原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)

1、123原料藥質(zhì)量控制體系原料藥質(zhì)量控制體系 生產(chǎn)過程控制生產(chǎn)過程控制 終產(chǎn)品控制終產(chǎn)品控制 物料控制物料控制 包材控制包材控制環(huán)境控制環(huán)境控制過程控制過程控制 工藝參數(shù)工藝參數(shù)中間體控制中間體控制前前 言言4二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀53.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息63.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息7步驟1步驟2步驟4 中間體4（化學(xué)名稱，分子式）步驟3 質(zhì)控點(diǎn)1步驟5精制 終產(chǎn)品（粗品）（化學(xué)名稱，分子式） 終產(chǎn)品（化學(xué)名稱，分子式）. SM1（化學(xué)名稱，分子式）NNHO SM2（化學(xué)名稱，分子式）CHONH2REt2NNH

2、2N, N-二乙基乙二胺，C6H16N2 中間體3（化學(xué)名稱，分子式）CHNH2RNNEt2NNOCO2tBu 中間體1（化學(xué)名稱，分子式）溴乙酸叔丁酯 ，C6H11BrO2BrCO2tBu質(zhì)控點(diǎn)3質(zhì)控點(diǎn)4. 中間體2（化學(xué)名稱，分子式）質(zhì)控點(diǎn)2步驟1：ZnBr2，CH2Cl2 / 5060，23h步驟2：Pd/C-H2，甲苯步驟3：甲苯，NMP/ 加熱回流 46h步驟4：CDI，甲醇 / 步驟5：濃硫酸，濃硝酸 精制：異丙醇，乙酸乙酯/ 室溫，1.5MPa，1012h/ / 83.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息9成分成分用量用量SM175kg（*mol）溴乙酸叔丁酯溴乙酸叔丁酯

3、60L （*mol）ZnCl21kg二氯甲烷二氯甲烷200L3.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息103.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息113.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息123.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息133.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息143.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息153.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息163.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息173.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息183.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息193.2.S.2 3.

4、2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息.參 數(shù) 控 制 范 圍最 佳 反 應(yīng) 條 件最 佳 反 應(yīng) 條 件收 率收 率條 件 變 化條 件 變 化參 數(shù) 控 制 范 圍203.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息213.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息223.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息233.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息243.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息253.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息263.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息273.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息283.2.S.2 3.2

5、.S.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息29三、特性鑒定資料要求解讀三、特性鑒定資料要求解讀303.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定313.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定323.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定333.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定343.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定353.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定363.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定373.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定NCNNaOHOH2NCONH2NH2NH2H2ONCONHNH2383.2.S.3 3.2.S.3 特性

6、鑒定特性鑒定NCH3NH3O2NCNOH2+Catalyst+NCH3NCH3NCNNCOOHNCONH2393.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定NCOOHNCNNCNNCONH2NCNNaOHOH2NCONH2403.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定NCH3NCNNaOHOH2NCONH2NH2NH2H2ONCONHNH2NCONH2NH2NH2H2ONCONHNH2413.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定NCONHNH2NCOOHNCONHNHCONNNNHNNHNNNNNNNH2+？423.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定NCOOHNCON

7、H2NCONHNH2NH2-NH2433.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定異煙肼雜質(zhì)情況分析表異煙肼雜質(zhì)情況分析表NCH3NCNNCONH2NCONHNH2NCH3NCN443.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定異煙肼雜質(zhì)情況分析表（續(xù)）異煙肼雜質(zhì)情況分析表（續(xù)）NCOOHNCONH2453.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定46四、存在的問題四、存在的問題 工藝信息部分工藝信息部分起始原料選擇不當(dāng)起始原料選擇不當(dāng)工藝描述過于簡略工藝描述過于簡略關(guān)鍵工藝與參數(shù)未作深入研究與確認(rèn)關(guān)鍵工藝與參數(shù)未作深入研究與確認(rèn)過程控制缺乏或不足：缺乏對反應(yīng)進(jìn)程與中間體過程控制缺乏

8、或不足：缺乏對反應(yīng)進(jìn)程與中間體的控制的控制注冊批的規(guī)模過小，不能反映實(shí)際的生產(chǎn)規(guī)模注冊批的規(guī)模過小，不能反映實(shí)際的生產(chǎn)規(guī)模未提供工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告未提供工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告/批生產(chǎn)記錄樣稿批生產(chǎn)記錄樣稿47 特性鑒定部分存在的問題特性鑒定部分存在的問題未對所有的結(jié)構(gòu)特征（如立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶未對所有的結(jié)構(gòu)特征（如立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水水/結(jié)晶溶劑或者多晶型結(jié)晶溶劑或者多晶型 ）進(jìn)行完整的確證進(jìn)行完整的確證缺乏對雜質(zhì)譜及其來源進(jìn)行分析缺乏對雜質(zhì)譜及其來源進(jìn)行分析未對超過鑒定限度的雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證未對超過鑒定限度的雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證未對終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否控制上述雜質(zhì)未對終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否控制上述雜質(zhì)及其限度制定提供依據(jù)及其限度制定提供依據(jù)48 附件附件2格式格式CTD格式：不僅是格式的簡格式：不僅是格式的簡單變化，其實(shí)質(zhì)在于有效落實(shí)了全面系統(tǒng)的單變化，其實(shí)質(zhì)在于有效落實(shí)了全面系統(tǒng)的質(zhì)量控制的理念。質(zhì)量控制的理念。 生產(chǎn)工藝資料應(yīng)全面反映工藝研發(fā)的過生產(chǎn)工藝資料應(yīng)全面反映工藝