手足口病與EV71病毒

1、腸道病毒 7 1 型 (E n t e r o v i r u s t y p e 7 1 ，E V 7 1 ) ， 白 1 9 7 4年首次報道以來，在世界范圍內(nèi)引起多次爆發(fā)與流行【 l 】 。E V 7 1感染主要引起患者手足口病( h a n d ， f o o t a n d mo u t h d i s e a s e ，HF MD) ，在臨床上與柯薩奇病毒A1 6 ( Co x s a k i e A1 6 ，C A1 6 ) 感染所引 起的手足口病難以區(qū)別，但 E V 7 1 還能夠引起多種與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病口 J 。 近年來， E V7 1病毒的流行在亞太地區(qū)呈上升趨勢 】

2、，其中最令人關(guān)注的是在該地區(qū)的 E V7 1感染引起越來越嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。近年來，E V 7 1病毒的流行在亞 太地區(qū)呈上升趨勢，E V7 1感染常引起患者發(fā)生嚴(yán) 重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，死亡率較 1.3 13。 【 1 】 Mc Mi n n P C An o v e r v i e w o f t h e e v o l u t i o n o f e n t e r o v i r u s 71 a n d i t s c l i n i c a l a n d p u b l i c h e a lt h s i g n i f ic a nc e J F EMS Mi c r

3、o b i o l Re v 2 0 0 2 ， 2 6 ： 91 1 0 7 【 3 】 Ko ma t s u KOu t b r e a k o f s e v e r e n e u r ol o g i c i n v o l v e me n t a s s o c i a twi t h e n t e r o v i r a s 7 1 i n f e c t io n J P e d i a ' Ne u r o1 1 9 9 9 ， 2 0： 1 7 2 3 【 1 3 】 Wa ng JR A n o u t b r e a k o fe n t e r o v

4、i r u s 71 i n fe ct i o ni nT a lwa n 。 1 9 9 8 I I La b o r a t o r y d i a g n o s i s a nd g e n e t i c a na ly s i s J J Cl i n V i r o l ， 2 0 0 0 ，1 7： 91 9 9 年， 英國首先正式命名了手足口病， 早期發(fā)現(xiàn)的手足口病的病原體主要為柯薩奇病毒 型， 進(jìn)入 世紀(jì) 年代腸道病毒 型感染逐漸成為引起全球手足口病的主要原因。大多數(shù)手足口病呈良性經(jīng)過， 預(yù)后良好， 但腸道病毒 型有明顯的嗜神經(jīng)性， 可導(dǎo)致無菌性腦膜炎、 腦炎、 腦干腦炎

5、、 腦脊髓炎、 脊髓灰質(zhì)炎樣綜合征等神經(jīng)系統(tǒng)病變。腦干腦炎是 年以后腸道病毒 型手足口病神經(jīng)系統(tǒng)受累最主要的表現(xiàn)， 少數(shù)腦干腦炎患兒可于短時間內(nèi)迅速進(jìn)展，發(fā)生肺水腫、肺出血以及循環(huán)衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥， 病死率和致殘率高。本組重癥患兒（ ） 全部出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)， 在送檢的 例患兒標(biāo)本中， 腸道病毒 型陽性者達(dá) ，說明重癥手足口病主要發(fā)生在腸道病毒 型感染。腸道病毒 型手足口病的分期治療中， 第期缺乏有效的抗病毒藥物， 只能對癥處理， 大多數(shù)患兒可以康復(fù)， 部分進(jìn)展到期。衛(wèi)生部頒發(fā)的 手足口病診療指南（ 年版） 重癥病例主要是指有神經(jīng)系統(tǒng)受累和心肺衰竭癥狀的患兒， 相當(dāng)于發(fā)展到腸道病毒 型手足

6、口病第期和第期的病例。第期治療包括靜脈應(yīng)用免疫球蛋白， 降低顱內(nèi)壓以及其他對癥處理， 嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī)、 血糖、 心率和血壓等， 大部分患兒仍可恢復(fù)。急性肺水腫和循環(huán)衰竭是患兒死亡的主要原因。目前，EV71 病毒感染導(dǎo)致急性肺水腫和循環(huán)衰竭的機制尚未完全明了， 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是神經(jīng)源性的，即神經(jīng)源性肺水腫和神經(jīng)源性心功能衰竭， 推測可能是由于引起手足口病的腸道病毒侵入腦干， 造成腦干腦炎損傷迷走神經(jīng)背側(cè)核和孤束核， 引起交感神經(jīng)異常興奮， 兒茶酚胺短時間內(nèi)大量釋放， 觸發(fā)急性心肺衰竭， 大量尸檢和組織病理學(xué)研究結(jié)果也證實了這一點 - 。因此， 充分了解該病的特點， 嚴(yán)密觀察病情變化， 及早識別神經(jīng)

7、系統(tǒng)受累和施行階段管理治療， 才有可能降低病死率。國內(nèi)許多學(xué)者認(rèn)為， 對重癥手足口病患兒應(yīng)用大劑量激素有可能抑制機體過度炎癥反應(yīng)， 王紀(jì)文， 薛寧， 孫若鵬 腸道病毒 型感染的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)及其心肺衰竭的發(fā)生機制 中華兒科雜志， ， （ ） ： 韓明峰， 陳曉楓， 冉獻(xiàn)貴， 等 重癥手足口病死亡病例原因分析及防治對策 安徽醫(yī)學(xué)， ， （ ） ： 周伯平， 李成榮 腸道病毒 型手足口病 北京： 人民衛(wèi)生出版社， ： 丁繼光， 孫慶豐， 鄭戈，等重型手足口病 例臨床特點及救治經(jīng)驗 疫情監(jiān)測， ， （ ） ： 3.4 神經(jīng)源性肺水腫（NPE）NPE就是指在沒有心肺原發(fā)性疾病的情況下，由顱腦損傷或中樞神

8、經(jīng)系統(tǒng)其他疾病引起的肺水腫，也稱之為中樞性肺水腫。臨床上以急性呼吸困難和進(jìn)行性低氧血癥為特征，類似于急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。但在早期僅表現(xiàn)為心率增快、血壓升高、呼吸急促等非特異性臨床表現(xiàn)；胸部X線檢查也常無異常發(fā)現(xiàn)或僅有雙肺紋理增粗模糊，使得早期診斷較為困難；待出現(xiàn)皮膚蒼白濕冷和瀕死感、雙肺濕音、咳粉紅色泡沫痰、嚴(yán)重低氧血癥或胸部X線檢查雙肺大片浸潤影時雖易明確診斷，則已屬晚期，救治成功率很低。EV71感染引起的NPE的最早描述來自1995年美國的1個3歲女病兒，大量的病例來源于亞太地區(qū)的EV71流行。其癥狀為起病第13天內(nèi)突然發(fā)生心動過速、呼吸困難、紫紺和休克，胸部X線平片顯示雙側(cè)對

9、稱性非心源性肺水腫。大量尸檢和組織病理學(xué)研究的證據(jù)表明，EV71引起的肺水腫是神經(jīng)源性的。1998年，我國臺灣地區(qū)EV71大爆發(fā)，共129 106例HFMD，其中405例為嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，78例死亡，死亡原因主要為由中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染而導(dǎo)致的肺水腫和肺出血（83%）17。WONG等18發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要病變部位在腦橋組織，病理學(xué)檢查可見血管周圍套袖樣病變及腦實質(zhì)內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤。而同位于腦橋內(nèi)的椎體束則沒有觀察到上述現(xiàn)象。EV71首先破壞腦干組織特定的具有調(diào)節(jié)功能的結(jié)構(gòu)，引起自主神經(jīng)功能的紊亂，最終導(dǎo)致肺水腫。SHEKHAR等19報道了1997年79月馬來西亞半島的11例HFMD病兒并

10、發(fā)了急性嚴(yán)重的難治性左心衰竭，3例病人無菌性腦膜炎，1例下肢癱。尸檢發(fā)現(xiàn)腦干腦炎，表現(xiàn)為中樞壞死斑點和微膿腫，沒有心肌炎的組織學(xué)證據(jù)，10例檢測到了EV71病毒，不明原因的神經(jīng)機制導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的變化?？傊?，HFMD可引起病毒性心肌炎、病毒性腦炎、腦膜炎，肺水腫等致命性并發(fā)癥，臨床上應(yīng)預(yù)防和控制HFMD并發(fā)癥的發(fā)生。17KOMATSU H, SHIMIZU Y, TAKEUCHI Y, et al. Outbreak of severe neurologic involvement associated with Enterovirus 71 infectionJ. Pediatr Neuro

11、l, 1999,20（1）:17-23.18WONG K T. Emerging and re-emerging epidemic encephalitis:a tale of two virusesJ. Neuropathol Appl Neurobiol, 2000,26（4）:313-318.19SHEKHAR K, LYE M S, NORLIJAH O, et al. Deaths in children during an outbreak of hand, foot and mouth disease in peninsular malaysia-clinical and pat

12、hological characteristicsJ. Med J Malaysia, 2005,60EV71病毒并發(fā)NPE多由HFMD和皰疹性咽峽炎進(jìn)展而來，并呈現(xiàn)中樞神經(jīng)受累癥狀，如肢無力、肢感覺遲鈍和癲癇發(fā)作等，同時伴輕微的交感神經(jīng)緊張癥狀，如失眠、多汗和麻痹性腸梗阻等7。    Chang等5對EV71病毒培養(yǎng)陽性的154例患兒研究發(fā)現(xiàn)，高血糖是NPE最重要的危險因素，其他還有白細(xì)胞增多1719和肢無力。三者的臨床意義分別如下：EV71病毒感染后，受自主神經(jīng)控制的血糖失衡，交感神經(jīng)興奮，血液腎上腺素和高血糖素的濃度上升，而胰島素濃度降低，血糖升高，白細(xì)胞的

13、增多也是由于交感神經(jīng)緊張的促進(jìn)作用5，因此高血糖和白細(xì)胞計數(shù)的升高均提示了交感神經(jīng)的興奮，此時，NPE可能正在發(fā)生；而肢無力可能提示病毒已入侵腦干或脊索的皮質(zhì)脊髓束，一旦擴散或上行，將入侵髓質(zhì)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致肺水腫53.1  神經(jīng)源性的證據(jù)  Wang等18根據(jù)患兒正常的心臟功能、正常的肺動脈壓和血管阻力，結(jié)合尸檢未能檢出心肌炎的結(jié)果，認(rèn)為血液動力學(xué)因素與肺水腫無關(guān)；經(jīng)胸腔X線攝影的基線調(diào)查也未發(fā)現(xiàn)任何肺炎病灶或肺炎的證據(jù)，Chang等5認(rèn)為肺炎可能不是造成肺水腫的原因。Lum等22以1997年馬來西亞EV71病毒感染暴發(fā)時的4例兒童為對象，針對他們突然發(fā)生心肺衰竭而神

14、經(jīng)系統(tǒng)臨床特征輕微的現(xiàn)象進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肺組織明顯水腫，心肌無炎性改變，從而提出NPE主要是由感染引起的腦脊髓炎而導(dǎo)致，而不是免疫反應(yīng)。尸檢結(jié)果還顯示，NPE患者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以分離出EV71病毒，而從肺臟、心臟和胰腺等器官則不能檢出；病理學(xué)5,18，19、腦干神經(jīng)反射16和免疫組化分析23進(jìn)一步證明，腦干是死亡病例體內(nèi)EV71病毒的靶點。3.55 Chang LY, Lin TY, Hsu KH, et al. Clinical features and risk factors of pulmonary oedema after enterovirus71related hand, foo

15、t, and mouth disease J. Clin Infect Dis, 1999,29(1):184190.7 McMinn PC. An overview of the evolution of enterovirus 71 and its clinical andpublic health significance J. FEMS Microbiol Rev， 2002,26(1):91107.16 Nagata N, Iwasaki T, Ami Y, et al. Differential localization of neurons susceptible to ente

16、rovirus 71 and poliovirus type 1 in the central nervous system of cynomolgus monkeys after intravenous inoculation J. J Gen Virol， 2004，85(10)：29812989.17 Lin TY, Chang LY, Huang YC, et al. Different proinflammatory reactions in fatal and nonfatal enterovirus 71 infections: implications for early re

17、cognition and therapy J. Acta Paediatr， 2002,91(6):632635.18Wang SM, Lei HY, Huang KJ, et al. Pathogenesis of enterovirus 71 brainstem encephalitis in pediatric patients: roles of cytokines and cellular immune activation in patients with pulmonary edema J. J Infect Dis， 2003,188(4):564570.19Lin TY,

18、Hsia SH, Huang YC, et al. Proinflammatory Cytokine Reactions in Enterovirus 71 Infections of the Central Nervous System J. Clin Infect Dis， 2003,36(3):269274.20 Kao SJ, Yang FL, Hsu YH, et al. Mechanism of fulminant pulmonary edema caused by enterovirus 71 J. Clin Infect Dis， 2004,38(12):17841788.21 Wu JM, W