地西他濱治療骨髓增生異常綜合征

1、地西他濱治療骨髓增生異常綜合征摘要通過介紹地西他濱治療1例骨髓增生異常綜合征 (myelodysplastic syndrome, mds)轉(zhuǎn)為急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia, aml)的患者達(dá)到完全緩解 的治療過程，了解抗腫瘤新藥dna甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑地西 他濱的療效及副作用。地西他濱對(duì)mds患者能明顯改善生活 質(zhì)量，減輕輸血的依賴，甚至能夠使向白血病轉(zhuǎn)化的mds患 者達(dá)到完全緩解，但有骨髓抑制的副作用。并通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 來全面介紹近幾年地西他濱的臨床研究情況，為臨床應(yīng)用該 藥提供幫助。關(guān)鍵詞地西他濱；骨髓增生異常綜合征；急性髓系 白血??；化療；副作用中圖分類

2、號(hào)r551.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼b 文章編號(hào)1673-7210 (2012) 12 (c) -0117-03地西他濱(decitabine,商品名為達(dá)珂，dacogen)又 稱5-氮雜-2'-脫氧胞昔，是一種2,-脫氧胞昔類似物，特 異的dna甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)dna的甲基化過程， 激活沉默失活的抑癌基因。lubbert等1研究證實(shí)高濃度時(shí) 具有細(xì)胞毒作用，低濃度時(shí)具有去甲基化作用。小劑量地西 他濱治療老年高危骨髓增生異常綜合征(mds)尤其是向白 血病轉(zhuǎn)化患者非常有效。2006年獲美國(guó)食品和藥物管理局（fda）批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證為各種類型的mds。1病例資料患者，女，60歲，診斷md

3、s轉(zhuǎn)為急性髓系白血?。╝ml） -m42,國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（ipss）評(píng)分為中危-2,發(fā)病時(shí) ec0g評(píng)分為2分?；颊哂?009年11月無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、 乏力、納差，活動(dòng)后心悸、氣短。因癥狀逐漸加重于2010 年1月3日就診吉林省人民醫(yī)院，查血常規(guī)：白細(xì)胞（wbc） 2. 65x109 個(gè)/l,血紅蛋白（hgb） 70 g/l,紅細(xì)胞（rbc） 1.99x1012個(gè)/l,血小板（plt） 147x109個(gè)/l,單核細(xì)胞 （mnc） 25%o當(dāng)?shù)蒯t(yī)院骨髓穿刺示診斷意見：骨髓增生明顯 活躍，考慮mds轉(zhuǎn)核細(xì)胞白血病（cmml）。骨髓活檢：考慮 mds骨髓象。染色體分析：46, xxo 2010

4、年1月16日來我 醫(yī)院治療。2010年1月18日行骨髓穿刺檢查：骨髓粒紅比 例3. 71 : 1,粒細(xì)胞占48.8%,紅細(xì)胞占10. 0%,巨核11個(gè), 原始細(xì)胞占17.4%,單核細(xì)胞占21%o外周血涂片：原始細(xì) 胞比例為6. 5%,骨髓活檢：可見核仁的原始細(xì)胞多見，可見 部分幼稚細(xì)胞，巨核細(xì)胞分布較低，細(xì)胞體積較小，形態(tài)不 規(guī)則?？紤]aml-m4, cmml轉(zhuǎn)變而來？骨髓活檢結(jié)果回報(bào)： aml,形態(tài)考慮aml-m4；至于骨髓活檢呈極度增生表現(xiàn), 涂片中單核增多，細(xì)胞存在較明顯病態(tài)，考慮mds轉(zhuǎn)為m4。 融合篩查結(jié)果回報(bào)：gata2、h0xa9、h0x11. c-kit、flt3 基 因分別有

5、不同程度的表達(dá)增高（中度）。于2010年1月30 日入地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的iii期多中心臨床 研究。隨機(jī)分組5 d方案。5 d方案：地西他濱20 mg/m2, 1次/dx5 d, 46周為1個(gè)周期，患者身高158 cm, 體重55.4 kg,體表面積1.56 m2,地西他濱應(yīng)用劑量31. 2 mg/dx5 do 2010 年 1 月 30 日、2010 年 2 月 27 日、2010 年3月27日、2010年4月27日、2010年5月27日、2010 年7月14日、2010年9月6日、2010年10月30日、2010 年12月20日、2011年2月10日、2011年4月6日、201

6、1 年5月27日、2011年7月20日、2011年8月24日分別給 予達(dá)珂化療共14個(gè)療程，第7個(gè)周期骨髓達(dá)完全緩解?；?者骨髓持續(xù)完全緩解（cr）狀態(tài)，在此期間每周復(fù)查1次血 常規(guī)及生化指標(biāo)均正常。應(yīng)用生活質(zhì)量調(diào)查表（q0l）評(píng)定 治療前后患者的生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用地西他濱化療后患者生 活質(zhì)量明顯提高，ec0g評(píng)分0分。患者生活能夠自理。完 全擺脫輸血依賴，病情穩(wěn)定，療效評(píng)價(jià)cr,化療過程中僅觀 察到輕度骨髓抑制，無需藥物治療。無發(fā)熱、惡心、嘔吐等 不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)患者配合化療同事應(yīng)用了注射用al 胸腺肽（日達(dá)仙），每日1支，連用5 d；氨磷汀，0.4 g/d, 連用5 d。該患者未觀察到

7、明顯的化療不良反應(yīng)。2討論mds患者多為年齡較大且合并癥較多，30%患者會(huì)進(jìn)展成 為急性髓系白血病。治療存在一定困難，對(duì)于大多數(shù)患者來 說主要的治療手段為支持治療，包括使用廣譜抗生素、紅細(xì) 胞及血小板支持治療等3。有研究顯示,mds中raeb與cmml 組中有35%40%演變?yōu)榧毙运杓?xì)胞白血病，中位生存期僅 1416個(gè)月，raeb-ii演變?yōu)榧毙园籽。形簧嫫趦H為 3個(gè)月。該患者通過地西他濱單藥治療達(dá)到cr,無病生存21 個(gè)月，明顯延長(zhǎng)中位生存期，提高生活質(zhì)量。目前發(fā)現(xiàn)，在包括md s在內(nèi)的許多種血液腫瘤性疾病 當(dāng)中，dna過度甲基化可以使某些控制細(xì)胞生長(zhǎng)，分化和 調(diào)亡的基因失活，其中dn

8、a甲基轉(zhuǎn)移酶（dnmt）起關(guān) 鍵作用。地西他濱能夠抑制該酶的活性。降低dna甲基化 水平。使抑癌基因得以重新表達(dá)。因此成為md s患者的治 療新選擇4-5 o mds患者應(yīng)用地西他濱治療后p15和cdh1 的甲基化水平均有不同程度降低6。ii、iii期臨床研究顯示，與支持治療相比，地西他濱治 療md s患者的總反應(yīng)率為17%, cr為9 %,部分緩解 （pr）為8 %,地西他濱能夠延緩進(jìn)展為急性髓性白血病 或死亡時(shí)間。地西他濱治療組進(jìn)展為am l或死亡的時(shí)間為 4.3個(gè)月，明顯長(zhǎng)于單純支持治療組。在既往未治療患者及 i p s s中危-2或者高?；颊咧?，這種差異更加明顯。治 療組不依賴紅細(xì)胞輸

9、注的患者伴隨著治療的療程數(shù)增加而 增加，而在支持治療組則無此變化3。steensma等7進(jìn)行隨機(jī)iii期臨床研究結(jié)果（d -0007 及e 0 r t c-06011）報(bào)道了地西他濱聯(lián)合支持治療3 d 給藥方案的結(jié)果：15 mg/m2持續(xù)靜滴3 h,每8小時(shí)1次, 連續(xù)3 d,每6周為1個(gè)療程。（dac0-020和id03-0180） 報(bào)道了 5 d方案的結(jié)果：20 mg/m2持續(xù)靜滴1 h,每天 1次，連續(xù)5 d,每4周為1個(gè)療程。5 d方案的總體改 善率、cr率、改善持續(xù)時(shí)間、進(jìn)展為aml及死亡時(shí)間、 無進(jìn)展生存時(shí)間及能否脫離輸血依賴均優(yōu)于3 d給藥方 案。試驗(yàn)結(jié)果還顯示增加地西他濱治療的

10、療程數(shù)，可以進(jìn)一 步提高療效。 de等8研究報(bào)道了 17例使用地西他濱 治療后行allo-sct的mds患者，中位年齡55. 5歲（3666 歲），地西他濱治療眾位持續(xù)時(shí)間5. 5個(gè)月（124個(gè)月）， 治療結(jié)束至移植中位時(shí)間為63 d （30124 d）, 接收同 胞供體12例，無關(guān)供體5例。預(yù)處理方案包含氟達(dá)拉濱聯(lián) 合白消安（8例）或馬法蘭（9例）。9例采用低強(qiáng)度預(yù)處理 方案，8例采用標(biāo)準(zhǔn)清髓預(yù)處理。4例患者的干細(xì)胞采自骨 髓，13例采自外周血，移植時(shí)7例患者處于cr, 2例患者處 于pr, 8例處于疾病進(jìn)展（pd）,移植后11例（65%）患者 出現(xiàn)急性移植物抗宿主?。╣vhd）,最嚴(yán)重達(dá)3

11、級(jí)，6例出現(xiàn) 慢性gvhdo在移植后100 d內(nèi)13例患者獲得cr, 2例為混 合嵌合體，1例植入失敗，1例由于多臟衰竭而死亡。中位 隨訪12個(gè)月（315個(gè)月）11例存活，cr 8例，pd 3例。 死亡6例。其中4例處于pd, 1例死于急性gvhd, 1例死于 敗血癥。該研究認(rèn)為在allo-sct前使用地西他濱可以改善 mds移植的預(yù)后，并且不增加毒性反應(yīng)。國(guó)內(nèi)關(guān)于地西他濱治療mds的病例研究以個(gè)案報(bào)道為主 9-14 o上述個(gè)案報(bào)道應(yīng)用地西他濱治療老年mds9-10、 cmml： 11-12, mds轉(zhuǎn)為aml13t4,均取得較好的療效。 它能使骨髓達(dá)到cr,同時(shí)減輕輸血依賴，提高生活質(zhì)量，延

12、 長(zhǎng)了生存期。在老年中-高危mds患者中尤其是不耐受強(qiáng)化 療及造血干細(xì)胞移植的患者中，地西他濱能起到一定治療作 用，延長(zhǎng)向白血病轉(zhuǎn)化的時(shí)間。關(guān)于cmml,有學(xué)者建議以下 情況考慮給予地西他濱治療：cmml臨床表現(xiàn)重，如發(fā)熱、 體重減輕、脾腫大的癥狀、白細(xì)胞增多；血細(xì)胞進(jìn)行性減 少，如貧血、血小板減少、輸血依賴；cmml累及器官: 皮膚、腎功能不全、肺部癥狀；原始細(xì)胞數(shù)增多：骨髓原 始細(xì)胞增至5%或10%以上15。范蕊芳等16報(bào)道地西他濱 治療骨髓增生異常綜合征10例療效觀察。發(fā)現(xiàn)地西他濱用 于治療中危-2及高危mds患者，療效尚可。但是觀察到該藥 的骨髓抑制副作用，有2例患者應(yīng)用該藥后出現(xiàn)粒缺

13、時(shí)間長(zhǎng), 肺部感染呼吸衰竭而死亡。除了地西他濱以外，阿扎胞昔也是美國(guó)食品與藥品監(jiān)督 管理局批準(zhǔn)用于治療mds的去甲基化藥物oborthakur等17 研究地西他濱在阿扎胞昔治療失敗的mds患者中的作用。14 例患者在阿扎胞昔治療失敗后應(yīng)用地西他濱治療，3例獲得 cr, 1例獲得血液學(xué)改善，總體治療的反應(yīng)率為28%,獲得 cr的中位療程數(shù)為3個(gè)（15個(gè)療程），所有患者中位生存 時(shí)間為6個(gè)月（114. 8個(gè)月），疾病進(jìn)展的中位時(shí)間為4個(gè) 月（111.3個(gè)月），34級(jí)藥物不良反應(yīng)少見。5例患者出 現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。經(jīng)抗生素治療后得到控制，無治 療相關(guān)死亡事件發(fā)生。該藥耐受性良好，毒性反應(yīng)與同類

14、藥 物相似，最常見的不良反應(yīng)依次為骨髓抑制、發(fā)熱、乏力、 惡心、咳嗽、皮膚瘀斑腹瀉及便秘等18。國(guó)內(nèi)對(duì)應(yīng)用地西 他濱后副作用的觀察發(fā)現(xiàn)主要為骨髓抑制、發(fā)熱、感染、胃 腸道反應(yīng)、出血、肝功能損害、皮疹、口腔潰瘍等，與相關(guān) 研究類似19-21。jabbour等22研究了地西他濱治療mds失敗患者的轉(zhuǎn) 歸。87例患者中mds 67例，慢性粒-單核細(xì)胞白血病20例, 均為地西他濱治療失敗患者，中位隨訪21個(gè)月，15%存活， 中位生存期為4. 3個(gè)月，1年生存率為28%,對(duì)于高危，中 危-2,中危-1的患者1年生存率分別為27%、33%、33%o結(jié) 果顯示mds治療失敗的患者預(yù)后很差。pan23等比較了

15、地西他濱與最佳支持治療中-高危mds 的費(fèi)用支出。結(jié)論顯示5 d的地西他濱方案在中高危mds 患者中花費(fèi)與療效均優(yōu)于最佳支持治療。lee等24報(bào)道應(yīng) 用地西他濱治療mds過程中，在治療周期的早期在嚴(yán)重粒缺 出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)用抗生素預(yù)防組發(fā)熱發(fā)生率低于非預(yù)防組（7.4% vs 22.2%, p = 0.017）o從本研究患者中發(fā)現(xiàn)地西他濱 的主要副作用為骨髓抑制、粒缺發(fā)熱、感染等，50%患者出 現(xiàn)感染性發(fā)熱，治療過程中需要輸入血制品及聯(lián)合抗感染等 治療。3小結(jié)中高危mds （尤其有向aml轉(zhuǎn)化傾向）老年患者預(yù)后較 差，缺乏較好治療方法，生存期較短。除了最佳支持治療外, 地西他濱是該病臨床治療的又一新選

16、擇，性價(jià)比優(yōu)于最佳支 持治療。增加療程數(shù)可以增加其療效，可以延緩進(jìn)展為aml 及死亡的時(shí)間，減輕輸血依賴，提高生活質(zhì)量。其中5 d 方案20 mg/m2持續(xù)靜滴1 h,每日1次，連續(xù)5 d,每4 6周為1個(gè)療程。療效及不良反應(yīng)方面均優(yōu)于3 d方案。移植前使用地西他濱可以改善mds移植的預(yù)后，并且不增加毒 性反應(yīng)。目前該藥血液學(xué)不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，表現(xiàn)在 貧血，中性粒細(xì)胞減少及血小板減少，其次為感染、胃腸道 反應(yīng)、肝功能損害、皮疹等。治療過程中需加強(qiáng)聯(lián)合抗感染 及輸血治療。參考文獻(xiàn)1 lubbert m, suciu s, baila l, et al.low-dose decitabine

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