椎管內(nèi)應(yīng)用阿片類藥物研究進(jìn)展

1、椎管內(nèi)應(yīng)用阿片類藥物研究進(jìn)展上海市第一人民醫(yī)院麻醉科200080黃佳佳汪正平口 27年前wang jk等人提出蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用嗎啡可以提供良好鎮(zhèn)痛以來，椎管內(nèi)應(yīng)用 阿片類藥物已成為臨床上較為常用的鎮(zhèn)痛方法。但是阿片類藥物因?yàn)橹苄缘牟煌哂胁煌?的分布特性，從而導(dǎo)致其在作用機(jī)制，頭向移動(dòng)等方面的顯著差異。1阿片類藥物椎管內(nèi)給藥后的分布阿片類藥物椎管內(nèi)給藥后分布非常復(fù)雜。微透析技術(shù)(microdialysis)在動(dòng)物模型上的 應(yīng)川使得精確測(cè)量碩膜外腔，蛛網(wǎng)膜卜-腔，脊髓及脊髓周圍紐織內(nèi)阿片類藥物濃度成為町能。 從而可以觀察到阿片類藥物通過椎管內(nèi)給藥示的分布情況。ummenhofer等人在豬模型上

2、應(yīng)用該技術(shù)提出阿片類椎管內(nèi)給藥的多效應(yīng)室藥代動(dòng)力 學(xué)模型。阿片類藥物在椎管內(nèi)可以有以下幾種分布途徑：(1)進(jìn)入脊髓(2)在脊髄及硬膜外腔 分別通過脊髓動(dòng)脈和硬膜外靜脈叢吸收進(jìn)入循環(huán)(3)隨著腦脊液頭向擴(kuò)散(4)結(jié)合于硬膜外 脂肪。ummenhofer1 和bernards1刀兩纟fl研究人員分別通過蛛網(wǎng)膜下腔和硬膜外腔給藥的研 究提示，藥物的脂溶性決定了其分布情況。脂溶性高的藥物(芬太尼和舒芬太尼)，可以很快 從腦脊液中分離出來，結(jié)合于碩膜外脂肪及脊髄并吸收入血液循環(huán)，從而使其具有很快的起效 時(shí)間，限量的頭向移動(dòng)，較窄的鎮(zhèn)痛節(jié)段及相對(duì)較短的作用時(shí)間。相反，水溶性的嗎啡大量存 在于腦脊液屮，因此

3、其起效速度慢，作用時(shí)間長(zhǎng)，并具有廣泛的頭向移動(dòng)和較寬的鎮(zhèn)痛節(jié)段。雖然脂溶性的藥物可以很快結(jié)合于脊髓，具有較髙的脊髓分布容積(vcord),但是，其在 脊髓中的生物活性卻比親水性藥物要低【叮。這是因?yàn)榘⑵愃幬镌诩贵l中的分布包括兩部分, 一部分在脊髄h質(zhì)組織屮非特異性結(jié)合，無生物學(xué)活性。另一部分衣脊髓細(xì)胞外液屮白由彌散, 進(jìn)入脊髓后角中貝有牛物學(xué)活性。親脂性藥物主要分布于脊髓白質(zhì)中，而親水性藥物的分布以 后者為主。親脂性藥物椎管內(nèi)給藥示的低生物活性在臨床用量上就很明顯。舒芬太尼和嗎啡的鎮(zhèn)痛效 價(jià)是1000： 1,蛛網(wǎng)膜下腔給藥時(shí)，舒芬太尼的常用劑量為10ug,那么嗎啡的等效劑量應(yīng)為 10mg,但

4、是，事實(shí)上，常用的蛛網(wǎng)膜下腔給藥劑量?jī)H需100ug3o對(duì)u受體的親和力也是影響鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間的重要因素心。比如，舒芬太尼的脂溶性要比 芬太尼高，但是其作用時(shí)間比芬太尼長(zhǎng),這是由于舒芬太尼對(duì)u受體的親和力比芬太尼強(qiáng)所致。 2親脂性阿片類藥物(芬太尼和舒芬太尼)近兩年對(duì)親脂性藥物的研究主要集屮在以下兩個(gè)方面：首先是對(duì)其椎管內(nèi)給藥后作用機(jī)制 的探討上，其次是其不可忽視的頭向移動(dòng)。2. 1作用機(jī)制椎管內(nèi)給了阿片類藥物可以通過兩種機(jī)制起到鎮(zhèn)痛作用：一，作用于脊髓的阿片受體；二 通過腦脊液和血液循環(huán)作用于腦干及全身的外周阿片受體。如果藥物主要以第一種方式起作 用，則可以避免全身給藥引起的副作用，如呼吸抑制，

5、鎮(zhèn)靜等，這也正是阿片類藥物椎管內(nèi)給 藥的優(yōu)點(diǎn)所在。然而，正如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果所示1_21,作為高脂溶性的藥物，舒芬太尼和芬 太尼椎管內(nèi)給笏后，大部分進(jìn)入帔膜外脂肪及血液循環(huán)中，僅冇少量進(jìn)入脊髓產(chǎn)生生物活性， 因此對(duì)具是否可以優(yōu)先通過脊髓阿片受體而起作用產(chǎn)牛了爭(zhēng)議。2.1.1單獨(dú)給藥menigaux c等人發(fā)現(xiàn)，在達(dá)到相同鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，硬膜外所用舒芬太尼的總量比靜 脈多50%。這一發(fā)現(xiàn)提示舒芬太尼在硬膜外多次單劑最給藥的方式下主要是通過血液循環(huán)吸 收而起作用。用量的增多可能與高脂溶性的舒芬太尼不斷聚積于硬膜外脂肪有關(guān)。因此很多 作者不支持舒芬太尼單獨(dú)應(yīng)用于推管內(nèi)【61。芬太尼是硬膜外麻醉及鎮(zhèn)痛

6、應(yīng)用最多的阿片類藥物之一，但是其作用機(jī)制同時(shí)也是最有爭(zhēng) 議的，有人認(rèn)為，硬膜外芬太尼很可能同時(shí)作用于脊髓和脊髓上受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用7】。 cohen等引設(shè)計(jì)了一個(gè)隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)以比較靜脈及硬膜外途徑芬太尼單劑量pca的鎮(zhèn)痛效 果。產(chǎn)婦隨機(jī)分為硬膜外布比r因及鹽水組（以12ml/h持續(xù)輸注）,每組又分為碩膜外及靜 脈芬太尼pc ao結(jié)果顯示給予靜脈pca的兩組與其相對(duì)應(yīng)的硬膜外pca組相比較，需要更 人的芬太尼用量及血漿芬太尼濃度，同時(shí)具有更多的副作用（包括鎮(zhèn)靜，惡心，嘔吐）。提示 芬太尼在pca給紗的悄況下以脊髄作用優(yōu)先。eichenberger9的研究支持這一結(jié)論。然而, 也冇作者認(rèn)為芬太尼椎

7、管內(nèi)給約比靜脈給藥沒有任何優(yōu)勢(shì)10,oginosar等的研究探討了產(chǎn)牛這些爭(zhēng)議的原因。他們將10名非懷孕志愿者隨機(jī)分配 至一個(gè)交義實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案中，同時(shí)利用溫度及電刺激模型，不斷監(jiān)測(cè)志愿者腰部及頭部皮膚的 故大鎮(zhèn)痛耐受程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在持續(xù)給藥時(shí)，芬太尼的血漿濃度與英鎮(zhèn)痛效果間存在線性相 關(guān)，而單劑量給藥時(shí)，這種相關(guān)性不明顯，且下肢比頭部對(duì)疼痛的耐受力強(qiáng)。同時(shí)對(duì)以往文章 進(jìn)行總結(jié)后提出，芬太尼在硬膜外腔的作用機(jī)制與其給藥方式有關(guān)。持續(xù)輸注時(shí)，主要通過進(jìn) 入循壞作用于全身阿片受體1佃起作用，1佃以單劑量給藥時(shí)，則主要作用于脊髓受體。導(dǎo)致這種 并異的原因在于單劑量給藥所形成的濃度梯度比持續(xù)輸注人，藥

8、物更易穿透腦膜進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下 腔，從而冇足夠的劑量作用于脊髓受體。2.1.2與局麻藥聯(lián)合給藥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均提示椎管內(nèi)阿片類藥物與局麻藥聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，該作用在 產(chǎn)科尤其分娩鎮(zhèn)痛方面己經(jīng)發(fā)揮了非常重耍的作用。椎管內(nèi)阿片類藥物可以減少分娩過程中局 麻藥的濃度及用量，從而提高病人的安全性及預(yù)示。因此有作者提出114_15,這一協(xié)同作 用可能影響阿片類藥物的作用機(jī)制。ginosar等人將48位以0.125%布比卡因持續(xù)輸注行硬膜外無痛分娩的產(chǎn)婦隨機(jī)分配 至鎖膜外及靜脈芬太尼兩組，給予相同的輸注速度（30ug/h）,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，喚膜外持續(xù)輸注 芬太尼的鎮(zhèn)痛效價(jià)是靜脈輸注的三倍。捉示在與局麻藥聯(lián)合

9、應(yīng)用的情況卜-，硬膜外芬太尼持續(xù) 輸注吋以脊髓受體為主要作用機(jī)制，而非先前研究中顯示的全身作用11j«其他關(guān)于產(chǎn)科鎮(zhèn)痛的研究也均支持16-171這種協(xié)同作用。冇作者【提出，孕婦對(duì)脂溶性 阿片類藥物特別敏感，可能會(huì)引起結(jié)果謀羌。因此選擇了腹部手術(shù)全麻后行鎮(zhèn)痛的病人，最麻 結(jié)論是，在術(shù)后硬膜外持續(xù)輸注布比卡因基礎(chǔ)上加舒芬太尼pca時(shí)，兩者存在協(xié)同作用，且 舒芬太尼優(yōu)先通過脊髓受體起作用。2.2頭向移動(dòng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示一刀親脂性藥物頭向移動(dòng)的速度很慢。在腰段（l2-l3）蛛網(wǎng)膜下腔持續(xù)輸 注脩芬太尼和嗎啡，使得其在腰段測(cè)到相同濃度時(shí)，芬太尼/舒芬太尼的輸注濃度僅為嗎啡的 1/10,而在胸段（t

10、7）測(cè)到相同濃度時(shí)，則舒芬太尼的輸注速度應(yīng)為嗎啡的100倍。提示親 脂性藥物的頭向移動(dòng)非常有限，甚至不超過低胸段i 19,o但是，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果和臨床研究結(jié)來不一致。有臨床研究顯示20_211,所有阿片類 藥物椎管內(nèi)給藥后均可快速在腦脊液屮重分布。在腰部蛛網(wǎng)膜下腔注藥后30min,所有的藥物 均可以在腦室中測(cè)到，包括脂溶性最高的舒芬太尼。另外有研究顯示，芬太尼和嗎啡蛛網(wǎng) 膜下腔給藥后，兩者腦脊液濃度的曲線大致相同，達(dá)到最大濃度（cmax）和達(dá)到最大濃度的 時(shí)間（tmax）均無顯著性差異。即芬太尼和嗎啡頭向移動(dòng)的速度一樣，而隨著時(shí)間的推移， 腦脊液中嗎啡與芬a尼的濃度比呈線性增加。因此，兩者

11、在作用持續(xù)時(shí)間及呼吸抑制上的差界 在于芬太尼在csf中清除速度比嗎啡快，而非頭向移動(dòng)速度慢。3親水性阿片類藥物（嗎啡）嗎啡山于具有很高的脊髓牛物活性而作為fda認(rèn)可的椎管內(nèi)治療急性疼痛的藥物，其鎮(zhèn) 痛機(jī)制主要通過脊髓受體而起作川基本上已得到公認(rèn)i '。嗎啡頭向移動(dòng)作川于上脊髓段阿片 受體是引起延遲性呼吸抑制，瘙癢，鎮(zhèn)靜等副作用的主要原因。其延遲性呼吸抑制作用大約在 6小時(shí)達(dá)到高峰，并可持續(xù)18-24小時(shí)23。近幾年來，對(duì)于嗎啡椎管內(nèi)給藥的研究重點(diǎn)重 要集中在以下兩方面：最適鎮(zhèn)痛劑量首先必須切確椎管內(nèi)嗎啡的最適劑量是隨著手術(shù)種類的不同而變化2引。創(chuàng)傷性小的手術(shù), 如經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)和剖

12、宮產(chǎn)手術(shù)需要量比較小(50ug-100ug) 241,而創(chuàng)傷性較大的手 術(shù)，如全鍛置換術(shù)25，則需耍量和對(duì)較大(200ug-300ug), ifu創(chuàng)傷更大的手術(shù)，如開胸手 術(shù)，腹主動(dòng)脈瘤修補(bǔ)i%】，需要量則更大(500ug-600ug)o k次，嗎啡的應(yīng)用具有一個(gè)“封頂 效應(yīng)”23. 27,隨著川量的增加，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度和副作川均增加，但是當(dāng)川量超過300ug時(shí)，其 增加的氛痛強(qiáng)度已不足以抵消其副作用。11有研究顯示，盡管嗎啡可以提供有效的鎮(zhèn)痛，但是, 高危病人圍術(shù)期應(yīng)用嗎啡并不能改善其預(yù)后261o3.2緩釋型硫酸嗎啡depodur的應(yīng)用緩釋型硫酸嗎啡depodur是一種最新被fda批準(zhǔn)用于術(shù)后硬

13、膜外鎮(zhèn)痛的藥物，該藥在 術(shù)前硬膜外單次注射后，對(duì)以提供長(zhǎng)達(dá)48h的鎮(zhèn)痛i 28。在一項(xiàng)對(duì)194名實(shí)行全讖置換術(shù)的患者隨機(jī)雙盲研究中，在全麻誘導(dǎo)詢分別給予15, 2(), 25mgdepodur或者安慰劑單次硬膜外注射，術(shù)后靜脈芬太尼pca。結(jié)果顯示，與安慰劑比 較，depodur能明顯減少術(shù)后48h內(nèi)芬太尼用最，且顯著延長(zhǎng)術(shù)后患者首次要求應(yīng)用芬太尼 的時(shí)間【291。另外一項(xiàng)對(duì)下腹部術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的研究沏顯示，depodur能夠提供比普通嗎啡 更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛，且芬太尼的用量顯著減少。但是，只有13%的病人術(shù)后不需要芬太尼即可 完全緩解疼痛，這說明絕人部分病人需要額外鎮(zhèn)痛藥物輔助。depodur和其他硬膜外阿片類 藥物副作用相似，主要包括惡心嘔吐，發(fā)熱，低血壓，瘙癢，丿求潴留等，這些副作用都是輕