B型腦鈉肽(BNP)的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

1、 B型腦鈉肽（BNP）的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 鈉尿肽(natriuretic peptide，NP)是一類具有利鈉、利尿、擴(kuò)張血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)等作用的激素。近幾年來，其臨床應(yīng)用已被越來越多的人認(rèn)可,這些頗具價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)記物,其中B型鈉尿肽(Brain Natriuretic Peptide,BNP)是日本學(xué)者Sudoh等1于1988年從豬腦中分離純化的一種生物活性多肽，其功能與結(jié)構(gòu)和心鈉素(Atrial Natriuretic Peptide,ANP)類似，已超出了原先僅作為心力衰竭(HF)診斷檢測(cè)指標(biāo)的范疇，它還在臨床診斷、預(yù)后判斷和可能的治療方面有著廣泛的應(yīng)

2、用潛力，現(xiàn)綜述如下。1 BNP的生物化學(xué)和分子生物學(xué)特性1.1 化學(xué)結(jié)構(gòu) BNP、心鈉素(Atrial Natriuretic Peptide,ANP)、C-型鈉尿肽(C-type Natriuretic Peptide,CNP)及其受體同屬利鈉肽系。成熟BNP的分子量為3464,2級(jí)結(jié)構(gòu)由第10位的半胱天冬氨酸( Cys) 和第26位的Cys形成鏈內(nèi)二硫鍵,從而形成具有生物活性的17元環(huán)結(jié)構(gòu)2。BNP基因由兩個(gè)外顯子和一個(gè)內(nèi)含子組成3,位于人類染色體1p36.2處4 ,在ANP前體肽基因(NPPA)上游約8000個(gè)堿基處。BNP前體肽基因(NPPB)編碼前體BNP,它含有108個(gè)氨基酸,加工

3、后釋放出含32個(gè)氨基酸的成熟BNP分子和一個(gè)氨基端碎片,兩者均存在于血漿, 并且在心室肥大或心力衰竭(HF)患者其濃度升高3。1.2 分布與合成 BNP廣泛分布于大腦、脊髓、心、肺等組織中。以特異性的RIA法證明，其中以心臟的含量最高，人血漿、腦脊液和腦組織中也含有一定最的BNP。腦內(nèi)以延髓的含量最高，其次為尾核與豆?fàn)詈?，海馬與垂休的含量最低。此外在下丘腦外側(cè)區(qū)、室旁核、視上核、三叉神經(jīng)節(jié)等處亦含有較豐富的BNP，大腦皮層與脊髓也含有一定量的BNP。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的BNP含量多高于ANP，腦與脊髓內(nèi)的BNP含量約較ANP高13倍5,6。體內(nèi)、體外心肌研究均表明,大約60%80% BNP由心室肌細(xì)

4、胞分泌,但在心室貯存很少,僅為心房的1%2%。心室BNP含量少是因?yàn)锽NP前體并不儲(chǔ)存在心室中,只有當(dāng)室壁張力升高時(shí)才迅速刺激BNP基因表達(dá),大量合成BNP分泌入血。因此,心臟內(nèi)的BNP主要存在于左、右心房,其中右心房的含量為左心房的3倍多。BNP通過冠狀竇進(jìn)入血液循環(huán)。循環(huán)中的BNP主要有兩種形式:低相對(duì)分子質(zhì)量的BNP-32和高相對(duì)分子質(zhì)量的BNP前體（pro-BNP）。正常人血漿中pro-BNP為其主要形式,而在心房肌中則為BNP-32。1.3 BNP的受體與降解 與BNP結(jié)合的受體主要有三種:NPR-A、NPR-B和NPR-C,均是跨膜蛋白,其中NPR-A和B可激活尿苷酸環(huán)化酶,引起胞

5、內(nèi)環(huán)磷鳥苷(cGMP)累積,通過cGMP作為第二信使,抑制鈉離子的攝取而發(fā)揮作用。這三種受體廣泛分布于腎、心、血管內(nèi)皮、腎上腺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。大血管中主要為A型受體,B型受體主要存在于腦組織,C型受體主要在腎臟和血管。BNP可與A型和C型受體結(jié)合。血循環(huán)中的BNP清除途徑一般認(rèn)為有3種:(1)與清除受體結(jié)合:BNP與C型BNP結(jié)合后不產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷，將BNP內(nèi)吞入胞內(nèi)，受體配體迅速內(nèi)在化，隨后BNP被溶酶體酶水解，生理效應(yīng)消失，C型利鈉肽清除受體(NRP-C)再循環(huán)到細(xì)胞膜上，使循環(huán)中的BNP不斷被清除。(2)酶降解失活:由中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)降解滅活，此酶在肺臟及腎臟中濃度較高。ANP

6、較BNP對(duì)該酶的親和力要大得多,但此途徑仍為BNP代謝的主要途徑。由于C受體對(duì)ANP的親和力亦高于BNP,這樣造成BNP的生物半衰期(20 min)長(zhǎng)于ANP(約3 min)。(3)腎臟排泄:NT-proBNP主要經(jīng)腎臟被清除。1.4 BNP的主要作用機(jī)制 BNP生理活性是通過和NPR-A聯(lián)結(jié)的鳥苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)起作用的。NPR-A存在于各種組織中，由細(xì)胞外連接部位和細(xì)胞內(nèi)尾部組成，它能催化三磷酸鳥苷（GTP）轉(zhuǎn)化為cGMP。后者具有強(qiáng)有力的血管舒張作用，是BNP的第二信使。BNP主要作用于內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞特異性受體,激活腺昔酸環(huán)化酶, 增加細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度, 后者促進(jìn)腎小球?yàn)V過率、排

7、鈉、擴(kuò)張外周血管、減少腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及腎上腺素和內(nèi)皮系統(tǒng)的活性, 減少容量負(fù)荷。另有研究表明BNP調(diào)節(jié)植物神經(jīng)系統(tǒng), 阻止心肌纖維化和血管平滑肌細(xì)胞增殖, 抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞組織因子和纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑的表達(dá), 阻止充血狀態(tài)下的血栓形成。2 BNP 的生理作用 BNP主要由心室合成和分泌，心室容量負(fù)荷和室壁張力的改變是刺激BNP分泌的主要條件。正常成人外周血中BNP水平很低、其半衰期約為20分鐘。當(dāng)釋放進(jìn)入循環(huán)后，BNP作用于靶器官和腎臟細(xì)胞膜的三個(gè)利鈉肽受體。與利鈉肽結(jié)合后，NPR-A和NPR-B都通過鳥苷酸環(huán)化酶穿過細(xì)胞膜在多種組織表現(xiàn)生理調(diào)節(jié)作用，包括大動(dòng)脈內(nèi)皮，NP

8、R-B則作用于大腦。當(dāng)與細(xì)胞外的NPR位點(diǎn)結(jié)合后，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)將催化GTP生成cGMP，后者具有強(qiáng)大的血管擴(kuò)張作用。2.1 BNP對(duì)腎臟的作用 BNP在腎臟具有利鈉利尿作用。其可能機(jī)制為BNP擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈，收縮出球小動(dòng)脈，增加腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓，使腎小球?yàn)V過率增加；增加腎小球細(xì)胞內(nèi)cGMP，促使細(xì)胞腫大而擴(kuò)大有效濾過面積；減少集合管對(duì)鈉的重吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)從而增加鈉的排泄；抑制腎素、血管緊張素、醛固酮的分泌。2.2 BNP對(duì)心血管的作用 BNP在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)都具有拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的作用，維持體液和電解質(zhì)平衡；可以調(diào)節(jié)血壓，抵御鹽皮質(zhì)激素和

9、鹽過多引起的高血壓和血容量擴(kuò)張；可以減小體循環(huán)和肺循環(huán)血管阻力，降低全身動(dòng)脈血壓（后負(fù)荷）、靜脈回流（前負(fù)荷）和心房心室舒張末壓，其結(jié)果是心輸出量增加、舒張功能提高；還可以降低外周血管交感神經(jīng)的興奮性，降低迷走傳入神經(jīng)的激活閾值，從而抑制因前負(fù)荷降低引起的反射性心動(dòng)過速和血管收縮，維持正常平均動(dòng)脈壓7 。此外，BNP對(duì)血管平滑肌細(xì)胞、系膜細(xì)胞、纖維母細(xì)胞的增生有抑制作用8, 在血管再重塑中起重要作用。2.3 BNP對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 BNP不能通過血腦屏障, 但三種利鈉肽特別是CNP可以產(chǎn)生于大腦。加壓素或胺類如：內(nèi)皮素、抗利尿激素、去甲腎上腺素刺激ANP從下丘腦神經(jīng)元釋放。中樞BNP的作用

10、是增強(qiáng)其外周作用。BNP可降低腦干交感神經(jīng)的興奮性，減少丘腦下部抗利尿激素和促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，抑制第三腦室附近引起的攝鹽飲水欲望，可增強(qiáng)其外周排鈉利尿作用，這可以代償BNP的腎利尿功能。3 BNP的檢測(cè) 最初的BNP檢測(cè)是采用必需有萃取步驟的放射性免疫測(cè)定，這種方法有著很多的限制，包括：結(jié)果報(bào)告延遲，較高的精確度等。目前主要有四種BNP檢測(cè)方法：放射免疫法(RIA):因提取樣本或125I標(biāo)記不穩(wěn)定常出現(xiàn)較大誤差，靈敏度和特異性相對(duì)較低，測(cè)定方法復(fù)雜、耗時(shí)，并且所需樣本量也較大，雖然費(fèi)用較低，但不是理想的測(cè)定方法。免疫放射測(cè)量法(IRMA):放射性標(biāo)記抗體提高了測(cè)定的敏感度和減少了所需樣本

11、量，比RIA的檢測(cè)范圍寬，但因其費(fèi)用昂貴及耗時(shí)，因此也不適用于臨床常規(guī)檢測(cè)。熒光免疫法:目前常用的是TriageBNP(Biosite)的自動(dòng)分析系統(tǒng)，2000年底美國(guó)國(guó)家藥品管理局批準(zhǔn)由美國(guó)博適公司生產(chǎn)的Triage診斷儀應(yīng)用免疫熒光測(cè)定法，是一種快速床邊測(cè)定方法，該法用全血或血漿進(jìn)入反應(yīng)區(qū)與鼠抗人熒光抗體結(jié)合，標(biāo)本用量少，只需250L；測(cè)定速度快，1530 min顯示實(shí)驗(yàn)結(jié)果；檢測(cè)范圍可達(dá)51300 ngL。電化學(xué)發(fā)光免疫法(ECLIA):目前常用的是Elecsys NT-pro-BNP(Roche)的自動(dòng)分析系統(tǒng)。這兩種自動(dòng)分析系統(tǒng)的檢測(cè)速度快，僅需15-20分鐘就可完成，檢測(cè)費(fèi)用尚可被

12、臨床接受，因此，是目前最實(shí)用的臨床檢測(cè)BNP方法。4 BNP的臨床應(yīng)用近年來研究發(fā)現(xiàn)血漿BNP的濃度變化，能夠用于某些疾病的鑒別診斷、疾病發(fā)展監(jiān)控、治療效果判斷和預(yù)后推測(cè)，有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。4.1BNP在充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)中的應(yīng)用 大量研究證實(shí),BNP是評(píng)估左心室功能及其預(yù)后最有力的神經(jīng)激素指標(biāo)。在充血性心力衰竭(CHF)的診斷中,BNP的重要性也得到肯定。Mukoyama等9最早利用單克隆技術(shù)和特異性放免測(cè)定正常人群和CHF患者血漿BNP濃度,結(jié)果提示,血漿BNP濃度急劇升高,嚴(yán)重病例BNP濃度甚至較正常增加200300倍,顯示BN

13、P是診斷心功能障礙的特異性較好的敏感指標(biāo)。Ogawa 等10 實(shí)驗(yàn)表明,心力衰竭時(shí)病人BNP的基因表達(dá)顯著增加。由于BNP分泌主要來自心室肌心內(nèi)膜下區(qū)域,而且血漿半衰期較長(zhǎng),所以BNP比ANP更能作為預(yù)測(cè)心室功能障礙的敏感特異指標(biāo)。心力衰竭時(shí),和ANP一樣,血漿BNP濃度也升高且與左心室衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Selvais等11認(rèn)為,BNP作為HF發(fā)展標(biāo)記物同樣靈敏。有研究發(fā)現(xiàn),在不同程度的HF患者紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)級(jí)BNP濃度不同,NYHA 級(jí)組>NYHA 級(jí)組>對(duì)照組(r<0.001，p<0.05),提示在癥狀性HF患者,血漿BNP的增高程度與HF的嚴(yán)重

14、程度相關(guān)。 臨床研究表明,CHF一旦出現(xiàn)臨床癥狀,病情就進(jìn)行性加重,預(yù)后較差,因而無(wú)癥狀性HF(相當(dāng)于NYHA分級(jí)級(jí))的早期診斷至關(guān)重要。有學(xué)者采用靜息LVEF<0.45或運(yùn)動(dòng)高峰LVEF<0.55作為診斷無(wú)癥狀性HF的標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)血漿BNP>75ng/ L時(shí),診斷敏感性為91%,特異性為94%?？梢夿NP是診斷無(wú)癥狀性HF的較好指標(biāo)12。但要注意的是BNP并不是特異性的診斷工具,因?yàn)樯叩难獫{BNP濃度并不一定由HF引起,某些心臟病、腎功能衰竭、肝硬化等也可使血漿BNP濃度升高。因此,BNP需要與超聲心動(dòng)圖、臨床評(píng)估等方法聯(lián)合運(yùn)用,才能作出準(zhǔn)確診斷。意大利米蘭學(xué)者Latini

15、等應(yīng)用多變量分析研究神經(jīng)激素對(duì)心力衰竭病人的預(yù)測(cè)價(jià)值,結(jié)果顯示BNP與預(yù)后的關(guān)系最密切,其次為去甲腎上腺素和腎素活性13。與根據(jù)臨床癥狀和體征指導(dǎo)心力衰竭的治療相比,用BNP 指導(dǎo)心力衰竭的治療可以減少總的心血管事件,推遲發(fā)生第一次心血管事件的時(shí)間14。應(yīng)用外源性BNP或通過抑制內(nèi)肽酶降解使內(nèi)源性BNP增高來治療心力衰竭,目前尚處于試驗(yàn)階段。隨著對(duì)其研究的進(jìn)一步深入,BNP 的增高會(huì)在心力衰竭的防治上起到積極的作用。4.2 BNP在急性冠脈綜合征(ACS)中的應(yīng)用。4.2.1 BNP和ST段抬高心肌梗死BNP是評(píng)價(jià)急性心肌梗死（AMI）患者心功能狀態(tài)的一個(gè)敏感指標(biāo)，AMI患者早期測(cè)定血漿BNP

16、水平有助于判斷患者心功能情況及梗死范圍，指導(dǎo)進(jìn)一步治療及對(duì)預(yù)后的判斷15。研究證明，BNP的分泌增加主要集中在梗死與非梗死區(qū)域交界的邊緣地帶，此處室壁機(jī)械張力最大，因此BNP可準(zhǔn)確反映梗死局部室壁張力的變化，而張力又受到梗死面積、左室形態(tài)改變、心肌機(jī)械應(yīng)力等因素影響，因此對(duì)心肌梗死后病人測(cè)量血漿BNP可以同時(shí)預(yù)測(cè)梗死區(qū)大小、左室功能。幾篇報(bào)告都提出對(duì)于預(yù)測(cè)心肌梗死后左室重構(gòu)的進(jìn)程來說，血漿BNP測(cè)定是一種簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、有用的生化指標(biāo)，由于左室重構(gòu)在臨床表現(xiàn)及超聲心動(dòng)圖不易發(fā)現(xiàn)，BNP的測(cè)定對(duì)于心肌梗死后危險(xiǎn)度分級(jí)該是價(jià)優(yōu)質(zhì)好的篩選方法。4.2.2 BNP和不穩(wěn)定心絞痛和(或)非ST段抬高心肌梗死

17、多項(xiàng)研究表明不穩(wěn)定心絞痛(UAP)患者的血漿BNP水平較穩(wěn)定心絞痛和健康人明顯升高。PTCA術(shù)后短暫的心肌缺血亦可引起B(yǎng)NP水平升高。Yamamoto等16對(duì)218例非ST段抬高急性冠脈綜合癥病人進(jìn)行回顧性研 究，發(fā)現(xiàn)BNP水平的增高與心肌缺血的進(jìn)展、年齡、腎功能不全及左室功能不全有關(guān)，它是非ST段抬高急性冠脈綜合癥病人危險(xiǎn)分層的一個(gè)有用生物標(biāo)記物。心肌缺血誘發(fā)BNP合成和分泌的確切機(jī)制尚不清楚，可能與心肌缺血時(shí)一些細(xì)胞因子(如白介素6、心肌調(diào)理素1)的表達(dá)增加在體內(nèi)直接刺激心肌細(xì)胞而誘導(dǎo)BNP基因的表達(dá)有關(guān)，這有待基礎(chǔ)和臨床研究的進(jìn)一步證實(shí)。4.2.3 BNP和急性冠脈綜合征的預(yù)后 BNP可

18、獨(dú)立預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征死亡率及預(yù)后，已有數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)表明BNP和NT-proBNP可用于ACS預(yù)后評(píng)估。根據(jù)一項(xiàng)最新的研究NT- proBNP可以作為不穩(wěn)定性冠心病的預(yù)測(cè)因子，且不受其它危險(xiǎn)因子或治療手段的影響。近年來一些大型觀測(cè)性研究令人信服地表明，在非ST段升高的ACS的急性或亞急性階段獲得的BNP和NT-proBNP濃度與短期和長(zhǎng)期的心血管死亡和總死亡率緊密相關(guān)，獨(dú)立于包括肌鈣蛋白在內(nèi)的常規(guī)的危險(xiǎn)因素；BNP和NT-proBNP濃度和ACS危險(xiǎn)度成正比，也就是說，其濃度越高，觀察到的死亡率風(fēng)險(xiǎn)越高。事實(shí)上，與標(biāo)準(zhǔn)危險(xiǎn)分層變量相比，NT-proBNP和BNP已被認(rèn)為如果不是最強(qiáng)的也是最強(qiáng)的

19、預(yù)測(cè)死亡率的因素之一。這些發(fā)現(xiàn)已被最近公布數(shù)據(jù)的Global Ut- ilization of Strategies to Open Occluded ArteriesIV(GUSTOIV)17試驗(yàn)證實(shí)并有擴(kuò)展，該試驗(yàn)表明具有較高NT-proBNP濃度的患者可從冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療中獲益。4.3 BNP與高血壓 有研究表明,高血壓病人血漿BNP水平顯著高于臨界高血壓和血壓正常者,有左心室肥厚者較無(wú)左心室肥厚者要高得多,并與左心室質(zhì)量指數(shù)呈密切正相關(guān)。用ACEI類藥物治療伴有左心室肥厚的高血壓病人,治療前BNP顯著升高,6個(gè)月后BNP水平降低,且與左心室質(zhì)量指數(shù)降低密切相關(guān)。因此,在原發(fā)性高血壓

20、抗高血壓治療中,測(cè)定血漿BNP 水平可能對(duì)判斷左心室肥厚及其逆轉(zhuǎn),是一個(gè)有用的指標(biāo)。給高血壓病人輸注病理生理濃度下的BNP,可使左心室舒張末期容積(LVEDV) 、左心室收縮末期容積(LVESV)進(jìn)行性下降,血漿環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)升高,排鈉增加2.5倍,血醛固酮下降50% ,而血壓、心率、外周血管阻力無(wú)明顯改變,提示外源性BNP可顯著抑制血漿醛固酮,有利鈉作用,降低心臟前負(fù)荷18。4.4 BNP在先天性心臟病、左室肥厚和心肌病中的研究。 Nagaya等將房間隔缺損(ASD)患者分成兩組,1組:非肺動(dòng)脈高壓(n=21),2組: 肺動(dòng)脈高壓(n=10),測(cè)定患者肺動(dòng)脈血漿ANP和BNP。兩組A

21、NP明顯高于對(duì)照組,2組BNP及BNP/ANP 明顯高于對(duì)照組,ANP與肺 血液流量程度正相關(guān)(r=0.54,P<0.01),BNP與肺動(dòng)脈壓正相關(guān) (r=0.73,P<0.001),BNP/ANP>1是存在肺動(dòng)脈高壓的一個(gè)重要標(biāo)記,其靈敏度90%,特異性90%19。 左室肥厚可分為代償性肥厚與失代償性肥厚，試驗(yàn)研究表明，代償性肥厚至少是由部分鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活化引起，失代償性肥厚由腎素-血管緊張素活化和內(nèi)皮素引起。心室BNP 的產(chǎn)生是在失代償，而非代償性左室肥厚的高壓鼠中增加。失代償性肥厚與左室纖維化進(jìn)展導(dǎo)致的心肌硬化有關(guān)聯(lián)。Tamura等20提出壓力過載誘發(fā)先天缺乏BNP鼠

22、更多的心室纖維化發(fā)展。 心室壁張力增加及心室舒張末容積增大可刺激BNP的分泌。有文獻(xiàn)報(bào)道21，在肥厚性心肌病和擴(kuò)張性心肌病患者，血漿BNP水平均增高，但肥厚性心肌病病人血漿BNP水平較擴(kuò)張性心肌病患者增高更顯著，認(rèn)為左室腔的大小也是調(diào)節(jié)BNP分泌的關(guān)鍵因素。4.5 BNP在原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和肺栓塞中的研究 對(duì)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(PPH)患者隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn),在隨訪期間幸存者血漿BNP 濃度明顯降低 (217 ±38) pg/ ml (149 ±30)pg/ ml P < 0. 05 ,非幸存者血漿BNP 濃度明顯升高 (365 ±77) pg/ ml544

23、77;68) pg/ ml P < 0. 05 , PPH患者血漿BNP 濃度升高特別是持續(xù)升高與死亡率升高密切相關(guān)22 。血漿BNP 與平均肺動(dòng)脈壓( r =0. 73) 、總肺阻力( r = 0. 79) 、平均右房壓( r = 0. 79) 、右室舒張末期壓( r = 0. 76) 、右室心肌質(zhì)量( r = 0.71) 成正相關(guān),與心輸出量( r = - 0. 33) 和右室射血分?jǐn)?shù)( r =-0. 71 ) 成負(fù)相關(guān),經(jīng)過長(zhǎng)期血管舒張藥物治療血漿BNP 濃度明顯降低,血漿BNP 濃度升高程度與肺動(dòng)脈高壓所致右室功能衰竭程度成比例23。肺栓塞時(shí)右心室功能不全發(fā)生機(jī)制: 肺動(dòng)脈壓力升

24、高與血管阻塞面積有密切相關(guān)，當(dāng)血管床阻塞面積超過25% 30% 時(shí)，即會(huì)出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓力的升高; 當(dāng)血管床阻塞面積 50%、平均肺動(dòng)脈壓力 40 mm Hg 時(shí)，會(huì)導(dǎo)致急性右心功能不全。近來BNP 被廣泛應(yīng)用于充血性心力衰竭的診斷和預(yù)后。而當(dāng)血栓或異物阻塞肺動(dòng)脈而導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力增高以及右心室壁張力增加時(shí)，也引起B(yǎng)NP分泌增加。所以臨床上BNP 水平升高對(duì)判斷APE 急性右心室功能有一定價(jià)值; 而且Kurose 等24研究BNP 濃度在治療過程中隨著病情好轉(zhuǎn)會(huì)逐漸下降至正常，BNP也可以作為療效的判斷指標(biāo)之一。因此，BNP 的釋放可以反映病情的嚴(yán)重程度以及患者的預(yù)后，血BNP 釋放可以反映病情的嚴(yán)

25、重程度以及患者的預(yù)后，血BNP 越高，提示栓塞的血管面積越大，患者病情越重。4.6 BNP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用 用放射受體分析證明,在腦內(nèi)有特異性的BNP受體存在,其分布多數(shù)密集于腦室周圍(無(wú)血-腦脊液屏障區(qū))和嗅球部位。已發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中有3種利鈉肽受體(NPRs) : NPR-A、NPR-B、NPR-C。NPR-A、NPR-B 與顆粒狀鳥苷酸環(huán)化酶偶聯(lián),通過與利鈉肽結(jié)合,增加胞漿內(nèi)cGMP含量而發(fā)揮生物效應(yīng),BNP與NPR-A、NPR-B均可結(jié)合。NPR-C 為清除受體,不通過cGMP作為第二信使起作用,而與利鈉肽及其片段 結(jié)合,參與其代謝14。BNP不能通過血-腦脊液

26、屏障進(jìn)入腦內(nèi)。外周BNP 具有抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、提高腎小球?yàn)V過率及抑制腎集合管對(duì)Na+和Cl -重吸收的作用。中樞BNP的中樞性作用有以下幾個(gè)方面: 抑制飲水行為；抑制攝鹽行為；抑制抗利尿激素(ADH)的釋放；參與中樞性血壓調(diào)節(jié):BNP可以抑制注射血管緊張素II（AngII）Ang引起的血壓升高反應(yīng),BNP的降低血壓作用,可能是由于ADH分泌受抑制所致25； 中樞性利尿利鈉排鉀作用。CNS中給予BNP可引起尿量、尿鈉、尿鉀增加,這主要是由于BNP抑制ADH和醛固酮的分泌所致。中樞BNP對(duì)外周BNP具有調(diào)節(jié)作用:當(dāng)血容量和血壓增高時(shí),心室壁壓力感受器受到刺激,產(chǎn)生興奮進(jìn)入腦干和下

27、丘腦,作用于下丘腦AV3V區(qū)BNP神經(jīng)元,后者釋放中樞性BNP。中樞性BNP入血后刺激心室肌細(xì)胞分泌外周性BNP ,以發(fā)揮減容減壓等生理效應(yīng)。許多病理因素如蛛網(wǎng)膜下隙出血(SAH)和急性顱腦外傷(ACI)等導(dǎo)致嚴(yán)重腦功能障礙,特別是當(dāng)下丘腦、垂體功能受累時(shí),體內(nèi)存在一系列神經(jīng)內(nèi)分泌異常,包括BNP分泌異常,從而出現(xiàn)水鹽失衡。如其不被正確認(rèn)識(shí)與處理,會(huì)加重腦的繼發(fā)性損害,甚至成為病人的直接死因。4.7 BNP在膿毒血癥中的研究 膿毒癥時(shí)BNP的升高是多因素的。近年來認(rèn)為膿毒癥休克患者血漿BNP的升高是由于膿毒癥時(shí)的心功能不全26。Parker等27 發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者存在急性左、右心室擴(kuò)張,在體和離

28、體試驗(yàn)證實(shí)60%80%血漿BNP分泌來自心室肌細(xì)胞,心室壓力負(fù)荷和容量負(fù)荷過重或心室擴(kuò)張是BNP釋放的重要機(jī)制28。膿毒癥導(dǎo)致的雙心室的擴(kuò)張是使BNP升高的原因。當(dāng)前又有回顧性研究認(rèn)為外周循環(huán)中BNP升高與心血管功能有關(guān),也與系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)有關(guān)29。最近Meader等發(fā)現(xiàn)8例左心室功能正常的膿毒癥病人BNP水平高于500pg/ml,Renana等30也證實(shí)這一發(fā)現(xiàn),這些發(fā)現(xiàn)提示在膿毒癥中BNP的升高存在另外的機(jī) 制。膿毒癥被認(rèn)為是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng),炎癥刺激(如內(nèi)毒素或其他病原微生物成分)誘導(dǎo)局部或系統(tǒng)炎性因子釋放,如來自單核- 巨噬細(xì)胞的腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素- 131 ,BNP的合成產(chǎn)生也由

29、內(nèi)毒素和炎癥介導(dǎo)。內(nèi)毒素除了直接的心臟毒性作用, 它也可介導(dǎo)BNP基因的表達(dá), 這個(gè)作用獨(dú)立于容量因素之外。體外試驗(yàn)表明BNP信息RNA水平在脂多糖刺激后1h 顯著升高 32 。最近研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者血BNP升高但并不伴有心功能不全, BNP水平與CRP水平相關(guān), 提示炎癥反應(yīng)對(duì)BNP升高有一定作用 33 。促炎癥因子可促使心臟分泌BNP。有報(bào)道稱膿毒癥時(shí)促炎癥因子像白細(xì)胞介素- 1導(dǎo)致BNP升高, 已經(jīng)觀察到培養(yǎng)的心肌細(xì)胞受到IL-1刺激后BNP的基因表達(dá)增強(qiáng)34。另在心調(diào)理素(細(xì)胞因子IL-6中的一員)刺激下, 培養(yǎng)的心肌細(xì)胞分泌BNP增加35。在膿毒癥中IL-6水平是心衰時(shí)的100倍29

30、 ,表明其可能在調(diào)節(jié)膿毒癥時(shí)BNP分泌中起重要作用。由于炎癥誘導(dǎo)BNP分泌增加,降解減少, 嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克患者中BNP明顯升高36。 綜上所述可見,BNP的測(cè)定對(duì)于心腦血管疾病有重要的臨床價(jià)值，特別是對(duì)呼吸困難的鑒別和心衰預(yù)后的判斷；它們有希望作為一種工具在普通人群中篩查一系列有意義的潛在心臟結(jié)構(gòu)和功能異常的發(fā)生率以及一些心血管事件，包括死亡，心衰，可能還有中風(fēng)和心肌梗死的未來發(fā)展，且在膿毒癥及膿毒癥休克時(shí)BNP水平升高不僅與心血管功能有關(guān), 也與系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)相關(guān)。BNP 的合成產(chǎn)生也由內(nèi)毒素和炎癥介導(dǎo)。BNP具有調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)能力,在炎癥中起一定作用。BNP 可以作為識(shí)

31、別膿毒癥誘導(dǎo)心功能不全的可靠指標(biāo), 可以作為膿毒癥患者不良轉(zhuǎn)歸的一個(gè)預(yù)后標(biāo)志。但由于其結(jié)果受到多種因素影響，對(duì)不同疾病診斷的截點(diǎn)仍不清楚，且目前實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法不統(tǒng)一，尚需進(jìn)一步的改進(jìn)和標(biāo)準(zhǔn)化。 1 Sudoh T，et al. Nature 1988; 332:782 饒春明, 王軍志, 趙陽(yáng), 等. 重組人腦利鈉肽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢定方法研究 J . 藥物分析雜志, 2002, 22( 5) : 346.3 Levin ER, Gardner DG, Samson WK. natriuretic peptides J .N Engl J Med, 1998, 339( 5) : 321- 328.

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