腫瘤的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

1、（Oncology)腫瘤(tumor)Carcinoma癌Sarcoma 肉瘤Leukemia 白血病良性惡性癌癥(cancer)惡性腫瘤:人類死亡的第一或第二元兇現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的重要挑戰(zhàn)之一兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升高。在高。在5-105-10歲兒童中，惡歲兒童中，惡性腫瘤在造成死亡病種中性腫瘤在造成死亡病種中排名第一位。排名第一位。提高腫瘤防治水平和尋找提高腫瘤防治水平和尋找治療腫瘤的新方法已成為治療腫瘤的新方法已成為科學(xué)家和臨床醫(yī)學(xué)家所面科學(xué)家和臨床醫(yī)學(xué)家所面臨的最大挑戰(zhàn)。臨的最大挑戰(zhàn)。 多因素、多步驟多因素、多步驟第一節(jié)腫瘤病因?qū)WPott P(1775): Volkma

2、n and Bell (1870s): Rehn (1880s): Yamagiwa and Ichikawa (1915): Cook James (1933):Chemical carcinogen童年時(shí)當(dāng)過(guò)煙囪清掃工的男性患陰囊癌的比率增高童年時(shí)當(dāng)過(guò)煙囪清掃工的男性患陰囊癌的比率增高 長(zhǎng)期與石蠟油和焦油接觸的工人易患皮膚癌長(zhǎng)期與石蠟油和焦油接觸的工人易患皮膚癌 接觸苯胺的工人發(fā)生泌尿道膀胱腫瘤接觸苯胺的工人發(fā)生泌尿道膀胱腫瘤 反復(fù)用煤焦油涂擦兔耳成功地誘發(fā)了皮膚癌反復(fù)用煤焦油涂擦兔耳成功地誘發(fā)了皮膚癌 證明多種化學(xué)致癌物證明多種化學(xué)致癌物( (Benzopyrene) )與動(dòng)物腫瘤的關(guān)系

3、與動(dòng)物腫瘤的關(guān)系 一、化學(xué)致癌因素Pott P(1775): Volkman and Bell (1870s): Rehn (1880s): Yamagiwa and Ichikawa (1915): Cook James (1933):Chemical carcinogendirectindirectPro-carcinogen-丙內(nèi)酯、硫酸二甲酯、氮丙內(nèi)酯、硫酸二甲酯、氮芥、溶肉瘤素、亞硝酸胺類、芥、溶肉瘤素、亞硝酸胺類、二（氯甲）醚等二（氯甲）醚等 巴豆油、糖精、巴豆油、糖精、苯巴比妥苯巴比妥多環(huán)芳香烴、芳香胺類、多環(huán)芳香烴、芳香胺類、亞硝胺、黃曲霉素亞硝胺、黃曲霉素進(jìn)入機(jī)體后，無(wú)需代謝

4、活化即有致癌作用的化學(xué)致癌物進(jìn)入機(jī)體后，無(wú)需代謝活化即有致癌作用的化學(xué)致癌物 單獨(dú)作用無(wú)致癌作用，但對(duì)其它致癌物具有促進(jìn)作用單獨(dú)作用無(wú)致癌作用，但對(duì)其它致癌物具有促進(jìn)作用 進(jìn)人體內(nèi)后，必需經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝活化，才具致癌作用進(jìn)人體內(nèi)后，必需經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝活化，才具致癌作用Indirect CarcinogenprecarcinigenProximate carcinigenUltimate carcinigen前致癌物前致癌物未經(jīng)代謝活化的、不活潑的間接致癌物未經(jīng)代謝活化的、不活潑的間接致癌物 近致癌物近致癌物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)性質(zhì)活潑、經(jīng)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)性質(zhì)活潑、壽命極短的致癌物壽命極短的致癌物 終致癌

5、物終致癌物帶正電荷的親電子物質(zhì)帶正電荷的親電子物質(zhì) Indirect CarcinogenprecarcinigenProximate carcinigenUltimate carcinigenCytochrome P-450 (CYP) : phase I enzymesqact by adding O atom onto the substrateqinducible by polycyclic aromatic and chlorinated hydrocarbons. 多環(huán)芳烴類和氯烴qlargely responsible for the metabolic activation a

6、nd detoxication. 解毒Phase II enzymes: act on oxidized substrates Methyltransferases（甲基轉(zhuǎn)移酶）, acetyltransferases,（乙?；D(zhuǎn)移酶） glutathione transferases（谷 胱苷肽轉(zhuǎn)移酶）uridine 5-diphosphoglucuronosyl transferases, 5UDP葡萄糖醛?；D(zhuǎn)移酶Sulfotransferases(磺基轉(zhuǎn)移酶）, nicotinamide-adenine dinucleotide (NAD)- and nicotinamide-aden

7、ine dinucleotide phosphate (NADP)-dependent alcohol, aldehyde and steroid dehydrogenases, quinone reductases, NADPH diaphorase（NADPH黃遞酶）, azo reductases（偶氮基還原酶）, aldoketoreductases, transaminases氨基轉(zhuǎn)移酶）, esterases（酯酶）, and hydrolases（水裂解酶）.Indirect CarcinogenprecarcinigenProximate carcinigenUltimate

8、carcinigencarcinogen DNA adducts 常見的化學(xué)致癌物間接致癌物1.多環(huán)芳烴 存在于石油、煤焦油中2.芳香胺類：乙萘胺、聯(lián)苯胺3.亞硝胺類：腌制的食品胃腸道癌4.真菌毒素：黃曲霉毒素肝癌直接致癌物 主要是烷化劑和?；瘎㎝etabolic activationTobacco-specific nitrosamines,TSNAAromatic aminesDNA damagedetoxicationDNA repairmalignant代謝激活速率高而代謝解毒率低或DNA修復(fù)功能低下的個(gè)體腫瘤易感性高 Tobacco Polycyclic arimatichydroc

9、arbon, PAH (多環(huán)芳烴類二、物理因素 紫外線、電離輻射等Ellermann and Bang(1905,丹麥 ): chicken leukemiaRous (1911，美國(guó)): Rous sarcoma virus (RSV)Shope (1933): Burkitt (1962): viruslymphomaEpstein and barr (1964): EB virusvirus carcinogenDNAvirusRNAvirus用無(wú)細(xì)胞的濾液首次證實(shí)病毒與惡性腫瘤有病因?qū)W上的關(guān)系用無(wú)細(xì)胞的濾液首次證實(shí)病毒與惡性腫瘤有病因?qū)W上的關(guān)系 用濾液成功地誘發(fā)了雞的肉瘤用濾液成功地誘

10、發(fā)了雞的肉瘤 將病毒所致的野兔乳頭狀瘤進(jìn)行皮下移植實(shí)驗(yàn)，將病毒所致的野兔乳頭狀瘤進(jìn)行皮下移植實(shí)驗(yàn)，發(fā)生浸潤(rùn)性鱗癌發(fā)生浸潤(rùn)性鱗癌 發(fā)現(xiàn)病毒可以引起淋巴瘤發(fā)現(xiàn)病毒可以引起淋巴瘤在在BurkittBurkitt淋巴瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)EBEB病毒病毒三、病毒DNAvirus與與動(dòng)物或人類腫瘤有關(guān)的致瘤性動(dòng)物或人類腫瘤有關(guān)的致瘤性DNA病毒：病毒：v病毒的核心是由DNA和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體v DNA病毒一般沒(méi)有細(xì)胞內(nèi)同源物乳-多-空病毒類巨細(xì)胞病毒類猴空泡病毒類乙型肝炎病毒類EB病毒HPV16、HPV18 E6、E7基因基因 v病毒的致癌作用發(fā)生在病毒進(jìn)入細(xì)胞后復(fù)制的早期階段，相關(guān)

11、的瘤基因多整合至宿主細(xì)胞DNA上。共同特征：共同特征：某些NDA病毒在染色體上的定位具有傾向性，往往表現(xiàn)為累及多個(gè)染色體的位點(diǎn)，可能涉及到染色體的脆性部位和原瘤基因的位點(diǎn).SV40 大大T抗原基因抗原基因 X基因基因 RNALTRgagpolenvLTRRNAvirusRNAprovirusAcutely transforming retroviruses can rapidly cause tumors within days after injection. These retroviruses can also transform cell cultures to the neoplas

12、tic phenotype. Chronic or weakly oncogenic retroviruses can cause tissue-specific tumors in susceptible strains of experimental animals after a latency period of many months. Although weakly oncogenic retroviruses can replicate in vitro, these viruses do not transform cells in culture.種族分布差異種族分布差異家族

13、聚集現(xiàn)象家族聚集現(xiàn)象遺傳缺陷遺傳缺陷遺傳因素流行病學(xué)分析流行病學(xué)分析家系分析家系分析細(xì)胞遺傳學(xué)研究細(xì)胞遺傳學(xué)研究分子遺傳學(xué)研究分子遺傳學(xué)研究染色體水平分子/基因水平Retinoblastoma the most common intraocular cancer in childrenIncidence ： 1 of 13,500 - 25,000 live birthsSites: unilateral (20% hereditary), bilateral (all hereditary)Onset time: Bilateral -12 m,unilateral- 18 m, Most

14、(90%) : 3 yChromosomal mechanisms which result in loss of heterozygosity for alleles at the retinoblastoma predisposition (RB1) locusKnudson：遺傳性腫瘤綜合征遺傳性腫瘤綜合征具有惡變傾向的癌前病變（多發(fā)性、良性）具有惡變傾向的癌前病變（多發(fā)性、良性）Li-Fraumeni綜合征：綜合征：易發(fā)軟組織腫瘤、乳腺癌、腦瘤易發(fā)軟組織腫瘤、乳腺癌、腦瘤遺傳基礎(chǔ)：遺傳基礎(chǔ)：P53P53基因生殖細(xì)胞突變基因生殖細(xì)胞突變遺傳易感基因遺傳易感基因第二節(jié) 腫瘤的發(fā)病學(xué)一、（O

15、ncogene)）Oncogenes are essential for human life activity, whose normal function is to control cellular growth and differentiation /apoptosis or, in different terms, cell birth and cell death. Correspondingly, their structural and/or functional alterations lead uncontrolled cellular growth and abnorm

16、al differentiation/apoptosis 概念概念是指能在體外引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化、在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因，它是細(xì)胞內(nèi)總體遺傳物質(zhì)的組成部分.癌基因可以分成兩大類：一類是病毒癌基因，指逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因組里帶有可使受病毒感染的宿主細(xì)胞發(fā)生癌變的基因，簡(jiǎn)寫成V-Onc；另一類是細(xì)胞癌基因，簡(jiǎn)寫成conc，又稱原癌基因(proto-oncogene)，這是指正常細(xì)胞基因組中，一旦發(fā)生突變或被異常激活后可使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。癌基因又被稱為轉(zhuǎn)化基因(transforming gene)，可將已建株的NIH3T3小鼠成纖維細(xì)胞或其他體外培養(yǎng)的哺乳類細(xì)胞，轉(zhuǎn)化成為腫瘤細(xì)胞。目前已識(shí)別的原癌基因有

17、100多個(gè)。 命名命名 一般用3個(gè)斜體小寫字母命名，如src,ras等，根據(jù)最早發(fā)現(xiàn)感染動(dòng)物后能誘發(fā)腫瘤的RNA病毒的縮寫來(lái)表示 分類介紹(1)src家族：src、abl、fgr、fes、yes、fps、lck、kek、fym、lym、lyn、tkl 產(chǎn)物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶(Tyrosine Protein Kinase)活性，定位于胞膜內(nèi)面或跨膜分布。(2)ras家族：H-ras、K-ras、N-ras編碼的蛋白質(zhì)都是P21，位于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)面，P21可與GTP結(jié)合，有GTP酶活性，是信息傳導(dǎo)的“開關(guān)”；(3)myc家族：c-myc、N-myc、L-myc、fos 編碼核內(nèi)DNA結(jié)合

18、蛋白(DNA binding protein)，有直接調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作用；(4)sis家族：sis 編碼P28與人血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)結(jié)構(gòu)十分相似，能剌激間葉組織的細(xì)胞分裂繁殖(5)myb家族：myb、myb-ets 編碼核蛋白，能與DNA結(jié)合，為核內(nèi)的一種轉(zhuǎn)錄因子激活的機(jī)制激活的機(jī)制（一）病毒（一）病毒DNA整合插入整合插入 當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄病毒的長(zhǎng)末端重復(fù)序列(含強(qiáng)啟動(dòng)子和增強(qiáng)子)插入原癌基因附近或內(nèi)部時(shí)，啟動(dòng)下游基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致癌變。 （二）染色體異常二）染色體異常 染色體易位、重排，導(dǎo)致原來(lái)無(wú)活性的原癌基因移至強(qiáng)啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而活化，或消除基因領(lǐng)地效應(yīng)；基因缺失（三）基因擴(kuò)增（

19、三）基因擴(kuò)增 原癌因擴(kuò)增是原癌基因數(shù)量的增加或表達(dá)活性的增加，產(chǎn)生過(guò)量的表達(dá)蛋白也會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 （四）基因突變（四）基因突變 原癌基因在射線或化學(xué)致癌劑作用下，可能發(fā)生單個(gè)堿基的替換點(diǎn)突變，從而改變了表達(dá)蛋白的氨基酸組成，造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變異。（五）（五）DNA甲基化程度降低甲基化程度降低 DNA分子上某些堿基的甲基化能夠增加雙螺旋的穩(wěn)定性，抑制基因的啟動(dòng)和轉(zhuǎn)錄。一些致癌物可抑制或滅活甲基轉(zhuǎn)移酶，使細(xì)胞內(nèi)源性的c-onc去甲基化，結(jié)果c-onc活化，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。（六）染色質(zhì)非組蛋白改變（六）染色質(zhì)非組蛋白改變 非組蛋白為染色質(zhì)的組成成分，對(duì)基因的表達(dá)起著重要的調(diào)控作用，腫瘤細(xì)胞的非組蛋

20、白含量增高。產(chǎn)物與功能產(chǎn)物與功能原癌基因編碼的蛋白與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控的許多因子有關(guān)，這些因子參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化途徑上環(huán)節(jié)的調(diào)控。將癌基因表達(dá)產(chǎn)物按其在細(xì)胞信號(hào)傳遞系統(tǒng)中的作用分成以下四類： 1.細(xì)胞外的生長(zhǎng)因子細(xì)胞外的生長(zhǎng)因子細(xì)胞外信號(hào)包括：生長(zhǎng)因子、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物等，它們作用于細(xì)胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細(xì)胞內(nèi)，再通過(guò)多種蛋白激酶活化，對(duì)轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行磷酸化修飾，引發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。例如，sis基因編碼產(chǎn)物 2.跨膜的生長(zhǎng)因子受體跨膜的生長(zhǎng)因子受體另一類原癌基因的產(chǎn)物為跨膜受體，它能接受細(xì)胞外的生長(zhǎng)信號(hào)并將其傳入胞內(nèi)?？缒どL(zhǎng)因子受體有胞質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)域，并具有酪氨酸特異的蛋白激酶

21、活性。例如C-Src、C-abl，另一些癌基因所編碼的激酶不是在酪氨酸上磷酸化，而是使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。通過(guò)這種磷酸化作用，使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加激酶對(duì)底物的活性，加速生長(zhǎng)信號(hào)在胞內(nèi)的傳遞。3.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)體生長(zhǎng)信號(hào)到達(dá)細(xì)胞后，借助一系列胞內(nèi)信息傳遞體系，將接受的生長(zhǎng)信號(hào)由胞內(nèi)傳至核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。胞內(nèi)信號(hào)傳遞體系成員多是原癌基因的成員，或通過(guò)這些基因產(chǎn)物的作用影響第二信使。例如，非受體酪氨酸激酶(c-crl、c-bal等)，絲/蘇氨酸激酶(c-ras，c-mas)，ras蛋白(H-ras、K-ras和N-ras等)及磷脂酶(crk產(chǎn)物)。 4.核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因

22、子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子已知某些癌基因表達(dá)蛋白(如myc、fas等)定位于細(xì)胞核內(nèi)，它們能與靶基因的調(diào)控元件結(jié)合直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性起轉(zhuǎn)錄因子作用。這些蛋白通常在細(xì)胞受到生長(zhǎng)因子刺激時(shí)迅速表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分裂過(guò)程。c-fos是一種即刻早期反應(yīng)（立早）基因。在生長(zhǎng)因子、佛波酯、神經(jīng)遞質(zhì)等作用下，c-fos能即刻、短暫表達(dá)，作為傳遞信息的第三信使。生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子受體生長(zhǎng)因子受體信號(hào)傳遞分子信號(hào)傳遞分子轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子ORFRSProto-oncogeneORFRSORFRSORFRSmutationamplificationORFRSRSRe-arrangementdeletiondeletio

23、nPoint mutationPoint mutationRas15-20%K-rasN-rasH-rascarcinomas30%:lung adenocarcinomas50% colon carcinomas90%:pancreatic carcinomasBlood malignanciesExon 12insersion細(xì)胞癌基因的分類及功能（表1） 類別 癌基因 同源的細(xì)胞基因蛋白激酶類1. 跨膜生長(zhǎng)因子受體 erb B EGF受體 neu(erb-2、HER-2) EGF受體相似物 fms、ras、kit、ret、sea M-CSF受體2. 膜結(jié)合的酪氨酸蛋白激酶 src族(sr

24、c、fgr、yes、lck、nck、 fym、fes、fps、lym、tkl)abl3.可溶性酪氨酸蛋白激酶 met、trk4.胞漿絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 raf(mil,mht)、mas、cat、pl-15.非蛋白激酶受體 mas 血管緊張素受體 erb 甲狀腺激素受體細(xì)胞癌基因的分類及功能（表2） 類別 基因 同源的細(xì)胞基因信息傳遞蛋白類 與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白 H-ras、K-ras、N-ras生長(zhǎng)因子類 sis PDGF-2 int-2 FGF同類物核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 c-myc、N-myc、L-myc 轉(zhuǎn)錄因子 fos、jun 轉(zhuǎn)錄因子 AP-1二、抑癌基因二、抑癌基因（tumor su

25、ppressor gene ）（antioncogene ）如果其功能失活或出現(xiàn)基因缺失、突變等異常，將導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化而形成腫瘤。 這類基因作為細(xì)胞的剎車而起作用。它們編碼的蛋白能夠抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，阻止細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變。抑癌基因的生物學(xué)功能與癌基因相反，是機(jī)體細(xì)胞在生長(zhǎng)、增殖、分化和凋亡等生命過(guò)程中的負(fù)調(diào)控信號(hào)。確定一種抑癌基因在理論上需符合三個(gè)基本條件：該基因在與惡性腫瘤組織相對(duì)應(yīng)的正常組織中必需正常表達(dá)；惡性腫瘤中這種基因應(yīng)有功能失活、結(jié)構(gòu)改變或表達(dá)缺陷；將這種基因的野生型導(dǎo)入基因異常的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，可部分或全部逆轉(zhuǎn)腫瘤的惡性表型。常見的某些抑癌基因名稱 染色體定位 相關(guān)腫瘤 作用 P53 17p 多種腫瘤 編碼P53蛋白 Rb 13q14 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肺癌 編碼P105Rb1蛋白 肌肉瘤、乳癌 P16 9p21 黑色素瘤 編碼P16蛋白 APC 5q21 結(jié)腸癌 可能編碼G蛋白 DCC 18q21 結(jié)腸癌 編碼表面糖蛋白 NF1 7q12.2 神經(jīng)纖維瘤 GTP酶激活劑 NF2 22q 神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤 連接膜與細(xì)胞