第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾類抗炎藥

1、藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物解熱解熱 使發(fā)熱的體溫降至正常使發(fā)熱的體溫降至正常 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛 對慢性鈍痛有良好的作用對慢性鈍痛有良好的作用 常見的牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關常見的牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節(jié)痛等節(jié)痛等藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物作用于作用于下丘腦下丘腦的體溫的體溫調節(jié)中樞調節(jié)中樞 使發(fā)熱的體溫降至使發(fā)熱的體溫降至正常正常對正常的體溫無影響對正常的體溫無影響藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物作用于作用于外

2、周外周抑制環(huán)氧酶抑制環(huán)氧酶 對牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節(jié)痛對牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用等常見的慢性鈍痛有良好的作用藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物前列腺素（前列腺素（Prostaglandine，PG） 作用機理：作用機理： 抑制抑制Prostaglandine 的生物合成的生物合成 實驗依據：實驗依據： 體外有抑制體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用環(huán)氧酶的作用 解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行 藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物前

3、列環(huán)素及血栓素的前列環(huán)素及血栓素的生物合成生物合成藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物作用部位作用部位 外周外周 中樞中樞作用靶點作用靶點 環(huán)氧酶環(huán)氧酶 阿片受體阿片受體 不能代替嗎啡類使用不能代替嗎啡類使用 只對慢性鈍痛有良好的作用只對慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節(jié)痛牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節(jié)痛 無成癮性無成癮性藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物水楊酸類水楊酸類 （阿司匹林（阿司匹林* *）苯胺類苯胺類 （對乙酰氨基酚（對乙酰氨基酚* *）吡唑酮類吡唑酮類 （安乃近）（安乃近） 發(fā)現都較早發(fā)現都較早 臨

4、床上應用的時間較久臨床上應用的時間較久 HOOOONHOHO藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物Aspirin乙酰水楊酸乙酰水楊酸HOOOO藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxy benzoic acidHOOOO2結構和化學名結構和化學名藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物在公元前十五世紀在公元前十五世紀Hippocrates描述了咀嚼柳樹皮描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛可以減輕疼痛 發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物

5、1838年年Salicylic Acid首次從植物提取出來首次從植物提取出來 HOOOH發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物18601860年年KolbeKolbe合成合成水楊酸水楊酸開辟了工業(yè)生產的道路開辟了工業(yè)生產的道路ONaOHONaOCO26 atm,125-140oC發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物不久不久Salicylic Acid的衍生物在臨床上使用的衍生物在臨床上使用 1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用年水楊酸鈉作為在臨床上使用 1886年水楊酸苯酯應用于臨床年水楊酸苯酯應用于臨床 發(fā)現發(fā)現藥物化學

6、第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物乙酰水楊酸于乙酰水楊酸于18531853年被合成年被合成18991899年開始藥用年開始藥用發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物OOHOH+OOOOOHOOH2SO47075合成合成藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物未反應的原料未反應的原料 產品儲存水解產生產品儲存水解產生Salicylic Acid檢查法檢查法 用鐵鹽產生紫堇色用鐵鹽產生紫堇色 OOHOH合成合成藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物合成中可能有合成中可能有乙酰水楊酸酐乙

7、酰水楊酸酐 生成生成 可引起過敏反應可引起過敏反應 含量不超過含量不超過0.003%（W/W）時，則）時，則無影響無影響 限量檢查限量檢查 OOHOOOOO+OOOOOOO合成合成藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物藥典規(guī)定應檢查碳酸鈉中不溶物藥典規(guī)定應檢查碳酸鈉中不溶物 酯類雜質酯類雜質OOO+OOO+OHOHOOOOOOHOOOHOOOO合成合成藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物水解及產物的變化水解及產物的變化氧化氧化鑒別鑒別 HOOOO理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物水解生成水

8、解生成Salicylic Acid Salicylic Acid較易氧化較易氧化 酚羥基酚羥基被氧化成醌型有色物質被氧化成醌型有色物質 空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色 水溶液變化更快水溶液變化更快 堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進反應進行子可促進反應進行理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物OHOHOOHOOHOOOHO+OHOOOOO或藍至黑色OOHOOHOHOOHOOHOOHOHOHOOHOOO黃色O理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NS

9、AIDs藥物藥物Aspirin的水溶液加熱放冷后的水溶液加熱放冷后與與三氯化鐵三氯化鐵溶液反應，呈紫堇色溶液反應，呈紫堇色 OOOHFe/3+ Fe3+OOHOH理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反應與稀硫酸反應 析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣 OOHOONa2CO3/H2OheatOOOHNaH2SO4OOHOH+OHO理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物主產物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結合物主產物為葡萄糖醛酸或

10、甘氨酸的結合物 腎臟排出體外腎臟排出體外 OOHOGlucOOGlucOH水楊酸葡萄糖醛酸Glucuronide水楊酸葡萄糖醛酸GlucuronideONHOHOHO水楊酰甘氨酸Salicylglycine代謝代謝藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物 水楊酸Salicylic acid阿斯匹林Acetylsalicylic acid ONHOHOHOOOHOHOOHOOGlycinOOHOGlucOOGlucOHOOHOHHO水楊酰甘氨酸Salicylglycine水楊酸葡萄糖醛酸Glucuronide水楊酸葡萄糖醛酸Glucuronide代謝代謝藥物化學第六章第

11、六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物有效的解熱鎮(zhèn)痛藥有效的解熱鎮(zhèn)痛藥 廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經痛、廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經痛、關節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等關節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等 HOOOO作用作用藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物不可逆的花生四烯酸不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑環(huán)氧酶抑制劑 抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成）的合成 具有強效的抗血小具有強效的抗血小板凝聚作用板凝聚作用作用靶點作用靶點藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物用于心血管系統(tǒng)疾病

12、的預防和治療用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療 最近研究還表明：對結腸癌有預防作用最近研究還表明：對結腸癌有預防作用 其應用范圍不斷被拓展其應用范圍不斷被拓展 HOOOO藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物對胃粘膜的刺激作用對胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指腸出血等癥可引起胃及十二指腸出血等癥 游離羧基存在游離羧基存在 將將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或制成前藥（鹽、酰胺或酯）酯）HOOOO不良反應不良反應藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物OOOO2 A lOH2+OOOOH3NNH3OOOOOO2 2Ca2 H2NONH2OOOO

13、NOH貝諾酯貝諾酯Aspirin衍生物衍生物藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物HOOOO羧基陰離子是活性的必要結構羧基陰離子是活性的必要結構酸性降低，保持酸性降低，保持鎮(zhèn)痛作用，但抗鎮(zhèn)痛作用，但抗炎活性減少。炎活性減少。換成酚羥基可影換成酚羥基可影響療效和毒性。響療效和毒性。羧基與羥基的位置必須是鄰位羧基與羥基的位置必須是鄰位構效關系構效關系藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物Paracetamol撲熱息痛撲熱息痛NHOHO藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物N-（4-羥基苯基）乙酰胺羥基苯基）乙酰胺N

14、-（4-Hydroxyphenyl）acetamideNHOHO藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物在在1886年發(fā)現年發(fā)現乙酰苯胺乙酰苯胺 具很強的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱具很強的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰退熱冰并并在臨床上使用在臨床上使用 毒性太大毒性太大 可導致出現高鐵血紅蛋白和黃疸可導致出現高鐵血紅蛋白和黃疸 臨床上已不用臨床上已不用 NHO發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強而對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強而毒性降低毒性降低 在在1887年合成年合成非那西汀非那西汀（Phenacetin

15、） 對頭痛、發(fā)熱、風濕痛、神經痛及痛經等對頭痛、發(fā)熱、風濕痛、神經痛及痛經等效果顯著效果顯著 廣泛用于臨床廣泛用于臨床 NHOO發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物70年代年代 非那西汀非那西汀 對腎有持續(xù)性的毒性對腎有持續(xù)性的毒性 可導致腎臟和膀胱癌可導致腎臟和膀胱癌 對視網膜產生毒性對視網膜產生毒性 各國陸續(xù)廢棄使用各國陸續(xù)廢棄使用 發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物Paracetamol 18931893年上市年上市 良好的解熱鎮(zhèn)痛作用良好的解熱鎮(zhèn)痛作用 臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風濕痛神經臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風

16、濕痛神經痛及痛經等痛及痛經等 毒性低于毒性低于PhenacetinPhenacetin NHOHO發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物上市上市50年后發(fā)現是年后發(fā)現是Phenacetin和和Acetanilide的體內活性代謝產物的體內活性代謝產物在非那西汀被撤消后，成為主要用藥在非那西汀被撤消后，成為主要用藥 NHOHONHOO發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物NO2HONH2HONHHOOFe,HClAcOH合成合成藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物藥典規(guī)定應檢查藥典規(guī)定應檢查對氨

17、基酚對氨基酚 對氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試對氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色液作用呈色OHFe(CN)5H2NNa2合成合成藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物穩(wěn)定性穩(wěn)定性水解性水解性鑒別反應鑒別反應NHOHO理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物在空氣中穩(wěn)定在空氣中穩(wěn)定 水溶液中的穩(wěn)定性水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的與溶液的pHpH值有關值有關理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物在酸性介質中水解生成對氨基酚在酸性介質中水解生成對氨基酚 NHOHO理化性質理化性質藥物化學第六章

18、第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物水溶液與水溶液與三氯化鐵三氯化鐵溶液反應，呈藍紫色溶液反應，呈藍紫色 -NHOO.+3Fe理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應后，再其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應后，再與堿性與堿性 - -萘酚反應，呈紅色萘酚反應，呈紅色 NHON+理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物代謝代謝HONHCH3O對對乙乙酰酰氨氨基基酚酚HONCH3OOH葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸結結合合物物硫硫酸酸酯酯結結合合物物N-羥羥基基乙乙酰酰氨氨基基酚酚ONHCH3

19、OONHCH3OGluSOHOO主主要要主主要要少少量量藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物代謝代謝ONCH3ON-乙乙酰?；鶃唩啺钒孵裙入纂赘矢孰碾腍ONHCH3O谷谷胱胱甘甘肽肽以以硫硫醚醚氨氨酸酸或或半半胱胱氨氨酸酸結結合合物物形形式式經經腎腎臟臟排排泄泄HONHCH3OSHOOHNCH3ON-乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸HONHCH3O肝肝蛋蛋白白肝肝壞壞死死腎腎衰衰竭竭肝肝蛋蛋白白藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物解熱鎮(zhèn)痛作用與解熱鎮(zhèn)痛作用與Aspirin相當相當無抗炎作用無抗炎作用 對對Aspirin有過敏的患者，對有

20、過敏的患者，對Paracetamol有很好的耐受性有很好的耐受性 NHOHOHOOOO藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物機體對感染的一種防御機制機體對感染的一種防御機制 主要表現為紅腫，疼痛等主要表現為紅腫，疼痛等藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物前列環(huán)素及血栓素的前列環(huán)素及血栓素的生物合成生物合成藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物 治療膠原組織疾病治療膠原組織疾病 如風濕、類風濕性、關節(jié)炎、風濕熱、骨如風濕、類風濕性、關節(jié)炎、風濕熱

21、、骨關節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病關節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物始于始于19世紀末水楊酸鈉的使用，世紀末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用一直作為抗炎藥物在臨床上使用 從從20世紀世紀40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展得到迅速發(fā)展 藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物OOOHHOOHOOOHOOFHO甾體抗炎藥甾體抗炎藥藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物吡唑酮類吡唑酮類 鄰氨基苯甲酸類鄰氨基苯甲酸類

22、 吲哚乙酸類吲哚乙酸類 芳基烷酸類芳基烷酸類其它其它NNOHOONOHOHNOOHOOClOOH藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物Oxyphenbutazone羥基保泰松羥基保泰松NNOHOO藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物4-丁基丁基-1-（4-羥基苯基）羥基苯基）-2-苯基苯基-3，5-吡吡唑烷二酮唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedioneNNOHOO藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物1884年合成年合成安替比林

23、安替比林（Antipyrinee） 研究研究奎寧奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現的類似物的過程中偶然發(fā)現的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物 NNO發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物Antipyrinee分子中引入分子中引入二甲氨基二甲氨基 氨基比林氨基比林 受嗎啡結構中有甲氨基的啟發(fā)受嗎啡結構中有甲氨基的啟發(fā) 解熱鎮(zhèn)痛作用比解熱鎮(zhèn)痛作用比Antipyrinee優(yōu)優(yōu) 但作用稍慢但作用稍慢 NNON發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物氨基比林氨基比林曾廣泛用于臨床曾廣泛用于臨床 鎮(zhèn)痛、解熱和抗風濕效果與鎮(zhèn)痛、解熱和

24、抗風濕效果與Aspirin和水楊酸鈉相似和水楊酸鈉相似 Antipyrinee和和Aminophenazone都可引都可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等 淘汰淘汰 發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物在在Aminophenazone的分子中引入水溶性基的分子中引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到團亞甲基磺酸鈉，得到安乃近安乃近 主要用于解熱主要用于解熱 毒性較低，但仍可引起粒細胞缺乏癥毒性較低，但仍可引起粒細胞缺乏癥 水溶性水溶性大，可以制成注射劑大，可以制成注射劑 NNONSOOO-Na+發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解

25、熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物1946年合成具有年合成具有3，5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮結構的結構的保泰松保泰松 作用類似作用類似Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強 臨床上用于類風濕性關節(jié)、痛風臨床上用于類風濕性關節(jié)、痛風 毒副作用較大毒副作用較大 胃腸道副作用及過敏反應胃腸道副作用及過敏反應 對肝臟及血象有不良的影響對肝臟及血象有不良的影響 NNOO發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物1961年發(fā)現年發(fā)現Phenylbutazone體內的代謝物體內的代謝物羥布宗羥布宗（Oxyphenbutazone

26、） 具有消炎抗風濕作用具有消炎抗風濕作用 毒性低，副作用小毒性低，副作用小 NNOHOONNOO發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物NNOHOO羥布宗羥布宗NNO安替比林安替比林NNON氨基比林氨基比林NNONSNa+ -OOO安乃近安乃近NNOO保泰松保泰松發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物酸性酸性鑒別鑒別NNOHOOH理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物3，5-吡唑烷二酮類藥物的吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用抗炎作用與化合與化合物的酸性有密切關系物的酸性有密切關系 二羰基

27、增強二羰基增強4-位的氫原子酸性位的氫原子酸性 易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液 NHNHOORHNHNHOORNHNHOORH+ H+ H理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物酸水解后重排，呈酸水解后重排，呈芳伯氨芳伯氨反應反應NH2NH2HO+NHNH2HONNOOOHNNHOHHH+/ H2O與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽再與再與- -萘酚偶合生成橙色沉淀萘酚偶合生成橙色沉淀理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物吡咯、異惡唑環(huán)替代吡唑環(huán)有活性環(huán)戊烷

28、、環(huán)戊烯烷無活性12345NNOOOH活性增加 ,CH3,NH2也有活性H,活性增加 , CH3取代活性消失丙基、烯丙基也有抗炎作用, r-羥基正丁基無活性, r-酮基正丁基活性增加Cl,構效關系構效關系藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物NNOOOHNNOOOGluNNOOOHNNOONNOOOHOHNNOOONNOOOHGluNNOOGlu羥布宗Oxyphenbutazone保泰松phenylbutazone-酮保泰松-ketophenylbutazone- 羥基保泰松-hydrophenylbutazone代謝代謝藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥

29、和NSAIDs藥物藥物Mefenamic AcidNOHOH2-（2，3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基苯甲酸苯甲酸 2-（2，3-Dimethylphenyl）aminobenzoic acid 藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物采用采用生物電子等排原理生物電子等排原理設計設計 以以氮氮原子取代原子取代Salicylic acid中中氧氧原子的原子的衍生物衍生物 較較Salicylic acid類藥物并無明顯的優(yōu)點類藥物并無明顯的優(yōu)點 HOOOOHOONH發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展傳統(tǒng)的

30、電子等排方法的發(fā)展 不僅具有相同總數的不僅具有相同總數的“外層電子外層電子” ” 很多方面存在相似性很多方面存在相似性分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度）分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度）構象、電子分布構象、電子分布脂水分配系數、脂水分配系數、p pKaKa化學反應活性和氫鍵形成能力等等化學反應活性和氫鍵形成能力等等藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面不共平面 由于位阻由于位阻 可能更適合于抗炎藥物受體的要求可能更適合于抗炎藥物受體的要求 HOONH藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物

31、HOONH氮原子若以氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或或COCH3置換，活性降低。置換，活性降低。若將氨基移到羧基的對位或間位，若將氨基移到羧基的對位或間位，與與Salicylic Acid結構相似性降低，活性消失。結構相似性降低，活性消失。構效關系構效關系藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物OOHHNOOGluHNOOHHNHOOHHNOHOOOOGluHNOH代謝代謝藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物OOHNHClClOOHNHFFFOOHNHCl甲氯芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸氟芬那酸氯芬那酸氯芬那酸同類藥物同類藥物藥物

32、化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物用于風濕性和類風濕性關節(jié)炎用于風濕性和類風濕性關節(jié)炎 抗炎活性約抗炎活性約Phenylbutazone的的1.5倍倍 Meclofenamic acid作用為作用為Mefenamic acid的的25倍倍 OOHNHClClHOONH臨床作用臨床作用藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物Indometacin消炎痛消炎痛NOOHOOCl藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物1-（4-氯苯甲?；┞缺郊柞；?5-甲氧基甲氧基-2-甲基甲基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸乙酸1-（4-

33、 Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acidNOOHOOCl135藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物5-羥色胺羥色胺（Serotonin，5-HT）為炎癥的化學致痛）為炎癥的化學致痛物質物質 5-HT的體內生物來源與色氨酸（的體內生物來源與色氨酸（Tryptophan）有關有關 發(fā)現風濕患者體內發(fā)現風濕患者體內Tryptophan代謝水平較高代謝水平較高 NHNH2HONHHOOOHNH2發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物對吲哚乙酸類衍生物進行了研究對吲

34、哚乙酸類衍生物進行了研究 約約300多個吲哚類衍生物中得到多個吲哚類衍生物中得到Indometacin NOOHOOCl135發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物不能拮抗不能拮抗5-HT5-HT，不能糾正色氨酸的異常代謝，不能糾正色氨酸的異常代謝偶然性偶然性 NOOHOOCl135發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物NOOClOHONOClONH2OHOOHA cHClNOClONHNNOOHHNNH2ONH2OClOClN1.NaNO2,HCl2.SnCl2合成合成藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSA

35、IDs藥物藥物酸性酸性水解性水解性鑒別反應鑒別反應NOOHOOCl理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物 pKa = 4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液NOOHOOCl理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物可被強酸或強堿水解可被強酸或強堿水解 水溶液在水溶液在pH 28時較穩(wěn)定時較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定，但對光敏感室溫空氣中穩(wěn)定，但對光敏感 NOOHOOCl理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物脫羧生成脫羧生成5-甲氧基甲氧基-2，

36、3-二甲基吲哚二甲基吲哚 可以被氧化成有色物質可以被氧化成有色物質 NOH理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應，呈紫色液和硫酸反應，呈紫色 與亞硝酸鈉和鹽酸反應，呈綠色，與亞硝酸鈉和鹽酸反應，呈綠色，放置后漸變黃色放置后漸變黃色 NOOHOOCl理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物口服吸收迅速口服吸收迅速 23小時血藥濃度達峰值小時血藥濃度達峰值 與血漿蛋白高度結合（與血漿蛋白高度結合（97%） 酸性物質（酸性物質（pKa=4.5）

37、 代謝失活代謝失活 大約大約50%為去甲基衍生物為去甲基衍生物 10%與葡萄糖醛酸結合與葡萄糖醛酸結合吸收與代謝吸收與代謝藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物強力的鎮(zhèn)痛消炎藥強力的鎮(zhèn)痛消炎藥 藥效約為藥效約為Phenylbutazone的的25倍倍 解熱作用強于解熱作用強于Aspirin和和Paracetamol 鎮(zhèn)痛作用為鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的的10倍倍 治療風濕性和類風濕性關節(jié)炎治療風濕性和類風濕性關節(jié)炎 毒副作用較嚴重毒副作用較嚴重 NOOHOOCl作用作用藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物Indometacin的作用機理

38、不是對抗的作用機理不是對抗5-羥色胺羥色胺 而是抑制而是抑制Prostaglandins的生物合成的生物合成 NOOHOOCl作用機理作用機理藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物齊多美辛齊多美辛（Zidometacin） 為為Indometacin中氯原子以疊氮基取代的中氯原子以疊氮基取代的化合物化合物 動物實驗顯示比動物實驗顯示比Indometacin的抗炎作用的抗炎作用強，且毒性較低強，且毒性較低NOHOOON3同類藥物同類藥物藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物Ibuprofen異丁苯丙酸異丁苯丙酸 -甲基甲基-4-（2-甲基丙

39、基）甲基丙基）苯乙酸苯乙酸 -Methyl-4-（2-methyl propyl）benzene acitic acidOOH*藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物研究某些植物生長刺激素時研究某些植物生長刺激素時發(fā)現吲哚乙酸和苯乙酸等發(fā)現吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物芳基乙酸化合物具有抗炎作用具有抗炎作用 NOHOHOOH發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物苯環(huán)上增加疏水性基團可使抗炎作用增強苯環(huán)上增加疏水性基團可使抗炎作用增強 4-4-異丁基苯乙酸異丁基苯乙酸（IbufenacIbufenac）首先應用）首先應用于臨床于臨

40、床 OOHOOH發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物大劑量大劑量4-4-異丁基苯乙酸，谷草轉胺酶增高異丁基苯乙酸，谷草轉胺酶增高 乙酸基的乙酸基的- -碳原子上引入甲基，消炎作用碳原子上引入甲基，消炎作用增強，且毒性也有所降低增強，且毒性也有所降低臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即Ibuprofen Ibuprofen OOH*發(fā)現發(fā)現藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物ONa-CA lCl3CH2CHCH3CH3COClOHO1.AgNO3,OH2.HHO1.NaOH2.HClOOOClCH2COOC2H5CH

41、3CH2ONa*縮水甘油酯反應合成合成藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物酸性（酸性（pKa 5.2 ) 易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液OOH理化性質理化性質藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物代謝迅速代謝迅速主要在異丙基的主要在異丙基的 -1和和 -2氧化氧化 首先氧化為醇，再氧化為酸首先氧化為醇，再氧化為酸 所有的代謝物都失活所有的代謝物都失活 OOHOHOHOOOHOOOH(+) ibuprofenOOHHOOOHOHOOHHO (+) isomer major (+) isomer代謝代謝藥物化學第六章第

42、六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物無論服用無論服用Ibuprofen的哪種異構體，其主的哪種異構體，其主要代謝產物為要代謝產物為S（+）-構型構型 R（-）體在體內可以轉化為）體在體內可以轉化為S（+）體）體 兩種異構體生物活性等價兩種異構體生物活性等價 OOHOOH體內消旋體內消旋藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物ArOOHXS構型對位也可以取代芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等引入甲基或乙基非共平面同位F，Cl，活性增強構效關系構效關系藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物OOHF氟比洛芬氟比洛芬OHOHO萘普生萘普生OOHO酮洛

43、芬酮洛芬NOOOH吲哚洛芬吲哚洛芬同類藥物同類藥物藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物Piroxicam炎痛昔康炎痛昔康SNNHNOOHOO藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物2-甲基甲基- 4-羥基羥基 -N-2-吡啶基吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1，1-二氧化物二氧化物SNNHNOOHOO224藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物SNOOOOODMFClCH2COOC2H5SNOONaOOOSNHOOOC2H5ONaNNH2OOSNOHOONaOH(CH3)2SO4OOS

44、NOHNHON合成合成藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物Piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反應，的氯仿溶液與三氯化鐵反應，顯玫瑰紅色顯玫瑰紅色SNNHNOOHOO鑒別反應鑒別反應藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物人體中主要代謝為在吡啶核上羥基化產物及人體中主要代謝為在吡啶核上羥基化產物及與葡萄糖醛酸結合物，只有小部分為苯核上與葡萄糖醛酸結合物，只有小部分為苯核上的羥基化，還有水解，脫羧等產物的羥基化，還有水解，脫羧等產物代謝物失去活性代謝物失去活性OOSNOHNHONOH代謝代謝藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和N

45、SAIDs藥物藥物OOSNOHNHONOOSNOHNHONOHOHOSNOHNHONOSNNNOOOSNOHOHOOOSNOOOSNHOO代謝代謝藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物抗炎活性比抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生強，和萘普生強，與與Indometacin相似相似鎮(zhèn)痛作用比鎮(zhèn)痛作用比Ibuprofen、萘普生、非諾洛、萘普生、非諾洛芬、芬、Phenylbutazone強。與強。與Aspirin相似相似，低于低于Indometacin藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物Piroxicam能抑制多核白細胞向炎癥部位

46、能抑制多核白細胞向炎癥部位遷移和抑制這些細胞中溶酶體酶的釋放遷移和抑制這些細胞中溶酶體酶的釋放也能抑制誘導血小板聚集的蝕原和抑制花也能抑制誘導血小板聚集的蝕原和抑制花生 四 烯 酸 環(huán) 氧 酶 的 活 性 ， 從 而 抑 制生 四 烯 酸 環(huán) 氧 酶 的 活 性 ， 從 而 抑 制Prostaglandins的生物合成的生物合成作用靶點作用靶點藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物此類藥物多顯酸性，其此類藥物多顯酸性，其pka值在值在46之間之間 芳雜環(huán)取代時的酸性大于芳香核衍生物芳雜環(huán)取代時的酸性大于芳香核衍生物 酸性更強，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定酸性更強，且更有

47、利于電荷分散而穩(wěn)定SNOHR1NROOO甲基活性強可為芳雜環(huán)構效關系構效關系藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物NHNSNO-OOOSNOHNHONOOH+NHOSNOOONSNONOHNOO酸性酸性藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物舒多昔康SudoxicamHOOSNOHNONSOSNOHNONOOH依索昔康Isoxicam噻吩昔康TenoxicamNHOOSNOHONSOOSNOHNONSH美洛昔康Meloxicam類似藥物類似藥物藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物前列腺素（前列腺素（Prosta

48、glandins）已被公認是產）已被公認是產生炎癥的介質生炎癥的介質 當 細 胞 膜 受 到 損 傷 時 ， 便 可 釋 放當 細 胞 膜 受 到 損 傷 時 ， 便 可 釋 放Prostaglandins 體內的花生四烯酸（體內的花生四烯酸（Arachidonic Acid，AA）經環(huán)氧化酶（）經環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase，COX）的作用轉化為）的作用轉化為Prostaglandins藥物化學第六章第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs藥物藥物解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的作用機理解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的作用機理主要是抑制主要是抑制COX 減少了減少了Prostaglandins的合成的合成 起到解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用起到解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的