ALL移植-2012

1、 成人急性淋巴細(xì)胞白血病的干細(xì)胞移植治療 廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院 鹿全意ALL概況1.ALL占成人急性白血病的15%-20%。2.60%的ALL患者小于20歲。年齡發(fā)生率600.9-1.6/10000025-500.4-0.6/10000015-191-2/1000005-93-4/1000003.85-90%的ALL化療后完全血液學(xué)緩解。4.3年DFS約30-35%。5.緩解后ALL復(fù)發(fā)是影響療效的主要問(wèn)題 異基因造血干細(xì)胞移植是治療ALL最有效療法。 成人ALL預(yù)后因素診斷時(shí)年齡35歲； 1. 白血病計(jì)數(shù)30109/L 2.（B-ALL）或 100109/L（T-ALL）； 免疫分型為pro

2、-B或early-T ALL； 3 復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)異常如t（9；22） t（4；11） t（8;14）/MYC/IGH+，低亞二倍體/近三倍體等； 4 誘導(dǎo)治療后MRD仍10-3 具有一項(xiàng)以上不良因素的患者為高危組，反之則為標(biāo)危組。其中細(xì)胞和分子遺傳學(xué)異常以及MRD監(jiān)測(cè)是最有意義的預(yù)后因素。Allo-HSCT治療成人ALL1、ALLO-HSCT已成為治愈ALL的有效方法。2、移植物抗宿主病（GVHD），移植相關(guān)死亡率（TRM）限制了Allo-HSCT的應(yīng)用。3、NCCN至今沒(méi)有關(guān)于ALL的治療指南。4、英國(guó)MRC/ECOG研究結(jié)果的為成人ALL治療提供依據(jù)。 成人ALLO-HSCT的時(shí)機(jī)選擇

3、 成人ALL-HSCT的時(shí)機(jī) 多中心臨床研究結(jié)果顯示 Goldstone AH等（等（Blood 2008；111：1827） Cornelissen 等（等（Blood 2009；113：1375） 1.CR1期的標(biāo)?；颊哌M(jìn)行allo-HSCT較化療或自體移植可獲得較大的益處。 2.年齡偏大的高?；颊邅?lái)講，移植相關(guān)死亡率可能會(huì)抵消復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低，影響總體生存。 成人ALL-HSCT的時(shí)機(jī)3. CR1期進(jìn)行allo-HSCT其5年EFS明顯高于 化療/自體移植的患者（60% 對(duì)42%）。 CR2 ALLO-HSCT療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療。 ALLO-HSCT是否作為一線治療選擇待評(píng)估。成人ALL -

4、HSCT的時(shí)機(jī)成人ALL-CR1進(jìn)行allo-HSCT療效優(yōu)于CR2NMDP多中心研究結(jié)果多中心研究結(jié)果CRx5y-os（BM）5y-os（PBSCT）CR145%+/- 8% 35%+/- 9%CR221%+/- 7% 21%+/- 9%CR27%+/- 4%15%+/-7%成人ALL -HSCT的時(shí)機(jī) 2007年美國(guó)血液學(xué)年會(huì)給出了55歲以下成人ALL根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行allo-HSCT的建議： 10-3），CR2，或原發(fā)難治ALL)患者，只要有HLA相合供者均推薦allo-HSCT。 有移植中心建議：所有的患者在CR1即進(jìn)行allo-HSCT，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)分析證明，在CR1進(jìn)行allo-HSC

5、T具有較好的效價(jià)比。 ALL的非血緣移植問(wèn)題1. 25%-30%患者找到HLA相合同胞供者2. 國(guó)內(nèi)70%患者可以在骨髓庫(kù)找到HLA一致供者。3. 90%患者可以找到HLA單倍體相合供者。 移植技術(shù)和支持治療技術(shù)進(jìn)步提高了ALLOHSC療效，供者來(lái)源已經(jīng)不是限制ALL選擇ALLO-HSCT的限制。ALL的非血緣移植問(wèn)題目前，ALL-CR1非血緣移植療效已經(jīng)接近同胞供者移植，非血緣移植具有顯著的GVL效應(yīng)有利于減少?gòu)?fù)發(fā)。 Endpoint related D unrelated D significanceIMBTR OS 48% 42% noECOG OS 55% 46% noGMALL06/

6、99 OS 53% 46% noDahlke DFS(3y） 44% 42% noKiehl DFS（3y） 42% 45% no同胞與非同胞比較ALL非血緣移植遠(yuǎn)期療效高于其他 ALL的單倍體移植問(wèn)題ALL的單倍體移植問(wèn)題 單倍體移植拓展了供者來(lái)源，90%以上患者可以獲得供者來(lái)源。 單倍體移植的優(yōu)越性 1.快速找到合適供者 2.根據(jù)年齡，性別，疾病狀態(tài)和供受者KIR基因型多 方面因素選擇供者。 3.可以控制移植物細(xì)胞成分 4.開(kāi)展移植后細(xì)胞治療 5.較強(qiáng)的GVL效應(yīng)ALL的單倍體移植問(wèn)題 單倍體移植的臨床療效單倍體移植的臨床療效國(guó)外報(bào)告 移植后TRM較高，不作為一線治療選擇。國(guó)內(nèi)報(bào)告 單倍體

7、移植療效接近HLA全相合移植，3年DFS59.7%（SR）和24.8%（HR）.廈門中山醫(yī)院 2003.12011,12年來(lái)完成單倍體ALL異基因移植29例,其中半相合移植11例,均為高?；颊?三年以上生存6例.長(zhǎng)期其生存54%.主要死因?yàn)楦腥?排斥,復(fù)發(fā).ALL的單倍體移植問(wèn)題ALL單倍體移植問(wèn)題單倍體移植問(wèn)題植入失敗率高，造血重建慢，GVHD較重免疫重建延遲，致死感染率高，移植相關(guān)死亡率高提高療效的途徑提高療效的途徑提高移植物中HSC數(shù)量移植物中T細(xì)胞去除PBSC/G-BM聯(lián)合移植預(yù)防性DLI or 干細(xì)胞輸注過(guò)繼免疫治療（MSC，NK，Treg）成人ALL的減低劑量預(yù)處理成人ALL的減低

8、劑量預(yù)處理成人ALL的減低劑量預(yù)處理1.適用于老年，體弱，有合并癥患者，降低移植相關(guān)死亡，使更多患者獲得移植機(jī)會(huì)2.RIC在ALL的療效不佳，受者體內(nèi)MRD水平?jīng)Q定復(fù)發(fā) GVL效應(yīng)較遲，不能阻止ALL進(jìn)展 成人ALL微小殘留病問(wèn)題（MRD）成人ALL微小殘留病問(wèn)題（MRD）MRD檢測(cè)的作用 1.評(píng)估分子水平的CR及治療反應(yīng)性 2.監(jiān)測(cè)分子水平的復(fù)發(fā)指導(dǎo)治療 3.個(gè)性化治療指標(biāo)方法目標(biāo)敏感性骨髓細(xì)胞形態(tài)0.05染色體染色體結(jié)構(gòu)0.01-0.05FISH染色體變化0.01FCM表面抗原10-310-4RQ-PCR基因表達(dá)10-410-6MRD監(jiān)測(cè)作用GMALL研究結(jié)果1.誘導(dǎo)化療CR后高強(qiáng)度化療鞏

9、固后MRD10-4定義為高危ALL.2.任何時(shí)間發(fā)現(xiàn)MRD升高大于10-4均提示復(fù)發(fā)（66%-88%），晚期發(fā)現(xiàn)MRD升高大于10-4更有價(jià)值3誘導(dǎo)化療后MRD陰性并被2種不同方法反復(fù)證實(shí)，ALL屬低危。Allo-HSCT后MRD是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的重要依據(jù)。成人ALL的移植物抗白血病效應(yīng)成人ALL的移植物抗白血病效應(yīng) GVL效應(yīng)在ALL患者中尚不明確 復(fù)發(fā)率比較URDSib-SCTAuto-SCT aGVHD,cGVHDnoGVHD 表明有效應(yīng) 移植后減少免疫抑制劑適用可以減少?gòu)?fù)發(fā)成人ALL的移植物抗白血病效應(yīng) ALLGVL效應(yīng)與腫瘤負(fù)荷有關(guān) 患者CR移植效果好 CR1移植效果好 MRD檢測(cè)利于預(yù)告

10、復(fù)發(fā) MRD增高時(shí)及時(shí)適用GVL治療 Ph陽(yáng)性的ALL移植問(wèn)題Ph陽(yáng)性的ALLPh+ALL在成人ALL中占20%-30%，隨年齡增加增多， 兒童ALL占5%以下。PH+ALL誘導(dǎo)化療CR率與普通ALL無(wú)顯著差異，但緩解 后中位生存時(shí)間短（5-6月），長(zhǎng)期生存?。?，預(yù)后極差。Ph+ALLCR后接受ALLO移植療效不佳，五年OS34%， CR1 30%-60%, CR2 5%-17% 伊馬替尼和化療聯(lián)用，血液學(xué)CR率95%，分子生物學(xué)CR率達(dá)50%以上，OS約為60%，達(dá)到甚至超過(guò)了未使用伊馬替尼患者接受Allo-HSCT的療效。存在問(wèn)題1、伊馬替尼是否可以替代異基因移植2、異基因移植后是否需要

11、伊馬替尼維持 Allo-HSCT移植前給予imatinib治療減少CML融合基因表達(dá)，減低移植后復(fù)發(fā)，提高療效。主要因素移植前應(yīng)用于誘導(dǎo)緩解使腫瘤負(fù)荷減到最小，從而可提高移植后的無(wú)病生存率預(yù)處理過(guò)程中加用伊瑪替尼可協(xié)同放化療更多清除殘留白血病細(xì)胞（MRD），從而減少移植后的復(fù)發(fā)率移植后的維持治療，對(duì)清除MRD，減少?gòu)?fù)發(fā)有重 要意義 ALL移植結(jié)論 ALLo-HSCT是有效的治療成人ALL方法 GVL效應(yīng)可清除ALL殘留細(xì)胞 ALL在CR1階段盡早移植 高危ALL，CR1移植明顯提高無(wú)病生存，減低復(fù)發(fā)率 標(biāo)危ALL可以根據(jù)供體情況和移植中心經(jīng)驗(yàn)選擇移植時(shí)機(jī)。 成人ALL方向 減少相關(guān)死亡 HLA配型 預(yù)處理 支持治療（一級(jí)預(yù)防） 擴(kuò)大供者