進(jìn)行血清TSH檢測，并且以后每5年一次。這項(xiàng)措施的益處尤其在男性中有待證實(shí)。在某些被認(rèn)為是甲狀腺功能紊亂高風(fēng)險(xiǎn)的人群，即使沒有明顯臨床表現(xiàn)也應(yīng)該進(jìn)行常規(guī)檢查。（表1）表1.甲狀腺功能紊亂可能性較高的人群既往有甲狀腺疾病或手術(shù)史甲狀腺腫相關(guān)自身免疫性疾病

4、(4a)1型糖尿病(5, 5a)既往有產(chǎn)后甲狀腺功能紊亂(6)唐氏綜合征(7)特納綜合征(7a)慢性腎衰竭(7b)頭頸部放射史(8, 8a)咽喉部根治術(shù)后新近庫欣綜合征(9, 9a)放射環(huán)境(9b)重型地中海貧血(9c)原發(fā)性肺動脈高壓(9d)多囊卵巢綜合征藥物治療：        胺碘酮(10)         鋰制劑 (11, 11a)        薩

5、利多胺（即“反應(yīng)停”，譯者注）(11c)生物制劑       a-干擾素 (12)       利巴韋林 (12a)       b-干擾素(13)       白細(xì)胞介素-2(14)       應(yīng)用抗體治療(15)  

6、0;    生長激素治療(15a)垂體手術(shù)或放療后(15b)嚴(yán)重頭部外傷(16)極低出生體重嬰兒(17, 18)目前，幾乎所有發(fā)達(dá)國家都將先天性甲減作為新生兒常規(guī)篩查項(xiàng)目，方法是足跟刺血用濾紙檢測（見第15章）。這個(gè)計(jì)劃的價(jià)值當(dāng)然是很明確的(19)，但是值得注意的是：在許多還沒有實(shí)行常規(guī)新生兒篩查的發(fā)展中國家，其新生兒甲減的發(fā)病率可能比較高，這常與碘缺乏有關(guān)。按照發(fā)展中國家衛(wèi)生保健資源分配受益優(yōu)勢的觀點(diǎn)，與成人常規(guī)檢查相比，可能應(yīng)優(yōu)先建立新生兒篩查制度?；谛陆难芯孔C據(jù)，那些懷孕早期即使僅有輕度甲減的婦女，其后代出生后也有明顯的智力損害。因此，甲狀腺功

7、能檢查應(yīng)盡早成為孕期或者準(zhǔn)備懷孕婦女的常檢項(xiàng)目。早期診斷和治療是至關(guān)重要的，因?yàn)樵性缙谔耗X部的發(fā)育在頭三個(gè)月會受母親甲狀腺功能的影響，隨訪研究表明，孕期有輕度甲減的婦女所生下的孩子有明顯的智力損害(22,22a)。由于證實(shí)在第二孕季血清TSH >6 mU/l婦女的胎兒死亡率增加了4倍時(shí)，因而特別強(qiáng)調(diào)對懷孕婦女在妊娠早期就應(yīng)常規(guī)進(jìn)行甲狀腺功能檢查(23)。對于贊成或反對進(jìn)行自身免疫性甲狀腺疾病篩查（5），尤其對產(chǎn)后甲狀腺功能紊亂者（24）的做法的爭論已詳細(xì)的辯論過了。已有報(bào)道指出不孕不育婦女人群的甲狀腺自身免疫病發(fā)生率越來越高，尤其是那些伴有子宮內(nèi)膜異位癥者(24a)，和有反復(fù)流產(chǎn)(24

8、b)史的婦女，但是對這些病例改善亞臨床甲狀腺功能紊亂后的好處還有待論證。1.1. 發(fā)現(xiàn)病例策略的基礎(chǔ)如果測定策略滿足以下要求，則對特定人群進(jìn)行的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查將很好的實(shí)施： a.用常規(guī)臨床評價(jià)，經(jīng)適時(shí)用可靠的方法未能檢出異常b.無論針對單個(gè)病例還是人群篩查，普遍由常規(guī)試驗(yàn)確定的功能紊亂c.因不能確定功能紊亂而存在一些不良后果，包括使疾病惡化的可能性d.實(shí)驗(yàn)室檢查方法有成本效益，并且有足夠的敏感性和特異性鑒別那些不良后果e.檢查中沒有主要的不良后果f.治療是安全和有效的，并可以預(yù)防部分或所有不良后果g.通過篩查或者發(fā)現(xiàn)病例中得到的異常結(jié)果應(yīng)該仔細(xì)跟蹤追訪，以便給予恰當(dāng)?shù)呐R床措施。如果最后這個(gè)要求

9、做不到，那么早期的那些監(jiān)測項(xiàng)目就沒有什么價(jià)值。上述標(biāo)準(zhǔn)中的前五條很大程度已經(jīng)確定下來了，最多只是支持后兩條要求的證據(jù)比較少。最近對受益于干涉亞臨床甲狀腺功能紊亂的證據(jù)進(jìn)行了回顧性研究(24c, 24d)。除了有合理證據(jù)證明與亞臨床甲狀腺功能紊亂相關(guān)的潛在的不利結(jié)果外，還需要長期的研究以確定這種干涉是否能改善死亡率或者生活質(zhì)量。1.2. 臨床評價(jià)的敏感性和精確性 由初級保健醫(yī)師對隨機(jī)患者進(jìn)行的評估研究表明，單靠臨床經(jīng)驗(yàn)在鑒別未確診前的甲狀腺功能紊亂方面缺乏敏感性和特異性。有兩項(xiàng)北歐人的研究隨機(jī)對3000多例患者用臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了評估，有90%以上的患者實(shí)驗(yàn)室檢查已呈陽性，但初保醫(yī)師并未懷疑

10、甲狀腺疾病，甚至有些患者在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)已有明顯的臨床癥狀(25, 26)。此外，由專家懷疑有甲狀腺功能紊亂的患者中有13的人通過實(shí)驗(yàn)室結(jié)果修正臨床診斷(27)。實(shí)驗(yàn)室檢查與典型的甲減臨床特征的系統(tǒng)性對照表明，臨床評價(jià)只能確診40明顯的甲減以及僅僅在嚴(yán)重的明顯甲減患者中才出現(xiàn)的典型癥狀(28)。在產(chǎn)后時(shí)期，甲狀腺功能紊亂不能依賴臨床表現(xiàn)來診斷(6)。最近有些關(guān)于甲狀腺功能臨床和實(shí)驗(yàn)室評價(jià)之間相對價(jià)值的爭論。O'Reilly (29)認(rèn)為臨床標(biāo)準(zhǔn)有片面性，而生化測定則缺乏特異性。但，該作者只是個(gè)別地考慮TSH和T4不妥，而內(nèi)分泌診斷的基本原則是考慮促激素與靶腺激素之間的反饋關(guān)系（見后文

11、）。作為對他的觀點(diǎn)的回應(yīng)，幾位權(quán)威人士強(qiáng)調(diào)臨床評價(jià)在診斷甲狀腺功能紊亂中的確缺乏特異性，承認(rèn)最佳的方法是將臨床和實(shí)驗(yàn)室結(jié)合起來(30, 31)。明顯的甲亢和甲減在一般臨床癥狀明顯出現(xiàn)前都有十分重要的表現(xiàn)，但臨床醫(yī)生常常不能認(rèn)識到有診斷價(jià)值的特征，即使那些特征已經(jīng)出現(xiàn)了(25, 26)。因此，在考慮甲狀腺功能紊亂的診斷時(shí)無需過分等待，就像不用依賴口渴和多尿來診斷糖尿病一樣。臨床評價(jià)對評估甲狀腺功能紊亂的嚴(yán)重性、分析不一致的結(jié)果、確定甲狀腺功能紊亂的病因以及對治療效果反應(yīng)的監(jiān)測仍處于核心地位。毫無疑問，對于甲狀腺功能正常者重復(fù)實(shí)驗(yàn)室檢查是浪費(fèi)，已提出了幾種策略以改善成本-效果(32, 33)。1.

12、3.患病率 在考慮甲狀腺功能紊亂的患病率時(shí)，應(yīng)該將所謂的亞臨床和明顯異常區(qū)分開，區(qū)分是以實(shí)驗(yàn)室結(jié)果而不是臨床標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)。“亞臨床”概念是指血清TSH濃度持續(xù)異常，而血清T4和T3濃度仍保持在參考范圍內(nèi)。現(xiàn)在有一種趨勢是要用“輕度甲狀腺功能衰竭(33a)”來代替“亞臨床甲減”的說法，因?yàn)椴粩嗬鄯e的證據(jù)證明單獨(dú)TSH升高常伴有組織甲狀腺激素缺乏的證據(jù)（如下）。在甲狀腺功能紊亂的發(fā)展過程中，血清TSH值的異常一般在明顯的血清T4異常之前出現(xiàn)，這是因?yàn)檠錞4和垂體前葉TSH的釋放是非直線性負(fù)反饋關(guān)系。對個(gè)體來說，血清T4 水平上下波動兩倍時(shí)，他的血清TSH通常向相反的方向變化超過100倍(34, 3

13、5)。因此，在血清T4或T3濃度變化前數(shù)月或者數(shù)年，可能已經(jīng)可以檢測到血清TSH異常。對于缺乏臨床癥狀的患者進(jìn)行甲狀腺功能測定的措施實(shí)行得越普遍，異常結(jié)果中僅以TSH值異常表明輕度甲狀腺功能紊亂的比例越高。評估血清TSH時(shí)，典型的正常范圍是0.4-4.0 mU/l。值得注意是要說明正常值是呈對數(shù)分布的，平均值和中值為1.0-1.5 mU/l (36, 37)。當(dāng)參考值范圍為2-4 mU/l時(shí)，值大于2 mU/l則后期甲減的可能性日益增加，尤其是甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOab）陽性患者(38)。1977年首先報(bào)道了在碘充足的英格蘭北部地區(qū)進(jìn)行的Whickham研究，該研究顯示女性明顯甲狀腺毒癥

14、的發(fā)病率是1.9 -2.7 %，明顯甲減是1.4 -1.9%，并且發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，而男性的發(fā)病率則低得多。50歲以上的婦女大約10%表現(xiàn)出血清TSH升高，估計(jì)“亞臨床”功能紊亂的發(fā)病率還要高4-5倍，并且也是隨著年齡遞增而增高。隨后的20年對這組人群進(jìn)行的隨訪顯示：自發(fā)性甲減的發(fā)病率為，女性：3.5/1000人/年，男性：0.6/1000/年(38)。甲狀腺毒癥呈相近的數(shù)字，女性：0.8/1000/年，男性：<0.1/1000/年。女性發(fā)生甲減的可能性隨著年齡的增加而增加，并且如果同時(shí)伴隨有甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性，或者血清TSH在最初的研究中已經(jīng)升高，發(fā)生甲減

15、的可能性將增加8倍。如果兩者都是異常的：則發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)性將增高40倍(38)。在科羅拉多(40)的群體研究涉及到超過25，000位平均年齡為56歲的老人，其中56%為女性。該研究顯示9.5%TSH升高，2.2 %TSH低下；超過一半TSH低下的患者都在應(yīng)用甲狀腺藥物。女性隨著年齡增大而TSH過高的發(fā)病率增加非常明顯，從18-24歲時(shí)的4%增加到74歲后的20% (40)。美國第3次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查(NHANES ，40a)發(fā)現(xiàn)在美國人口中甲減的發(fā)病率為4.6%（0.3%為明顯的，4.3%為亞臨床的），甲亢的發(fā)病率為1.3%（其中0.5%為明顯的），男性和女性都有隨著年齡增大而發(fā)病率增加的趨勢(

16、圖1)。異常性在女性比男性更為常見。甲狀腺過氧化物酶抗體陽性的發(fā)病率與甲亢和甲減都有明顯關(guān)系，但是有抗體者的患病率有很顯著的種族差異。圖1 美國人口中有異常血清TSH濃度的人口比例與年齡的關(guān)系。無疾病人數(shù)排除了已知有的甲狀腺疾病，結(jié)節(jié)或甲狀腺有關(guān)的藥物治療的人群；參考人數(shù)則排除了甲狀腺自身抗體陽性者或者正在服用影響甲狀腺功能的藥物的人群。結(jié)果是總?cè)藬?shù)中TSH異常的發(fā)生率遠(yuǎn)高于參考人數(shù)中的發(fā)生率。（參考范圍24a）年輕女性產(chǎn)后檢查發(fā)現(xiàn)其甲狀腺功能紊亂的發(fā)病率也很高(41)。在澳大利亞的一項(xiàng)研究中，對分娩后6個(gè)月的婦女進(jìn)行甲狀腺功能測定，發(fā)現(xiàn)11.5 %的婦女至少有一項(xiàng)甲狀腺功能的實(shí)驗(yàn)室異常(42

17、)。 6%有TSH值升高，這些TSH高的人中有90%顯示TPOAb陽性，提示這是一種自身免疫異常。最初有TSH升高者大約有一半的婦女沒有得到治療，分娩后30個(gè)月TSH仍然在升高(6)，這與幾項(xiàng)研究中顯示的產(chǎn)后甲狀腺功能異常(41)者遲發(fā)性甲減發(fā)病率增高的結(jié)果一致。這些發(fā)現(xiàn)清楚地說明女性產(chǎn)后甲減應(yīng)該跟蹤隨訪以便早期發(fā)現(xiàn)隨之而來的明顯甲減（6.41）?，F(xiàn)在對于是否在最初發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上就應(yīng)該長期治療還不明確，但是如果甲減母親未經(jīng)治療對以后所孕育胎兒的發(fā)育是很重要的。 (22,22a)。因?yàn)橹T如不同種族體質(zhì)或者攝碘量之類的不同，一個(gè)地區(qū)的患病率數(shù)據(jù)并不適用于其他地區(qū)人口。例如，在香港處于碘攝入不足的邊緣

18、，只有1.2%的超過60歲的中國女性有血清TSH值 > 5mU/l，與之可比較的是提示甲狀腺毒癥（43）的低TSH的發(fā)病率。有幾項(xiàng)歐洲研究(44, 45)比較了不同攝碘水平對甲狀腺功能亢進(jìn)和減退發(fā)病率的影響。甲減更常見于碘攝入豐富者，而甲狀腺腫和亞臨床甲狀腺毒癥則更常見于碘攝入量較低有關(guān)(44, 45)。這種區(qū)域性的差異可能影響診斷試驗(yàn)和目標(biāo)人群的選擇。例如，在一個(gè)碘充足的環(huán)境，重點(diǎn)應(yīng)該放在通過測量血清TSH和過氧化物酶抗體來篩查年輕或者懷孕婦女亞臨床甲減；而在一個(gè)碘攝入量不足的地區(qū)，重點(diǎn)應(yīng)該是早期檢測老年人群甲狀腺自主功能和甲狀腺毒癥，需要用高敏TSH化驗(yàn)。1.4.甲狀腺功能紊亂的不良

19、后果甲狀腺功能的可靠測定還沒有廣泛利用前，嚴(yán)重的甲狀腺毒癥和甲減有時(shí)是威脅生命的疾病，但是甲狀腺危象和粘液性水腫昏迷現(xiàn)在已經(jīng)不常見，這個(gè)變化很大程度上是臨床實(shí)踐中診斷測定試驗(yàn)廣泛應(yīng)用的結(jié)果。例如，若老年患者嚴(yán)重甲減未經(jīng)糾正，常因?yàn)榧卑Y入院，會出現(xiàn)很多復(fù)雜的臨床問題 (46)。發(fā)生這種不良后果的原因包括患者對麻醉劑、鎮(zhèn)痛劑、止痛劑及毒品的異常敏感，以及貧血、肺換氣不足、低鈉血癥和對溫度調(diào)節(jié)功能減弱(46)。除了對原先漏診的顯著甲狀腺功能紊亂的病例作出早期診斷的益處以外，診斷性試驗(yàn)的廣泛應(yīng)用還可以證明輕度或“亞臨床”功能紊亂有不良影響。有關(guān)證明亞臨床甲狀腺功能紊亂重要性的概述如表2；最近，已有許多

20、涉及心血管系統(tǒng)的不利影響的綜述。有證據(jù)證明輕度甲狀腺功能異?？赡苡绊懰劳雎?。一項(xiàng)有關(guān)血清TSH及所有因素與心血管疾病死亡率關(guān)系的調(diào)查，這項(xiàng)調(diào)查的對象是60歲以上老人，以十年為一個(gè)階段。該調(diào)查顯示，血清TSH低于0.5 mU/l的群體死亡率顯著升高，顯然與心血管疾病有關(guān)(49)，雖然血清TSH升高與死亡率過高無關(guān)。對于血清TSH明顯低下到典型的甲狀腺毒癥水平是否會使死亡率更明顯的增高還未可知。表2. 已報(bào)道的亞臨床甲狀腺功能紊亂的不良影響亞臨床甲狀腺毒癥（低TSH，正常游離T4，正常游離T3）暴露于碘的環(huán)境可誘發(fā)嚴(yán)重甲狀腺毒癥（50）10年后發(fā)生心房顫動的風(fēng)險(xiǎn)性增加三倍(51)心功能異常(52,

21、 53)骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)性增加(54, 55)有向明顯甲亢發(fā)展的趨勢(56,65)亞臨床甲減或輕度甲狀腺功能衰竭（TSH升高，正常游離T4）非特異性癥狀可能經(jīng)治療改善 (57,58,63a)有向明顯甲減發(fā)展的趨勢(38,59)動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素？(60)血管順應(yīng)性的不利影響(61)心功能異?？梢酝ㄟ^治療改善(62)脂質(zhì)控制有益(63,63a)孕期胎兒腦部發(fā)育的不利影響(21,22,22a)憂郁癥的發(fā)病率增加？(64)纖溶能力減弱(64a) 1.4.1甲狀腺毒癥1.4.1.1從亞臨床向明顯甲狀腺毒癥的發(fā)展 從隨訪研究提示，自然發(fā)展向明顯甲亢發(fā)展并不常見，而且TSH低于正常水平范圍

22、在0.05-0.4 mU/l的常常在一年內(nèi)恢復(fù)到了正常水平( 65)。相比較而言，TSH值檢測不到的情況下很少恢復(fù)正常，但是自然發(fā)展到明顯甲亢的機(jī)會也很小，小于< 10%/年( 56,65)。1.4.1.2 心臟的影響 從Framingham 的研究發(fā)現(xiàn)未被識別的亞臨床甲亢（從TSH低來確定）患者，10年內(nèi)發(fā)生心房顫動的風(fēng)險(xiǎn)性增加三倍( 51)。雖然很清楚房顫 ( 66)會影響病人存活，但還沒有有關(guān)針對僅有低TSH的患者用藥以改善風(fēng)險(xiǎn)的研究。已經(jīng)證明，分化好的甲狀腺癌用T4抑制性劑量治療會有其他的心臟后果。房性早搏患病率增加，與左室肥大，射血分?jǐn)?shù)和速率縮短有關(guān)。已經(jīng)證明這個(gè)人群的左室射血

23、分?jǐn)?shù)受損和容量減少，這些可以通過受體阻滯劑治療而緩解( 53)。 1.4.1.3 碘甲亢 由自主功能結(jié)節(jié)甲狀腺病引起的未下診斷的亞臨床甲狀腺毒癥是在碘缺乏地區(qū)特別流行的情況，當(dāng)一旦暴露于碘的環(huán)境之后，就有發(fā)展為嚴(yán)重甲狀腺毒癥的危險(xiǎn)( 67)。來自澳大利亞對一個(gè)未知是否碘缺乏的地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，在暴露于碘之后（多數(shù)是因?yàn)橛昧撕獾脑煊皠?，發(fā)生了高達(dá)25%的老年甲狀腺毒癥病人，此前已知其血清TSH低于正常，提示這一組高危人群有自主功能，若接觸碘，有發(fā)生嚴(yán)重醫(yī)源性甲狀腺毒癥的危險(xiǎn)，應(yīng)予避免。1.4.1.4 骨質(zhì)疏松癥 明顯甲亢持續(xù)存在是發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的重要危險(xiǎn)因素，其與亞臨床甲亢之間的聯(lián)系目前知之尚

24、少。明顯甲亢可以降低骨密度，主要是影響骨皮質(zhì)而不是骨小梁，所以股骨頸比腰椎受影響大，這從骨折發(fā)生率增加可以看出( 68)。絕經(jīng)后婦女無論是應(yīng)用T4抑制TSH治療，或者因多結(jié)節(jié)甲狀腺腫引起的亞臨床甲亢，她們的平均骨密度都降低，尿吡啶交聯(lián)排出增加。目前已知65歲以上婦女若TSH受抑制，則發(fā)生髖部和脊椎骨折的危險(xiǎn)性增加( 55)。特別是，在最近應(yīng)用T4對多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫抑制治療的有對照的試驗(yàn)中，TSH低下不伴有明顯的血清T4、T3過高，其結(jié)果顯示2年內(nèi)平均3.6%腰椎骨密度降低( 54)。1.4.2 甲狀腺功能減退1.4.2.1 亞臨床（或輕度）甲減向明顯甲減發(fā)展英國Wickham, (38) 的甲

25、狀腺流行病學(xué)基準(zhǔn)研究表明，20年后發(fā)生明顯甲減似乎直接與最初的血清TSH相關(guān)，即使測定值在2-4 mU/l范圍內(nèi)，位于參考范圍上限。Huber等(59)跟蹤隨訪了82位瑞士的亞臨床甲減婦女，她們的游離T4正常和血清TSH > 4 mU/l，平均隨訪時(shí)間為9.2年（圖2）。這一隊(duì)列中大約一半之前接受過針對Graves病的破壞性治療（指甲狀腺手術(shù)或同位素治療，譯者注）。用低游離T4伴TSH > 20 mU/l來確定，累計(jì)明顯甲減的發(fā)生率與最初的血清TSH濃度直接相關(guān)。55%最初血清TSH >6 mU/l的婦女發(fā)展成了明顯的甲減。這種發(fā)展進(jìn)程并無一致性，這一隊(duì)列中超過一半的人甲狀腺

26、功能并無惡化。在兩項(xiàng)研究中，甲狀腺微粒體抗體陽性增加了疾病發(fā)展的可能性。圖2 Kaplan Meier 估測的亞臨床甲減婦女（最初血清TSH > 4mU/l）發(fā)生明顯甲減的累積發(fā)病率，初始血清TSH、甲狀腺對TRH的反應(yīng)和可測微粒體抗體。血清TSH似乎是最強(qiáng)的預(yù)測因子。1.4.2.2 動脈粥樣硬化癥 在最近對荷蘭55歲以上婦女的研究中顯示:亞臨床甲減或輕度甲狀腺功能衰竭是心肌梗死和放射學(xué)可見到的主動脈動脈粥樣硬化兩者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(60)。這種影響?yīng)毩⒂隗w重指數(shù)，總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇，血壓和吸煙情況。亞臨床甲減的危險(xiǎn)因素可與主要危險(xiǎn)因素中的每一種相關(guān)聯(lián)，包括高膽固醇血癥、高血壓、

27、吸煙和糖尿病。當(dāng)亞臨床甲減伴TPOAb陽性時(shí)，這種關(guān)聯(lián)會輕微加強(qiáng)，但甲狀腺自身免疫本身不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。1.4.2.3 血管順應(yīng)性 血流介導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)，即使患者只是臨界甲減或者血清TSH正常高值，內(nèi)皮依賴血管擴(kuò)張有潛在的重要性(61)。初始的動脈直徑和前臂血流都是可比的，在反應(yīng)性充血時(shí)期，即使血清TSH為2-4 mU/l人群與血清TSH為0.4-2 mU/l的人群相比，血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張會減弱。這種差別并不歸結(jié)于硝酸鹽引起的最大血管舒張、年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、血膽固醇或者總T3和T4水平的差別。這個(gè)發(fā)現(xiàn)提示即使只是患者的垂體-甲狀腺軸最小的偏離，都可能與血管擴(kuò)張反應(yīng)有關(guān)。有關(guān)TSH

28、對這種影響的直接作用還不清楚。 1.4.2.4 心臟功能 超聲心動圖的研究有證據(jù)說明輕度甲狀腺功能衰竭能顯著的增加全身血管的阻力，損害心臟的收縮和舒張功能，通過主動脈和二尖瓣血流速率的減小得到了證實(shí)。這些改變與作最大程度的運(yùn)動期間心、肺工作能力減弱有關(guān)系，通過足夠的T4治療使血清TSH正常后逆轉(zhuǎn)過來了(48)。對一組TSH介于412mu/l的亞臨床甲減病人進(jìn)行研究，超聲心動圖檢查顯示收縮和舒張功能均有損害 (62)。甲狀腺激素治療足以使TSH正常，平均為1.3 mU/l，6個(gè)月后心肌收縮力得到了改善(62)。這些可逆的異常與心臟血管預(yù)后的關(guān)系有待闡明。1.4.2.5 血脂 眾所周知，明顯的甲減

29、與血清膽固醇濃度升高有關(guān)，糾正明顯的甲減可引起總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇、apo A1、apo B 和 apo E降低，受體介導(dǎo)的LDL分解代謝缺陷與在家族性高膽固醇血癥中所見相似，已在嚴(yán)重的顯著的甲減中作了介紹，但是在輕度甲狀腺衰竭，這種異常還沒有證據(jù)支持。美國科羅拉多州對25，000位對象進(jìn)行的研究顯示出，血清TSH<0.3 到 >60 mU/l (40)的不同范圍內(nèi)時(shí)血清膽固醇呈持續(xù)不同等級的增加。然而，現(xiàn)在對于輕度甲狀腺功能衰竭對血脂的不利影響，以及T4治療使單獨(dú)TSH過高者恢復(fù)正常的好處還沒有一致的看法。最近一項(xiàng)meta分析顯示輕度甲狀腺功能衰竭者給予T4治療，可以降低

30、平均總的和LDL膽固醇，對HDL和甘油三酯沒有影響(63)。在一項(xiàng)用甲狀腺素治療亞臨床甲減的前瞻性、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，細(xì)致觀察TSH的反應(yīng)。Meier等人(63a)報(bào)告在那些起始TSH >12 mU/l或基線LDL水平升高者，其LDL膽固醇濃度下降較顯著。 明顯甲減時(shí)血清高Lp(a)濃度是否增加以及充足的T4治療使TSH正常是否有滿意的影響仍未明確。明顯甲減中血清Lp(a)濃度在治療后恢復(fù)正常時(shí)有所增加，這在部分研究中(72, 73 )被發(fā)現(xiàn)，但在另一些研究中未能證實(shí)這個(gè)發(fā)現(xiàn)(63a,74,75)。1.4.2.6 神經(jīng)心理行為影響 眾所周知，明顯的甲狀腺功能紊亂可能伴隨著心理上的和

31、精神病方面的癥狀出現(xiàn)。一項(xiàng)小型的回顧性研究顯示輕度甲狀腺功能衰竭(64)患者治療前抑郁癥的發(fā)生率會增加2-3倍，而據(jù)報(bào)道T4治療可以改善該人群的神經(jīng)心理反應(yīng)(76)。如果這些結(jié)果可以通過包含適當(dāng)對照組的研究得到證實(shí)，那么就可以認(rèn)為即使輕度甲狀腺功能衰竭，在神經(jīng)心理狀態(tài)方面也有潛在的可逆的影響。1.5. 實(shí)驗(yàn)室檢查對于發(fā)現(xiàn)病例和篩查的效力 1.5. TSH 參考范圍若以血清TSH對有潛在甲狀腺病的患者下診斷和分類，則對這一參數(shù)的參考范圍應(yīng)有共識，但由于流行病學(xué)和語義學(xué)等多種原因，這一方面尚未達(dá)到共識。血清TSH的正常值上限依賴于分析方法和所選擇的被研究對象(77)，尤其是是否排除了過氧化物酶抗體

32、陽性者。在那些人群中輕度甲狀腺功能紊亂的發(fā)病率是否有種族差異尚未明確(40a)。血清TSH在正常統(tǒng)計(jì)學(xué)參考范圍上限與長期甲減發(fā)生機(jī)會的增加有關(guān)(38)，但是任意降低上限會減少血清TSH作為第一線檢查的特異性和預(yù)測性。當(dāng)前化驗(yàn)的敏感性可辨別出血清TSH值統(tǒng)計(jì)學(xué)上低于正常的重要人群，范圍為0.1-0.45 mU/l；這些可檢測到的低于正常的值與那些典型甲亢是明顯不同的。有關(guān)這種居中的TSH值應(yīng)該如何分類目前還缺乏一致的意見。NHANES III研究(40a)保留了血清TSH<0.1 mU/l為“亞臨床甲亢”的名稱。 而最近一些關(guān)于亞臨床甲狀腺疾病的診斷和處理指南認(rèn)為：低于正常0.4

33、5 mU/l的為亞臨床甲亢 (24c, 24d)，但對中間群體即在0.1-0.45 mU/l范圍內(nèi)的處理僅作了有限的介紹。這種分類上的不同很可能影響超過1%的人群。既然從正常到嚴(yán)重甲狀腺功能紊亂的等級變化是一個(gè)連續(xù)的統(tǒng)一體，有關(guān)對其進(jìn)行干預(yù)的負(fù)面作用和效益的研究依賴于準(zhǔn)確規(guī)范的術(shù)語來說明。1.5.2 初始檢查的選擇 甲狀腺功能紊亂最后的確診應(yīng)該使用確定內(nèi)分泌腺功能紊亂的方法，即促激素與靶腺體分泌的典型關(guān)系(35, 37)。而旨在發(fā)現(xiàn)病例的研究常以單項(xiàng)檢查為開始。之前有關(guān)TSH相對值和T4誰適合做第一級單獨(dú)試驗(yàn)的爭論現(xiàn)在已經(jīng)完全傾向于TSH ，因?yàn)樗拿舾行愿鼉?yōu)于檢測到最早期的甲狀腺功能紊亂狀態(tài)

34、(3)。因而，現(xiàn)在對未經(jīng)治療的對象的評估開始常常單獨(dú)檢查TSH，僅當(dāng)TSH異常或TSH分泌異常而成為懷疑對象時(shí)加測T4和T3。顯而易見，當(dāng)垂體功能異常( 78)時(shí)，血清TSH失去了它的診斷價(jià)值；那么T4成為首要的檢查。沒有其他相關(guān)疾病時(shí)，應(yīng)用所謂的第三代化驗(yàn)（敏感性較低限為0.01 mU/l的功能檢測）一個(gè)正常的血清TSH濃度在排除原發(fā)性甲減和甲亢時(shí)有高度否定價(jià)值。這種免疫檢測化驗(yàn)應(yīng)用的是TSH分子的兩種不同抗原決定基的抗體，將正常范圍的下限0.4 m U/l與甲亢的典型TSH值之間距離拉寬。對于低于正常的范圍是否有益于定義亞臨床甲亢還不確定?然而，部分原來臨界低TSH值的發(fā)展成了明顯的甲亢，

35、當(dāng)然在這個(gè)范圍內(nèi)有的也會恢復(fù)正常 ( 56,65)。Danese等人分析了TSH測定的成本-效果，方法是對女性從35歲后每5年進(jìn)行一次檢查，這一策略與其他預(yù)防性醫(yī)療措施比較(3)。從35歲開始，每個(gè)質(zhì)量調(diào)整生存每年的成本為女性：US$9000；男性：$22500。但是如果開始的年齡改到65歲，成本則會下降一半。成本-效果高度依賴于TSH檢查的價(jià)格，并且檢查次數(shù)的頻繁會對它有反作用(3)。有一些臨床情況，當(dāng)評價(jià)甲狀腺功能時(shí)發(fā)現(xiàn)有高的異常發(fā)生率，卻無肯定的解釋。特別是，糖皮質(zhì)類固醇和多巴胺能制劑有潛在的抑制TSH分泌作用( 79)，而且在饑餓和熱量不足時(shí)TSH也會低于正常( 80)。從危重癥恢復(fù)過

36、來的甲狀腺功能正常狀態(tài)也可以有一過性TSH高于正常( 81)。急診住院病人33%血清TSH值比幾何平均數(shù)下降超過2 SD，而17%比平均值下降超過3 SD，這表明這個(gè)設(shè)置的異常TSH值缺乏診斷特異性( 82)。血清游離T4的測定常在發(fā)現(xiàn)異常TSH后才進(jìn)行，但是在重病期間游離T4值常常顯示非特異性異常( 83)。（下見4.3）。由于缺乏特異性，當(dāng)患危重癥而沒有危險(xiǎn)因素或提示有甲狀腺疾患的臨床表現(xiàn)時(shí)，就成為反對常規(guī)檢測血清TSH和游離T4的理由( 84)。甲狀腺功能試驗(yàn)在一個(gè)較寬的范圍適合精神疾病紊亂，但當(dāng)因急性精神病而入院時(shí)，由于引起一過性非特異性異常的發(fā)生率高而影響其診斷的特異性，除非有甲狀腺功能紊亂的特異性危險(xiǎn)因素，建議推遲至急性期后23周才進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查。( 86)。1.6.試驗(yàn)的潛在負(fù)面影響對于潛在的副作用而言，在隨機(jī)人群進(jìn)行篩查和檢出病例之間可能有很大的差異，后者現(xiàn)在被推薦為甲狀腺功能紊亂檢查策略。當(dāng)在醫(yī)療保健時(shí)提出對甲狀腺功能紊亂作試驗(yàn)時(shí)，并沒有像