基團(tuán)保護(hù)最新課件

1、基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)第五篇第五篇 官能團(tuán)保護(hù)官能團(tuán)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)Polo-Like Kinase inhibitorOOHHOO?OOHOOOO基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2) 選擇性試劑選擇性試劑 PK 導(dǎo)向基團(tuán)導(dǎo)向基團(tuán)基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)導(dǎo)向基團(tuán)導(dǎo)向基團(tuán)l阻斷基l活化基l保護(hù)基基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)教學(xué)主要內(nèi)容教學(xué)主要內(nèi)容l一、保護(hù)基的基本條件l二、羥基保護(hù)l三、二羥基保護(hù)l四、羰基保護(hù)l五、羧基保護(hù)l六、氨基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)總的說來，保護(hù)基應(yīng)滿足下列三點(diǎn)要求：總的說來，保護(hù)基應(yīng)滿足下列三點(diǎn)要求：1. 它容易引入所要保護(hù)的分子（溫和條件）它容易引入所

2、要保護(hù)的分子（溫和條件）;2. 它與被保護(hù)基形成的結(jié)構(gòu)能夠經(jīng)受住所要它與被保護(hù)基形成的結(jié)構(gòu)能夠經(jīng)受住所要發(fā)生的反應(yīng)的條件發(fā)生的反應(yīng)的條件;3. 它可以在不損及分子其余部分的條件下除它可以在不損及分子其余部分的條件下除去（溫和條件）去（溫和條件）; 在一些例子中，最后一條可以放寬，允許保在一些例子中，最后一條可以放寬，允許保護(hù)基被直接轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N官能團(tuán)。護(hù)基被直接轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N官能團(tuán)?；鶊F(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)一、羥基的保護(hù)基團(tuán)一、羥基的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)醇類保護(hù)醇類 ROH 的方法一般是制成醚類的方法一般是制成醚類 (ROR) ) 或酯或酯類類( (ROCOR)ROCOR)，前者對(duì)氧化劑或還原劑都有相

3、當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。前者對(duì)氧化劑或還原劑都有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。1. 形成甲醚類形成甲醚類 ROCH3可以用堿脫去醇可以用堿脫去醇ROH質(zhì)子，再與合成子質(zhì)子，再與合成子 CH3作用，如使用試劑作用，如使用試劑NaH/Me2SO4。也可先作成銀鹽也可先作成銀鹽 RO-Ag+ 并與碘甲烷反應(yīng)，如使用并與碘甲烷反應(yīng)，如使用 Ag2O/MeI；但對(duì)三級(jí)醇不宜使用這一方法。醇類也可與重氮甲烷但對(duì)三級(jí)醇不宜使用這一方法。醇類也可與重氮甲烷CH2N2，在在Lewis酸（如酸（如BF3Et2O）催化下形成甲醚催化下形成甲醚.ROHROCH3NaOH,Me2SO4Me3Si ,CHCl3I基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)一、羥基的

4、保護(hù)基團(tuán)脫去甲基保護(hù)基，回復(fù)到醇類，通常使用脫去甲基保護(hù)基，回復(fù)到醇類，通常使用Lewis酸，如酸，如BBr3及及Me3SiI，也就是引用硬軟酸堿也就是引用硬軟酸堿原理（原理（hard-soft acid and base principle），），使氧原使氧原子與硼或硅原子結(jié)合（較硬的共軛酸），而以溴子與硼或硅原子結(jié)合（較硬的共軛酸），而以溴離子或碘離子（較軟的共軛堿）將甲基（較軟的離子或碘離子（較軟的共軛堿）將甲基（較軟的共軛酸）除去。共軛酸）除去。OCH3RMe3SiICH3IROSiMe3ROHMe3SiOH+H2O基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)一、羥基的保護(hù)基團(tuán)2. 形成叔丁基醚類形成叔

5、丁基醚類 ROC（CH3）3醇與異丁烯在醇與異丁烯在Lewis 酸催化下制備。叔丁基為一大的取酸催化下制備。叔丁基為一大的取代基（代基（bulky group），），脫去時(shí)需用酸處理：脫去時(shí)需用酸處理：ROH+ROBF3 Et2O CatN HCl,MeOH,23. 形成芐醚形成芐醚 ROCH2Ph：制備時(shí)，使醇在強(qiáng)堿下與芐溴制備時(shí)，使醇在強(qiáng)堿下與芐溴 (benzyl bromide)反應(yīng)反應(yīng)，通常以加氫反應(yīng)或鋰金屬還原，使芐基脫除，并回復(fù)到，通常以加氫反應(yīng)或鋰金屬還原，使芐基脫除，并回復(fù)到醇類。醇類。ROHROCH2PhNaH,PhCH2BrLi,NH3基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)R OHCH

6、2BrNaOHR OCH2R OHCH2OH+R OHCH3+芐基醚H2PdH3+O基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)一、羥基的保護(hù)基團(tuán)4. 形成三苯基甲醚形成三苯基甲醚 (ROCPh3)制備時(shí)，以（單或二取代）三苯基氯甲烷在吡啶中與制備時(shí)，以（單或二取代）三苯基氯甲烷在吡啶中與醇 類 作 用 ， 而 以醇 類 作 用 ， 而 以 4 - 二 甲 胺 基 吡 啶 （二 甲 胺 基 吡 啶 （ 4 - d i m e t h y l aminopyridine, DMAP）為催化劑。為催化劑。三苯甲基（三苯甲基（trityl group）是一更大的基團(tuán)，脫去時(shí)用是一更大的基團(tuán)，脫去時(shí)用酸反應(yīng)，或鋰金屬處

7、理。酸反應(yīng)，或鋰金屬處理。因?yàn)橛形蛔璧拇歼M(jìn)行三苯甲基化因?yàn)橛形蛔璧拇歼M(jìn)行三苯甲基化被一級(jí)醇慢得多，所以能夠選擇性的保護(hù)一級(jí)醇（伯醇）。被一級(jí)醇慢得多，所以能夠選擇性的保護(hù)一級(jí)醇（伯醇）?；鶊F(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)一、羥基的保護(hù)基團(tuán)HBaseHHOH2COH OHHHO+C ClMeOC OCH2MeO吡啶20HBaseHOH OHHHOC OHMeO+80乙酸或吡啶乙酸HBaseHHOH2COH OHHHO基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)一、羥基的保護(hù)基團(tuán)5. 形成甲氧基甲醚形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3制備時(shí)，使用甲氧基氯甲烷與醇類作用，并以制備時(shí)，使用甲氧基氯甲烷與醇類作用，并以三級(jí)胺吸收生

8、成的三級(jí)胺吸收生成的HCl。甲氧基甲醚在堿性條件下甲氧基甲醚在堿性條件下和一般質(zhì)子酸中有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，但此保護(hù)基團(tuán)可和一般質(zhì)子酸中有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，但此保護(hù)基團(tuán)可用強(qiáng)酸或用強(qiáng)酸或Lewis酸在激烈條件下脫去。酸在激烈條件下脫去。ROHROCH2OCH3ClCH2OCH3,iPr2NEtTiCL4 or CF3CO2H6. 形成三甲硅醚形成三甲硅醚 ROSi（CH3）3制備時(shí)，用三甲基氯硅烷與醇類在三級(jí)胺中作用制備時(shí)，用三甲基氯硅烷與醇類在三級(jí)胺中作用。此保護(hù)基在酸中不太穩(wěn)定，也可以用氟離子。此保護(hù)基在酸中不太穩(wěn)定，也可以用氟離子F-脫去脫去（Si-F的鍵結(jié)合力甚強(qiáng)，大于的鍵結(jié)合力甚強(qiáng)，大于Si-

9、O的鍵能）。的鍵能）。ROHMe3SiCl,Et3NHF,or n Bu4N+F-ROSiMe3基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)一、羥基的保護(hù)基團(tuán)7. 形成四氫吡喃形成四氫吡喃 ROTHP 制備時(shí)，使用二氫吡喃與醇類在酸催化下進(jìn)行加制備時(shí)，使用二氫吡喃與醇類在酸催化下進(jìn)行加成作用。欲回收恢復(fù)到醇類時(shí)，則在酸性水溶液中進(jìn)成作用。欲回收恢復(fù)到醇類時(shí)，則在酸性水溶液中進(jìn)行水解，即可脫去保護(hù)基團(tuán)。有機(jī)合成中常引用這種行水解，即可脫去保護(hù)基團(tuán)。有機(jī)合成中常引用這種保護(hù)基團(tuán)，其缺點(diǎn)是增加一個(gè)不對(duì)稱碳（縮酮上的碳保護(hù)基團(tuán)，其缺點(diǎn)是增加一個(gè)不對(duì)稱碳（縮酮上的碳原子），使得原子），使得NMR譜的解析較復(fù)雜。譜的解析較

10、復(fù)雜。CH CCH2OHHOCH2CCCO2HOOCH2C CHOOCH2C CMgBr(64%)OH+(90%)C2H5MgBrTHF(i) CO2(ii) H+,H2OROHOROHOAc,H2O,TsOH,PyrO基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)一、羥基的保護(hù)基團(tuán)8. 形成叔丁基二甲硅醚形成叔丁基二甲硅醚 ROSiMe2(t-Bu)制備時(shí)，用叔丁基二甲基氯硅烷與醇類在三級(jí)胺中制備時(shí)，用叔丁基二甲基氯硅烷與醇類在三級(jí)胺中作用，此保護(hù)基比三甲基硅基穩(wěn)定，常運(yùn)用在有機(jī)合成作用，此保護(hù)基比三甲基硅基穩(wěn)定，常運(yùn)用在有機(jī)合成反應(yīng)中，一般是反應(yīng)中，一般是F-離子脫去。離子脫去。ROHROSi(tBu)Me2

11、SiCl,imidazolenBu4N+F-9. 9. 形成乙酸酯類形成乙酸酯類 ROCOCHROCOCH3 3ROHROCCH3O(CH3CO)2O,PyrK2CO3,aq MeOH基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)一、羥基的保護(hù)基團(tuán)10 形成苯甲酸酯類形成苯甲酸酯類 ROCOPh 制備時(shí)，用苯甲酰氯與醇類在吡啶中作用。苯甲酸制備時(shí)，用苯甲酰氯與醇類在吡啶中作用。苯甲酸酯較乙酯穩(wěn)定，脫去苯甲酸酯需要較激烈的皂代條件。酯較乙酯穩(wěn)定，脫去苯甲酸酯需要較激烈的皂代條件。ROHROCOPhPhCOCl,PyrKOH,aq MeOH脫去乙酸酯保護(hù)基可使用皂化反應(yīng)水解。乙酯可與脫去乙酸酯保護(hù)基可使用皂化反應(yīng)水解

12、。乙酯可與大多數(shù)的還原劑作用，在強(qiáng)堿中也不穩(wěn)定，因此很少用大多數(shù)的還原劑作用，在強(qiáng)堿中也不穩(wěn)定，因此很少用作有效的保護(hù)基團(tuán)。但此反應(yīng)的產(chǎn)率極高，操作也很簡(jiǎn)作有效的保護(hù)基團(tuán)。但此反應(yīng)的產(chǎn)率極高，操作也很簡(jiǎn)單，常用來幫助決定醇類的結(jié)構(gòu)。單，常用來幫助決定醇類的結(jié)構(gòu)?；鶊F(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)二、二羥基的保護(hù)基團(tuán)在多羥基化合物中，同時(shí)保護(hù)兩個(gè)羥基往往很方便在多羥基化合物中，同時(shí)保護(hù)兩個(gè)羥基往往很方便。保護(hù)基即可以是縮醛，縮酮，也可以是碳酸酯。保護(hù)基即可以是縮醛，縮酮，也可以是碳酸酯。1. 縮醛或縮酮縮醛或縮酮 在這種反應(yīng)中，一般使用的羰基化合物是丙酮或在這種反應(yīng)中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲醛

13、，丙酮在酸催化下與順式苯甲醛，丙酮在酸催化下與順式1,2二醇反應(yīng)，二醇反應(yīng)， 苯甲醛往往在氯化鋅存在下與苯甲醛往往在氯化鋅存在下與1,3二醇反應(yīng)。二醇反應(yīng)。 縮醛和縮酮在中性和堿性條件下穩(wěn)定，因此，假如縮醛和縮酮在中性和堿性條件下穩(wěn)定，因此，假如反應(yīng)可以堿性條件下進(jìn)行，則它們?cè)谕榛?，?；?，反?yīng)可以堿性條件下進(jìn)行，則它們?cè)谕榛?，酰基化，氧化和還原時(shí)用于保護(hù)二醇。氧化和還原時(shí)用于保護(hù)二醇。 二醇可用稀酸處理再生。芐叉基可用氫解方法除去。二醇可用稀酸處理再生。芐叉基可用氫解方法除去?；鶊F(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)二、 二羥基的保護(hù)基團(tuán)OHOHOHOOHOOTHPabcOHOTHPC6H13nOHO

14、HC6H13nd(a)H+, (b) PCC,NaOAc (c)i.n C6H13MgBr ii.H3+O (d)MeOH,H+OHOHOOOMeMeOOMeMeOHMeOOMeMeHOMeCMeOMeMeOMeTsOH, 89%(i)mCPBA(ii)Me2CuLiether99%94%trace HCldistil基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)二、二羥基的保護(hù)基團(tuán)CH2OHCHOHCH2OHCH2OHCHOCO(CH2)14CH3CH2OHCH2OHCHOHCH2OC(CH2)14CH3OOOHOHPhHOOCH2OHCH3CH3PhCHOHCl(20%)CH3COCH3HCl(80%)CH3

15、(CH2)14COClH2/Pd(40%)(1)(2)CH3(CH2)14CO2Hdry HClH2O(43%)(1)(2)基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)二、二羥基的保護(hù)基團(tuán)2. 碳酸酯碳酸酯 在吡啶存在下，光氣與順式在吡啶存在下，光氣與順式 1,2二醇反應(yīng)，給出在二醇反應(yīng)，給出在中性和溫和酸性條件下穩(wěn)定的碳酸酯，當(dāng)在這種條件下中性和溫和酸性條件下穩(wěn)定的碳酸酯，當(dāng)在這種條件下進(jìn)行氧化，還原時(shí)，能保護(hù)進(jìn)行氧化，還原時(shí)，能保護(hù)1,2二醇。二醇。 用堿性試劑處理，則二醇從碳酸酯再生。用堿性試劑處理，則二醇從碳酸酯再生。OOHOHPhCH2OCH2OCH3OPhCH2OCH2OCH3COCl2Pyridi

16、ne(1) HBr(2) (PhCH2O)2PO2N(C2H5)4OOO基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)二、二羥基的保護(hù)基團(tuán)OPhCH2OCH2OOOOP(O(O)CH2Ph)2OHOCH2OOOOP(O(O)CH2Ph)2H2, PdOHOCH2HOOHOP(O(O)CH2Ph)2LiOHH2OOHOOHOHNOMeOOHONOMeOOOO,DMFHC(OEt)3H2SO4ONOMeOBnOOOONOMeOBnOHOOHTFA H2O基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)三、羰基的保護(hù)保護(hù)羰基的方法可分為二種：保護(hù)羰基的方法可分為二種：一是形成縮酮或其對(duì)等物一是形成縮酮或其對(duì)等物RC ORRCYXR 醛基是最

17、容易形成縮醛或?qū)Φ任锏聂驶?，而苯環(huán)上醛基是最容易形成縮醛或?qū)Φ任锏聂驶?，而苯環(huán)上的酮基則是反應(yīng)性最低的羰基。的酮基則是反應(yīng)性最低的羰基。一般說來，反應(yīng)性是：一般說來，反應(yīng)性是： 醛基醛基 鏈狀羰基（環(huán)已酮）鏈狀羰基（環(huán)已酮） 環(huán)戊酮環(huán)戊酮 ,-不飽不飽和酮和酮 苯基酮。苯基酮。 縮酮的保護(hù)基不與堿，氧化劑或親核劑（如縮酮的保護(hù)基不與堿，氧化劑或親核劑（如H-，RMgBr）作用，而通常以酸水解回復(fù)到羰基。作用，而通常以酸水解回復(fù)到羰基。基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)三、羰基的保護(hù)X=OH， Y=OHKetal (acetal)X=SH， Y=SHDithioketalX=OH， Y=SHOxothi

18、oketalX=OH， Y=CNCyanohydrin 羥腈X=NH2， Y=CNAminonitrileX，Y=O-(CH2)2-ODioxolane 二氧戊環(huán)X，Y=O-(CH2)2-NOxazolidine 咪唑烷X，Y=N-(CH2)2-NImidazolidineX，Y=S-(CH2)2-NThiazolidine 噻唑烷X，Y=S-(CH2)2-SDithiolane 二硫戊烷X，Y=S-(CH2)3-SDithiane 二噻烷基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)三、 羰基的保護(hù)二是使用隱藏性羰基二是使用隱藏性羰基C CC OO3CHOHC OPCCC CCOCH2Hg ,H2O2+C NC

19、HOiBu2AlH基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)三、 羰基的保護(hù)1. 形成二甲醇縮酮形成二甲醇縮酮 R2C(OCH3)2制備：以甲醇在酸催化下與醛，酮類進(jìn)行脫水作用。制備：以甲醇在酸催化下與醛，酮類進(jìn)行脫水作用。 一般的酸催化可用鹽酸氣一般的酸催化可用鹽酸氣HCl(g)，甲苯磺酸或酸性甲苯磺酸或酸性離子交換等。常用的脫水方法有加苯共沸，利用分離子交換等。常用的脫水方法有加苯共沸，利用分子篩吸水，或加過量的甲醇。子篩吸水，或加過量的甲醇。R2C=OR2COCH3OCH3CH3OH,H+N H2SO42基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)三、羰基的保護(hù)將縮酮回復(fù)到酮類（即除去保護(hù)基團(tuán)），可以在酸將縮酮回復(fù)到酮類

20、（即除去保護(hù)基團(tuán)），可以在酸性溶液中水解，或以丙酮進(jìn)行置換，或以三甲碘硅烷作性溶液中水解，或以丙酮進(jìn)行置換，或以三甲碘硅烷作用（軟硬酸堿原理）。用（軟硬酸堿原理）。CHOMeClMeOMeOMeCHOMe(i)MeOH,H+(ii) tBuOK,DMSOpTsOH,H2O基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)三、 羰基的保護(hù)2. 形成乙二醇縮酮形成乙二醇縮酮R2C(OCH2)2 制備時(shí)，在乙二醇酸催化下與酮類進(jìn)行作用。制備時(shí)，在乙二醇酸催化下與酮類進(jìn)行作用。 此縮酮比二甲縮酮穩(wěn)定，但也可在酸性溶液中水解。此縮酮比二甲縮酮穩(wěn)定，但也可在酸性溶液中水解。 HNEtHOOHNEtHOOOHNEtHOpTsOH,

21、PhHHOCH2CH2OH85%(i)LiAlH4,THF(ii)aq.NaOH(iii) N HCl1R2C=OR2COOCH2CH2HOCH2CH2OH,H+H3O+基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)三、羰基的保護(hù)CO2CH3OCO2CH3OOCH3COClCH2OHOOCH2OCOCH3OOOCH2OHOCH2OCOCH3benzeneHOCH2CH2OHTsOH(86%)LiAlH4(67%)基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)三、羰基的保護(hù)3. 形成丙二硫醇縮酮形成丙二硫醇縮酮 保護(hù)基團(tuán)在中性或堿性條件下是比較穩(wěn)定的。 R2C=OR2CSSMeI,H2O,MeOHHS(CH2)3SH,BF3 Et2O

22、(CH3)2CClCHO(CH3)2CClCHOOCH2CCH3CHOOCH2=C CHOCH3HOCH2CH2OH(TsOH)benzene(86%)HOCH2CH2OH(71%)KF(66%)oxalic acidacetone solution基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)三、羰基的保護(hù)OCOCH3CH3CO2HOCH3CO2HSOOHHOSOCOCH3HOHHO(69%)HSCH2CH2OHZnCl2LiAlH4(96%)Raney Niacetone(65%)基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)四、羧酸的保護(hù)羧酸以酯的形式被保護(hù)，常常用甲酯或乙酯，然而羧酸以酯的形式被保護(hù)，常常用甲酯或乙酯，然而為

23、了除去它們需要強(qiáng)酸性或強(qiáng)堿性條件可能是不利方面為了除去它們需要強(qiáng)酸性或強(qiáng)堿性條件可能是不利方面。在這種條件下，叔丁酯（可用溫和的酸處理除去）在這種條件下，叔丁酯（可用溫和的酸處理除去），芐酯（能經(jīng)氫解而脫芐基）或，芐酯（能經(jīng)氫解而脫芐基）或,- -三氯乙酯（去三氯乙酯（去保護(hù)作用可用包括鋅引起的消除反應(yīng)）可能更有用。保護(hù)作用可用包括鋅引起的消除反應(yīng)）可能更有用。CH2=CCl2+RCO2 ZnCl+_R COOCH2CClClClZn基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)四、羧酸的保護(hù) 三氯乙酯曾被三氯乙酯曾被WoodwardWoodward用于在頭孢菌素用于在頭孢菌素C C的的合成。其中的合成。其中的-

24、內(nèi)酰胺環(huán)在除去保護(hù)基時(shí)不受內(nèi)酰胺環(huán)在除去保護(hù)基時(shí)不受影響。影響。Cl3CCH2O2CCH(CH2)3CONHNHCO2CH2CCl3NOSCO2CH2CCl3CH2OCOCH3基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)四、羧酸的保護(hù)芐酯和叔丁酯保護(hù)廣泛用于多肽合成中:H2NCH2CO2HPh3CNHCH2CO2HPh3CNHCH2CO2CO2C2H5Ph3CNHCH2CONHCHCO2CH2PhCH2PhH2NCH2CONHCHCO2CH2PhCH2PhH2NCH2CONHCHCO2HCH2PhPh3CCl(C2H5)2NHClCO2C2H5(C2H5)3NPhCH2CH(NH2)CO2CH2PhHClEtOHsolutionH2 Pd(90%)基團(tuán)保護(hù)PPT課件 (2)四、羧酸的保護(hù)芐基對(duì)于溫和酸處理是穩(wěn)定的，它易被氫解除去。芐基對(duì)于溫和酸處理是穩(wěn)定的，它易被氫解除去。H2NCH2CO2HPhCH2OCONHCH2CO2HH2 Pd(60%)PhCH2OCONHCH2CONHCHCO2C(CH3)3CH2PhH2NCH2CONHCHCO2C(CH3)3CH2PhH2NCH2CONHCHCO2HCH2PhPhCH2OCOClPhCH2CH(NH2)CO2C(CH3)3(C2H5O)2P(O)2OHClbenzene(8