新藥臨床試驗常識

1、新藥臨床試驗的方案設(shè)計與新藥臨床試驗的方案設(shè)計與總結(jié)報告總結(jié)報告 定義：定義：u化學(xué)藥品化學(xué)藥品(注冊分類為:1-6類 （其中15類為新藥，1和3類分別含6、4小類別）u中藥、天然藥物中藥、天然藥物(注冊分類為:1-9類u生物制品生物制品(注冊分類為:1-15類的新生物制品分期：藥物研發(fā)是一個邏輯性強、試驗步驟明確的過程，早期藥物研發(fā)是一個邏輯性強、試驗步驟明確的過程，早期小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強的后續(xù)小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強的后續(xù)研究。臨床藥物研發(fā)常被分為研究。臨床藥物研發(fā)常被分為4 4個周期，即個周期，即、期期臨床試驗，各期臨床試驗的目的和設(shè)計是

2、不相同的。臨床試驗，各期臨床試驗的目的和設(shè)計是不相同的。新藥臨床試驗l期臨床試驗期臨床試驗(phase clinical trial)(phase clinical trial)l期臨床試驗期臨床試驗(phase (phase clinical trial)clinical trial)l期臨床試驗期臨床試驗(phase clinical trial)(phase clinical trial)l期臨床試驗期臨床試驗(phase clinical trial)(phase clinical trial)人體生物等效性試驗藥品注冊管理辦法：藥品注冊管理辦法：u中藥、天然藥物關(guān)于臨床試驗的基本要求

3、(共9條要求u化學(xué)藥品臨床試驗的基本要求(共7條要求新藥新藥、期臨床試驗設(shè)計期臨床試驗設(shè)計探索試驗藥物是否安全有效；初步確定試驗藥物的目標(biāo)適應(yīng)癥；找出試驗藥物的有效劑量范圍和最佳治療方案。治療作用和安全性的確證階段；進(jìn)一步確定藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥；最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。新藥新藥、期臨床試驗特點期臨床試驗特點以劑量遞增探索藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥的的量效關(guān)系；治療方案可能不確定；研究對象是選擇標(biāo)準(zhǔn)范圍相對較窄的患者群。適應(yīng)癥相對固定，治療方案相對確定；需要更廣泛的足夠的病例，擴(kuò)大病種或適應(yīng)癥時，每種例數(shù)不少于60例；對于預(yù)計長期服用的藥物，長期暴露試驗在期進(jìn)行。u化學(xué)藥品(注冊分類1和2

4、的新藥u中藥、天然藥物(注冊分類1-7的新中藥和天然藥物u生物制品(注冊分類1-12的新生物制品u其它注冊分類的新藥需要進(jìn)行的隨機對照臨床試驗參照期臨床試驗的要求實施需做需做、期臨床試驗新藥的類別期臨床試驗新藥的類別實施新藥臨床試驗的實施新藥臨床試驗的必備必備條件條件(1)(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗批準(zhǔn)件符合規(guī)范的藥檢報告內(nèi)容齊備的研究者手冊具有資格的藥物臨床研究機構(gòu)合格的研究人員規(guī)范化設(shè)計的新藥臨床試驗方案制定可操作的SOP實施新藥臨床試驗的實施新藥臨床試驗的必備必備條件條件(2)(2)研究者對試驗藥物研究背景的了解研究者對SFDA批準(zhǔn)件的審批結(jié)論的理解符合規(guī)范藥檢報告的要求新藥臨

5、床試驗方案的重要性新藥臨床試驗方案的重要性；新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容（1 1）9.試驗用藥及對照藥的管理；10.臨床觀察、隨訪步驟及保證依從性措施；11.中止試驗的標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)束臨床試驗的規(guī)定；12.療效評定標(biāo)準(zhǔn)；13.受試者的編碼、隨機數(shù)表及病例報告表的保存；14.不良事件（adverse event，AE）的記錄要求；15.試驗用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和評價緊急情況下破盲的規(guī)定；新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容（2 2）16.統(tǒng)計計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；17.數(shù)據(jù)管理和可溯源性的規(guī)定；18.臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；19.試

6、驗相關(guān)的倫理學(xué)；20.臨床試驗預(yù)期進(jìn)度和完成日期；21.試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；22.各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；23.參考文獻(xiàn)。新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容新藥臨床試驗方案的主要內(nèi)容（3 3）新新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點藥臨床試驗方案設(shè)計的要點 新藥臨床試驗方案規(guī)范化設(shè)計的重要意義 臨床試驗方案設(shè)計主體和必須遵守的原則 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計的技術(shù)規(guī)范 方案設(shè)計的科學(xué)性和可靠性要素 統(tǒng)計設(shè)計的基本要求 倫理設(shè)計原則 試驗的質(zhì)量控制和管理新新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(1)(1)u醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計的技術(shù)規(guī)范設(shè)計的技術(shù)規(guī)范(1) 診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建

7、立(2) 制定入選、排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點制定入選、排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(3) 給藥方案的確立給藥方案的確立 (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立盡量采用國際、國內(nèi)普遍推行的診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)；選擇權(quán)威性機構(gòu)頒布、全國性專業(yè)學(xué)會和權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn)；注意標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)、先進(jìn)、可行，并注明來源。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立a(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立b應(yīng)選擇反應(yīng)適應(yīng)征的特異性癥狀、體征的指標(biāo)；不應(yīng)選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應(yīng)選擇與疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的臨床、癥狀體征來作為主要效應(yīng)指標(biāo)。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效

8、評定標(biāo)準(zhǔn)的建立診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)的建立c (2)制定入選制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點an入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)臨床公認(rèn)的疾病適應(yīng)征的診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊疾病說明要求病程和病情輕重程度的選擇n排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)具有特異性及合理性疾?。夯加性囼炈幬镞m應(yīng)征以外的疾病對試驗藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群 (2)制定入選制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點bn剔除標(biāo)準(zhǔn)：剔除標(biāo)準(zhǔn)：事先確定的剔除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)從治療或評價的角度考慮，并說明理由。對剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時間也應(yīng)進(jìn)行描述。n脫落標(biāo)準(zhǔn)：脫落標(biāo)準(zhǔn)：所有填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)入試驗的患者，無論何時何因退出臨床研究，只要

9、沒有完成方案所規(guī)定的觀察項目，則為脫落病例。u劑量與療程試驗藥物劑量的選擇，對照藥物劑量的選擇療程的規(guī)定u合并用藥的規(guī)定從試驗的科學(xué)性與安全性角度考慮允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其劑量與療程）禁止的合并用藥(3)給藥方案的確立給藥方案的確立新新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(2)(2)(1) 實行隨機分組(2) 合理設(shè)置對照(3) 重視盲法設(shè)計實行隨機分組實行隨機分組Randomization（隨機分組）隨機分組） Tends to produce treatment groups in which the distributions of prognostic facto

10、rs are similar 隨機化過程是臨床試驗的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗組和對照組的均衡性。 實行隨機分組實行隨機分組隨機分組方法隨機分組方法單純隨機（擲幣法、隨機數(shù)字表法）區(qū)組隨機（區(qū)組隨機表）分層分段均衡隨機合理設(shè)置對照合理設(shè)置對照對照的目的與意義對照的目的與意義 目的：目的：比較新藥與對照治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學(xué)意義。 意義：意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 合理設(shè)置對照合理設(shè)置對照 安慰劑對照 空白對照 劑量對照 陽性藥物對照 可以是一個對照組或多個對照組合理設(shè)置對照合理設(shè)置對

11、照c對照方式對照方式重視盲法設(shè)計重視盲法設(shè)計 重視盲法設(shè)計重視盲法設(shè)計單盲法試驗 Single Blind Trial Technique雙盲法試驗 Double Blind Trial Technique雙盲、雙模擬技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Technique重視盲法設(shè)計重視盲法設(shè)計(盲底產(chǎn)生盲底產(chǎn)生(應(yīng)急信件準(zhǔn)備應(yīng)急信件準(zhǔn)備(盲底保存盲底保存(揭盲規(guī)定揭盲規(guī)定新新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(3)(3)u統(tǒng)計設(shè)計的基本要求 臨床試驗方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學(xué)的專業(yè)知識，還涉及生物統(tǒng)計的專業(yè)知識，所以，一個規(guī)范規(guī)范、適用的新藥臨床

12、試驗方案，應(yīng)該由臨床專家和生物統(tǒng)計專家共同完成。新新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(3)(3)u統(tǒng)計設(shè)計的基本內(nèi)容試驗設(shè)計的類型試驗設(shè)計的類型優(yōu)效、等效、非劣效性檢驗，設(shè)盲水平等隨機化分組方法隨機化分組方法分層分段隨機：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數(shù)及中心病例數(shù)數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤納入報告，數(shù)據(jù)管理步驟記錄備查新新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(4)(4)新新藥臨床試驗方案設(shè)計的要點藥臨床試驗方案設(shè)計的要點(5)(5)(1) 試驗質(zhì)量控制與保證(2) 試驗藥物的管理(3) 臨床試驗的監(jiān)查（1）臨床研究單

13、位及承擔(dān)試驗的科室的資格；經(jīng)過臨床試驗統(tǒng)一培訓(xùn)的研究者；研究者如實、詳細(xì)、認(rèn)真記錄CRF中各項內(nèi)容；檢驗科及其他輔助檢查的科室應(yīng)建立實驗觀察指 標(biāo)的SOP和質(zhì)控程序。（1）對臨床試驗質(zhì)量保證體系的要求：申辦者及研究者履行各行其責(zé)，嚴(yán)格遵守試驗方案；SOPSOP的制訂和實施；稽查；視察；監(jiān)查；（2） 臨床試驗的監(jiān)查：監(jiān)查員應(yīng)遵循GCP規(guī)定和SOP，督促臨床試驗嚴(yán)格按方案執(zhí)行，研究者應(yīng)配合監(jiān)査員的工作。監(jiān)查知情同意書的簽署，了解受試者的入選率及試驗的進(jìn)展?fàn)顩r。監(jiān)查試驗數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整。監(jiān)查所有不良事件記錄和嚴(yán)重不良事件報告和記錄。監(jiān)查員對CRF中數(shù)據(jù)的正確性與完整性進(jìn)行監(jiān)督。（2） p 接

14、收與驗收p 儲藏與保管p 分發(fā)與回收p 剩余試驗藥物的返還p 各環(huán)節(jié)的原始、真實、詳細(xì)的記錄新新藥臨床試驗的總結(jié)報告藥臨床試驗的總結(jié)報告隨機入組實際病例數(shù)和實際完成的病例數(shù)；有效性評價；安全性評價；多中心試驗時，各中心間差異情況應(yīng)予分析；綜合分析與結(jié)論。新新藥臨床試驗實施中應(yīng)注意的問題藥臨床試驗實施中應(yīng)注意的問題新新藥臨床試驗實施中應(yīng)注意的問題藥臨床試驗實施中應(yīng)注意的問題(1)(1)p臨床試驗方案的設(shè)計臨床試驗方案的設(shè)計p組織和實施組織和實施p記錄與監(jiān)查記錄與監(jiān)查p統(tǒng)計分析、總結(jié)和報告統(tǒng)計分析、總結(jié)和報告新新藥臨床試驗實施中應(yīng)注意的問題藥臨床試驗實施中應(yīng)注意的問題(2)(2)u臨床試驗前的充分

15、準(zhǔn)備u重視臨床試驗啟動會的召開u臨床試驗監(jiān)查的重要性u臨床試驗中期會的意義u臨床試驗的歸納總結(jié)的要求新新藥臨床試驗實施中應(yīng)注意的問題藥臨床試驗實施中應(yīng)注意的問題(3)(3)臨床試驗源文件與病例報告表的定義源文件與源數(shù)據(jù)采集記錄的規(guī)定病歷報告表記錄的規(guī)定新新藥臨床試驗的監(jiān)查藥臨床試驗的監(jiān)查1.對原始病歷記錄的監(jiān)查2.對CRF填寫的監(jiān)查3.對檢驗數(shù)據(jù)的監(jiān)查4.對不良事件發(fā)生的監(jiān)查5.對知情同意的監(jiān)查新新藥臨床試驗的監(jiān)查藥臨床試驗的監(jiān)查6.對臨床研究方案依從性的監(jiān)查7.對試驗用藥物的監(jiān)查8.對臨床試驗現(xiàn)場的監(jiān)查9.對統(tǒng)計與數(shù)據(jù)處理的監(jiān)查10.有關(guān)多中心臨床試驗的監(jiān)查新新藥臨床試驗的監(jiān)查藥臨床試驗的監(jiān)

16、查(1)(1)住院病歷中有無參加臨床試驗過程的記錄；住院病歷的醫(yī)囑內(nèi)有無試驗藥物使用記錄；住院病歷中記錄的合并用藥是否填寫到CRF內(nèi)；研究病歷的原始性問題？新新藥臨床試驗的監(jiān)查藥臨床試驗的監(jiān)查(2)(2)將原始資料和CRF是否混為一份資料或不規(guī)范填寫；CRF項目、內(nèi)容設(shè)計是否欠妥或不夠齊全；CRF數(shù)據(jù)可否溯源；雙盲試驗中，緊急情況下揭盲，是否說明。新新藥臨床試驗的監(jiān)查藥臨床試驗的監(jiān)查(3)(3)臨床試驗結(jié)束時安全性檢驗數(shù)據(jù)缺如：檢驗報告單上的數(shù)據(jù)缺乏可溯源性：新新藥臨床試驗的監(jiān)查藥臨床試驗的監(jiān)查(4)(4)原始記錄中的所有不良事件是否準(zhǔn)確完整地記錄在CRF；CRF中的不良事件是否在報告中準(zhǔn)確統(tǒng)

17、計分析；所有發(fā)生不良事件的受試者是否得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護(hù)；發(fā)生的嚴(yán)重不良事件是否及時報告。新新藥臨床試驗的監(jiān)查藥臨床試驗的監(jiān)查(5)(5)p知情同意書內(nèi)容p知情同意過程新新藥臨床試驗的監(jiān)查藥臨床試驗的監(jiān)查(6)(6)所獲得的試驗數(shù)據(jù)是否符合方案；試驗各步驟的實施與完成是否依從研究方案的要求；是否自始至終按要求監(jiān)查，發(fā)現(xiàn)及解決和報告了有關(guān)問題。新新藥臨床試驗的監(jiān)查藥臨床試驗的監(jiān)查(7)(7)試驗用藥物的接收、發(fā)放、保存、回收全過程的記錄專人專柜保管的理解？發(fā)放試驗用藥物各環(huán)節(jié)記錄的原始性？新新藥臨床試驗的監(jiān)查藥臨床試驗的監(jiān)查(8)(8)檢查臨床試驗方案開始實施前的培訓(xùn)記錄；核對入選病人是否按隨機分配由小到大依次使用各個藥物編號；各中心實驗室檢測及臨床評價方法是否有統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；核查研究方案要求的各種檢查的試驗記錄。新新藥臨床試驗的監(jiān)查藥臨床試驗的監(jiān)查(9)(9)統(tǒng)計專業(yè)人員參與和制定統(tǒng)計計劃書；符合隨機化原則及破盲條件和人員；數(shù)