槲皮素衍生物的合成研究

1、山東師范大學(xué)碩士學(xué)位論文榊皮素衍生物的合成研究姓名:魏素梅申請(qǐng)學(xué)位級(jí) 別:碩士專業(yè):有機(jī)化學(xué)指導(dǎo)教師:劉玉法20090405山東師范大學(xué)碩士畢業(yè)論文 摘要桝皮素是黃酮類化合物重要的一員，在植物中多以糖昔的形式存在。桝皮素 及其衍生物具有抗心律失常、抗血小板聚集、抗氧化、抗腫瘤和擴(kuò)張血管等作用。wi 皮素及其衍生物的合成和生物活性研究越來越受到人們的關(guān)注。本文對(duì)榊皮素進(jìn)行 了結(jié)構(gòu)修飾，合成t28種化合物，其中23種未見文獻(xiàn)報(bào)道的桝皮素衍生物，其結(jié)構(gòu)通過 了m、1d.nmr、”c.nmr、ms的確認(rèn)。對(duì)桝皮素 衍生物及其金屬配合物清除超氧 陰離子自由基活性功能測(cè)定，取得了理想的結(jié)果。木論文由四部分

2、組成，主要內(nèi)容如 下：1、綜述了近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者在桝皮素及其衍生物的設(shè)計(jì)、合成及在藥理作用 方 面的研究?展。由于欄皮素及其衍生物有著良好的生物活性，對(duì)于榊皮素衍生物的 設(shè)計(jì)合成有著及其實(shí)用的意義。2、以蘆丁和三輕乙基蘆丁為原料合成了5種化合物, 其中3種為未見文獻(xiàn)報(bào)道的桝皮素酯類衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)ir、1d.nmr、“c.nmr等 表征。3、首次以3?t,7.三(q.輕乙基).榊皮素為原料，與烷基化試劑反應(yīng)，合成了 10 種新的扌斛皮素醸類衍生物(l-i-l-ao)o 4、設(shè)計(jì)、合成了 13種新的扌斛皮素及三甕乙 基榊皮素金屬配合物，其屮10種未見文獻(xiàn)報(bào)道。通過優(yōu)化配合物的形成條件，實(shí)驗(yàn)顯 示

3、除了反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間以外，反應(yīng)體系的pd值是決定配合物能否形成的關(guān)鍵因 素。采用鄰苯三酚自氧化系統(tǒng)，測(cè)定了部分桝皮素衍生物及其金屬配合物清除超氧 陰離子自由基的活性，研究顯示存在協(xié)同作用，且三輕乙?桝皮素的金屬配合物具 有良好的抗氧化活性。關(guān)鍵詞:桝皮素，衍生物,配合物，抗氧化活性山東師范大學(xué) 碩士畢業(yè)論文 abstract quercetinbelongs to anextensiveclassof polyphenolic flavonoid compounds, frequently occurs as glycoside.quercetin and its derivatives a

4、ctions include anti-arrhythmia,anti-bloodplatelet,antioxidant,anti-canceragent,andexpand blood vesselhadbeen reported.quercetin anditsderivativeshadbeenatt?ntionin biological value recently. 28 quercetin derivatives were successfully synthesized.including 23 new compounds.their structures were fully

5、 characterized by elemental analysisjr,1 d.nmr, 13c.nmrandms spectroscopies.dissertation also successfully determine superoxide anionfreeradicalactionto quercetin derivativesandits complexs.the mainresultsaleasfollows: 1.therecent research progress of quercetin derivatives receptorsjncluding design,

6、chemicalsynthesis andtheir applications in thefieldsof pharmacological activities,wasbriefly reviewed.for quercetin anditsderivativeshavewell identity有it isan importantpractical valueonthe design and synthesis. 2.5 compoundsinvolving 3 un? reportedquercetin derivativeswere successfully synthesized t

7、ouserutinand tri? (o-hydroxyethyl)rutin asrawmaterial.theirstructures were fully characterized byir,ld.nmr,”c.nmr andsoon. 3.thefirst example of y有 47-tri-(-o-hydroxyethyl)quercetin astherawmaterial, 10 new quercetin derivatives(l-17lio)weresuccessfully synthesized via the etherificaionreaction.4.de

8、sign,synthesis 13 quercetin andi?s derivative-metal complexes, 10 complexes is un-reported.find to synthesize the quercetin derivative-metal complexes, besidesthe temperature ofreaction system andthereactiontime,thepd valueof reationsolutionwas key fatorfortheformofcoordination complexs.theinhibitor

9、y effectof quercetin derivativeandits complexes on superoxide anionfree radical,was tested bypy?ogallol autooxidation system,showing the goodcooperativeaction between quercetin derivativesandtrace metalelements-theresultsshowed good antioxidantvalue. ill 山東師范大學(xué)碩士畢業(yè)論文 keywords:quercetin,derivatives,c

10、omplexes,antioxidantactivity iv 獨(dú) 倉(cāng)ij 聲 明 本人聲明所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成 果。據(jù)我所知，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其 他人已經(jīng)發(fā) 表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得-(注:如沒有其他需要特別聲明的?本欄 可空)或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書使用過的材料。與我一同工作的同志對(duì)本研究 所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說明并表示謝意。學(xué)位論文作者簽名： 瓣博導(dǎo)師搟昌1秒哆學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學(xué)位論文作者完全了解堂撞有關(guān) 保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，有權(quán)保留并向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件

11、 和磁盤，允許論文被查閱和借閱。本 人授權(quán)堂撞可以將學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容 編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存、匯編學(xué)位 論文。(保密的學(xué)位論文在解密后適用本授權(quán)書)學(xué)位論文作者簽名:薊趙春樽導(dǎo)師 簽字：測(cè)簽字同期:2009年j刀29同 簽字f期:2009年刀胡同山東師范大學(xué)碩士 畢業(yè)論文 第一章前言自然界發(fā)現(xiàn)的天然黃酮類化合物已超過7000余種ik榊 皮素是黃酮類化合物的重要組成部分，具有廣泛的藥理作用和生物活性，如抗氧化和 清除氧自由基、降低血壓、保護(hù)心肌缺血、避免缺血再灌注損傷、增強(qiáng)免疫功能及 抗癌、抗菌、抗病毒及鎮(zhèn)痛作用等,尤其是對(duì)人卵巢癌、乳腺、白細(xì)胞、

12、胃腸道腫 瘤細(xì)胞的增殖均有抑制作用，備受國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。近年來，為進(jìn)一步研究桝皮素 及衍生物的藥用價(jià)值，學(xué)者們對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了一系列榊皮素衍生物?？紤] 到已有關(guān)于榊皮素研究進(jìn)展的文獻(xiàn)綜述，在此，僅就近年來扌斛皮素衍生物合成及其藥 理作用的研究進(jìn)行概述。1.1欄皮素及其衍生物的合成研究概況欄皮素(ouercetin) 化學(xué)名為3,5,73,4.五疑基黃酮,屈黃酮醇類化合物，在植物中多以糖莒的形式存在 12.3】，如蘆丁、金絲桃營(yíng)等。桝皮素具有擴(kuò)張血管、抗心律失常?抗血小板聚集、 抗氧化、抗腫瘤等作用14。榊皮素衍生物也具有許多活性，如30 甲氧基甲基榊 皮素具有較好的血管舒張作用【81

13、,榊皮素.3.0.葡萄糖卄具有抗氧化、抗病毒作用【91,榊皮素與稀土金屬組成的配合物，具有抗氧化和抗癌作用110】。欄皮素及其衍 生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖11所示。榊皮素衍生物的取代基位置和種類不同引起衍生物 的多樣化。r50 r2 or4 o圖11桝皮素及其衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu) r1-r2=r3=r4=r5=d,bpwi皮素總結(jié)了近年來有關(guān)榊皮素衍牛物的文獻(xiàn)，根據(jù)榊皮 素衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，將榊皮素衍生物分為如下三類。山東師范大學(xué)碩士畢業(yè) 論文1.1.1 3.0.取代基榊皮素衍生物(1)3.0.甲基扌斛皮素(£)bouktaib,m等111】涮 皮素為原料，以二氯?苯基甲烷保護(hù)桝皮素b環(huán)上

14、的鄰二輕基,再與等摩爾碘甲烷反 應(yīng),生成以3.0.甲基和3,7.0.二甲基為主的多種甲基化產(chǎn)物，經(jīng)層析分離和脫保護(hù)基， 得到30.甲基榊皮素。boersf等【12(13】以桝 皮素為原料，也合成了3.0.甲基榊皮素, 產(chǎn)率較低。odo odo r=d0rr=me odo + odo r=dor r=me 圖 1.2 3.0.甲基欄皮 素的合成 李化軍等【14】以蘆丁為原料採(cǎi)用如圖13的方法以蘆丁為原料，經(jīng)過節(jié) 基化、酸水解、選擇性甲基化和氫化脫節(jié)四步反應(yīng)合成了3.0.甲基桝皮素，大大提高 了 3.0.甲基榊皮素的產(chǎn)率。d odo bn cd31/k2c03 (l)bnbrk2c03 bn (2

15、)d+/d20 d2d?pd/c odo d 2辯一山東師范大學(xué)?丄畢業(yè)論文d rr=me.et r cicd2c02et r=me.et圖1.4 3.0.乙酸基桝皮素的合成 榊皮素碳60 衍生物mnfia等【16】從榊皮素出發(fā)合成了榊皮素.碳60衍生物。由于富勒烯和榊皮 素都是優(yōu)秀的自由基俘獲劑,這為更有藥用價(jià)值的自由基俘獲劑的研究提供了有力的參考mm職冬0:e/o圖1.5桝皮素.碳60衍生物的合成（4）3.0.甲氧基甲基榊皮 素陳志衛(wèi)等【81,以榊皮素為原料,經(jīng)部分保護(hù)后，利用選擇性的區(qū)別合成了3.0.甲氧 基甲基桝皮素。并且進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系的研究，他們的工作為具有血管擴(kuò)張作用的黃 酮類化合

16、物的開發(fā),提供了一-定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。3山東師范大學(xué)碩士畢業(yè)論文1.1.2 5.0.取代基榊皮素衍生物以榊皮素為原料【111,先合成3有73?4：四節(jié)基欄皮素， 再經(jīng)過甲基化反應(yīng)，最后經(jīng)選擇性水解脫除節(jié)基，制得5.0.甲基榊皮素衍牛物。d odo d d bn omeo s1-6 5.o.甲基棚皮素的合成om旬bn obn 1.1.3 7.0.取代基 榊皮素衍生物（1）7.0.甲基榊皮素以榊皮素為原料【11】，以二氯二苯基甲烷保護(hù)榊 皮素b環(huán)上的鄰二輕基，再與等摩爾碘甲烷反應(yīng),生成以3.0.甲基和3,7.0.二甲基為主 的多種甲基化產(chǎn)物，經(jīng)層析分離和脫保護(hù)基，合成7.0.甲基榊皮素涉驟多、產(chǎn)率較低

17、。 （2）7.0.脂肪胺基烷氧基榊皮素劉慧【171首先制備了脂肪胺基取代的鹵代烷，然后在 弱堿性條件下再與榊皮素縮合,得到了5個(gè)7.0.脂肪胺基烷氧基榊皮素衍生物。由于 引入了有藥效的親水基團(tuán)脂肪胺基，解決了由于榊皮素為平面型分子，分?堆砌較 緊密，分子間引力較大，不易被溶劑或溶質(zhì)分散，水溶性差，進(jìn)而影響其吸收和藥效發(fā) 揮的問題。do odo d rndc0cd2 od odo d od圖1.7 7.0.脂肪胺基烷氧基桝皮 素的合成圖中取代基r為:（3,4二氯苯基）;.（4.氯苯基）;（2硝基苯基）;一（4浪基苯 基）;（4.甲基苯基）。4山東師范大學(xué)碩士畢業(yè)論文（3）7十二?；鶚Y皮素和7.十

18、八酰 基欄皮素takizaway等【18】以榊皮素為原料合成了7.十二?；絮に睾?.十八酰 基榊皮素，具有抗脂質(zhì)過氧化作用。1.1.43*-0.取代基桝皮素衍生物（1）39.甲基榊 皮素衍生物以桝皮素為原料【11】，得到3匚0.甲基榊皮素，步驟較長(zhǎng)、產(chǎn)率較低。 （2）3x）n竣甲基甲酰胺基榊皮素pjmulholkmd掣19】以桝皮素為原料，與n.竣基甘氨 酸反應(yīng)，得至fjt3t.0n.竣 甲基甲酰胺基榊皮素。這種衍生物增加了水溶性，同時(shí)增加 了藥效，是一種新型的水溶性抗癌新藥。djc'| odo圖1.8 3o.n甲基甲酰 胺基榊皮素1.1.542.取代基榊皮素衍生物（1）4q甲基桝

19、皮素以榴皮素為原料【111,合成go甲基桝皮素涉驟繁瑣、產(chǎn)率不高。（2）桝皮素4.硫酸酯鈉 余戟等【20】 以榊皮素為原料合成了榊皮素.4? 硫酸酯鈉，同時(shí)也制得榊皮素.7,4?二硫酸酯二鈉, 解決了扌斛皮素難溶于水難吸收的問題，加大了榊皮素的生物利用度利體內(nèi)給藥途 徑。d naoss d2s04（濃）。t瓣od。s。3n+adq、爬od。s。3na odo naci（?和） odo odo圖19桝皮素硫酸酯的合成（3）410.脂肪胺基烷氧基桝皮素 先合成由脂 肪胺基取代的鹵代烷，然后在弱堿性條件下與桝皮素縮合，制得8山東師范大學(xué)碩士 畢業(yè)論文個(gè)40脂肪胺基烷基榊皮素衍牛物【21-2s1,通過

20、引入親水基團(tuán)脂肪胺基， 增加扌斛皮素的水溶性，也可通過脂肪胺基與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸成鹽來提高整個(gè)分子的 水溶性。取代胺基烷氧基在許多藥物屮都是藥效基團(tuán),這樣就大大的較大了榊皮素 的利用 度。進(jìn)而增加吸收和藥效的發(fā)揮。od do od rnd（cd2）nx do 0（cd2）nndr od r=n（cd3）2,n（cd2cd3）2,piperidino,morpholino;n-2 or3 圖 1.10 4. 脂肪胺基烷基取代榊皮素衍牛物的合成1.6榊皮素曼尼希堿 代永盛?24合成了 8.嗎啦環(huán)甲基一榊皮素、&甲基哌嗪環(huán)甲基一榊皮素和8乙基 哌嗪環(huán)甲基一榊皮素, 如8.嗎咻壞甲基一榊皮素的合

21、成方法如圖11所示,實(shí)驗(yàn)提 供了一種新的基團(tuán)引入方 式，也提供了一種潛在的新的給藥途徑。odo圖1.118嗎卩林環(huán)甲基棚皮素的合成 通過上述榊皮素的單取代的合成和有關(guān)大量的文獻(xiàn)，可以看出對(duì)榊皮素衍生物的研 究,多是在其母核的酚輕基上引入親水基團(tuán)或是在空位上引入親水基團(tuán)。從而加大了榊皮素的生物利用度。1.7多取代基榊皮素衍生物榊皮素分子中存在著五個(gè)化 學(xué)性質(zhì)相似的疑基官能團(tuán),存在多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)，導(dǎo)致反應(yīng)的選擇性差，生成的產(chǎn)物往 往是多取代，而不是單取代的產(chǎn)物。這些多取代的產(chǎn)物往往都是一些重要的中間體。 6山東師范大學(xué)碩士畢業(yè)論文（1）扌斛皮素.7#?二取代基衍生物 余戟等【201以榊皮 素為原料成

22、了榊皮素.7,4'.硫酸酯二鈉。以榊皮素為起始原料【25粕1,經(jīng)過多步反 應(yīng)制備了7,49.二節(jié)基桝皮素。d oc.r. 7有40.二節(jié)基*斛皮素r二ac甜bn 圖112 7,4：0.二茉基楓皮素的合成（2）欄皮素一3.41ii代基衍生物采用糊皮素與 二氯二苯甲烷反應(yīng),合成出34o.二苯亞甲基扌斛皮素110有24有雛捌。do odo d od ph2cc12 do odo圖1.13 3m.o.二苯亞甲基榊皮素的合成（3）榊皮素.73,4：三 取代基衍生物以桝皮素為起始原$4126-291,$0圖14所示的合成路線，制備7.0.節(jié) 基.3-,4t.o.亞環(huán)己基懈皮素。將73/t.三拜乙基

23、蘆丁經(jīng)酸性水?可得7,3昇.三拜乙基 榊皮素【圳。在制備藥品、化妝品、保健品、食品中具有廣泛應(yīng)用。也提供了一種 新的制備734.三疑乙基*斛皮素的簡(jiǎn)便方法。圖1.14 7-0.基3,410.亞環(huán)己基桝皮 素的合成山東師范大學(xué)碩士畢業(yè)論文榊皮素.5,7有3；4、四取代基衍生物以蘆 丁為原料【31j合成出5冇734.0.四苯甲?；鶚Y皮素。do 2 oro圖15 5,7,3?t.o. 四苯甲?；鶙A皮素的合成（5）桝皮素.3,5,7有3；4五取代基衍生物r or madeleinep 等1321也以蘆丁為原料，合成出如下表所示的桝皮素衍生物。多取代基桝皮素衍生 物的合成多是采用銀鹽、碳酸鉀或是協(xié)同催化

24、，經(jīng)過多步反應(yīng)得到的。由于榊皮素 結(jié)構(gòu)中的五個(gè)輕基的活性各?不同，往往會(huì)得到多取 代的混合物。這也是導(dǎo)致產(chǎn)率 低的一個(gè)原因。多取代基榊皮素衍生物的生物活性和藥理作用，還在進(jìn)一步的研究 中。8山東師范大學(xué)碩士畢業(yè)論文1.1.2榊皮素的糖昔（1）半合成榊皮素糖昔陳志 衛(wèi)等【33】以蘆丁為原料，采用相轉(zhuǎn)移催化法合成出了4個(gè)3.0.榊皮素糖苜。如榊皮 素3-o.13d咲喃葡萄糖昔的合成，糖昔化反應(yīng)收率提高到80%左右產(chǎn)物總收率提高 到44%54%。同吋他們這種方法有合成路線簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、收 率高等特點(diǎn)， 為較大規(guī)模的合成*斛皮素糖苛類化合物提供了依據(jù)。r=d-glucose,d?galactos

25、e,d-arabinose,d? xylose圖1.16榊皮素3-o.g.d.咲喃葡萄糖昔的合成 全合 成桝皮素糖營(yíng)caldwell等【剜采用圖?.17所示的合成方法,合成了桝皮素.4? .0.葡萄 糖昔。全合成的方法，比較靈活，但合成步驟比較冗長(zhǎng)，副產(chǎn)物多，收率低。ix:n-0 戲卜（3）天然扌斛皮素糖昔 圖1.17扌斛皮素40.葡萄糖昔的合成iucoside從天然產(chǎn)物 屮分離得到的劇皮素糖苛種類有多種1235-39，僅文獻(xiàn)【1】就有90多種。列表 如下:9山東師范大學(xué)碩士畢業(yè)論文昔昔編號(hào)編號(hào)分子式中文名分子式中 文名1c15d1007桝皮素蕓香昔（蘆?。Y皮1 一1c20d18011廣寄

26、生昔（蔚蓄昔） 1-47 c27d30016素3鼠李糖葡萄糖1-2 c20i-118011單子山楂昔1-48c27d30016新異蕓香昔1-3 c20d18011蓼屈昔1-49 c27d30016表蕓香昔（表蘆?。?1-4 c20d18011番石榴首（茴香1-50c27d30016桝皮素一3新橙皮糖營(yíng) 桝皮素 -3-b.d一葡萄 1-5 c20nls011 榊皮素3木糖營(yíng) 1-51 c27d30016 咲喃糖一6 bl一鼠李毗喃糖昔欄皮素一3bl一鼠李咲1-6c21d18013獅皮素一3葡萄 糖醛昔1-52 c27d30016喃糖一6b-d葡萄糖昔榊皮素一3半乳糖一71-7 c21d18013

27、榊皮素一葡萄糖醛酸1-53 027d30016鼠李糖莒 桝皮素一3葡 萄糖一7 1-8 c21d20011榊皮素3鼠李糖營(yíng)1-54 c27d30016鼠李糖首（文兩莒甲） 1-9 c21d20011榊皮素sl鼠李糖昔1-55 c27d30016安妥昔 榊皮素一3一鼠李咲1 -10 c21 d200n 1 -56 c27d30016白芷屬黃酮醇昔 糖昔 桝皮素一7o鼠 李糖營(yíng)1-11 c21d20011 1-57 c27d30016新蕓香昔桝皮素一3a鼠李咲1-12 c21d20011榊皮素一鼠李糖昔1-58c27d30016喃糖昔一7b葡萄毗喃糖昔 澤漆新苜（榊皮素一3 113c21d2001

28、2金絲桃昔1-59 c:7d30016雙半乳糖昔） 榊皮素一7a-d-t-孚l咲 1-14 021d20012 1-60 c27d30017 澤漆昔 喃糖苻 wi 皮素-3-0-8-半乳咲1-15c21d20012 1-61 c27d30017虎皮素一3龍膽雙糖昔 喃糖 昔1-16c2id20012陸地棉茁1-62 c_,7d30017臘梅苗 異欄皮昔（榊皮素一3葡 榊皮素-3a（2d一葡 1-17 c21d20012 1-63 c:7d30017 萄咲喃糖）一7o葡 萄萄糖苗）咲喃糖昔1 18c21d20012翹搖苗164 c0_7d300i7榭皮素一3-槐 糖昔 榊皮素一3,7二葡萄糖l-

29、19c21d200i2榊皮革甘1-65 c27d30017昔 欄皮 素一33二葡萄1-2oc!1d2oo12桝皮素一7葡萄糖苛7 166 c有7d30017糖茁 1-21 c21dj0012扌斛皮素一3葡萄糖苜1-67 c_7d30017桝皮素3彳一二葡萄 10山東師范大學(xué)碩士畢業(yè)論文糖營(yíng)榊皮素-7-8-d一葡萄糖榊皮素一4；7二葡 萄 1-22c21d18013 1-68 c27d30017 醛酸苛 糖昔 桝皮素一3（6沒食酰）1-23 c211-120012繡線菊昔1-69 c2sd30017半乳糖昔 榭皮素一3葡萄毗喃糖w皮 素一6o葡萄卩比喃 廿（l4）a.l阿拉伯1-24c21d20

30、012 1-70 c31d36020糖廿6咲 喃糖（12）a.l阿拉伯咲喃糖昔 欄皮素一3乙酰葡萄糖1-25 c23d22013 1-刀 c31d36020 土耳其報(bào)春昔 琶 榊皮素7乙?；?,吉比精昔1-26 c23d22013 1-72 c32d38021 一滬葡萄糖昔榊皮素3丙二酰葡萄榊皮素3木糖葡萄糖1-27 c24d22015 1-73 c32d38021糖昔一7葡萄糖苗 桝皮素3xy荷阿拉伯糖 榊皮 素一3山布雙糖128 c251-126015 1-74 c327758021營(yíng) 一3一葡萄糖首 欄皮素 -3-（ b蕓香糖1-29 c26d28016木槿腰糖昔1-75 c33d38

31、022 一7o葡萄糖醛 酸昔扌斛皮素一3木槿葡萄糖1-30 c26d28016 1-76 c33d40019獅皮索3鼠李三 糖昔 昔3榊皮素-3-b-d一木糖昔 榊皮素3蕓香糖一7 1 引c2d-128016 1-77 c33d40020 -7-b-d-葡萄糖莒 鼠李糖莒 桝皮素一3鼠李糖雙葡1-32 c2d-128016 酸模黃酮營(yíng)1-78 c33d40021萄糖營(yíng)榊皮素一3阿拉伯葡萄榊皮素3蕓香糖百 1-33 c261-fl28016 1-79 c33d40021糖昔 一7$糖苗 桝皮素3巢菜糖苗 w 皮素3葡萄糖昔1-34 c26d28016 ?-80 c33d40021 一7蕓香糖昔榊

32、皮素一3 鼠李糖水糖 桝皮素一3（2g葡萄1-35c26d28015 1-81 c33d40021糖）一蕓香糖昔榊皮素3鼠李阿拉伯榊皮素一葡萄糖苗一蕓1-36c2j-128015 1-82 c33d40021糖茁（桂竹香苜）香糖苜欄皮素一3叮孚l糖茴一7 1-37 c26d28016 1-83 c33d40022彳斛皮素一3三葡萄糖苛術(shù)糖昔撇皮素一3阿拉伯 糖一7 榊皮素一3槐糖昔一7 1-38 c2d-128016 1-84 c33d400_2 葡萄糖苗 葡萄糖昔扌斛皮素葡萄檐阿拉伯糖1-39 c26d28016 1-85 c33d40022桝皮素一三葡 萄糖苜茁懈皮素一3,7二葡萄糖 懈皮

33、素一3刺槐腰糖茁1-40c271-126019* b 86 c39ds0026醛酸茁一7鼠李糖苗 榊皮素3葡萄糖、i-孚l榊皮素一3刺槐腰 糖苗1-41 c27d28018 1-87 c39dsoo27糖醛酸好7葡萄糖苗 山東師范大學(xué)碩士 畢業(yè)論文榊皮素一3葡萄糖葡萄1-42 c27d2so18 1-88 c42d46024歐衛(wèi)矛昔糖 醛酸昔扌斛皮素一3對(duì)疑基苯丙1-43 c27d30015榊皮素一3雙鼠李糖苗1-89 c42d460u烯?；比俏魴谄に匾?,7二鼠李糖懈皮素一3咖啡?；碧?-44 c22d30015 1-90c42d46025昔 昔一7葡萄糖昔 榊皮素一3阿魏酰槐三1-45

34、c27d30016生物郴皮昔1-91 c43d48024糖莒 桝皮素一3鼠李糖半乳 桝皮素一 3二?糖半乳1 -46 c27d30016 1 -92 csol-16soa6糖昔 糖阿拉伯糖昔1.1.3榊皮素 的金屬配合物陳達(dá)美等【柏】用桝皮素.8輕基嗪卩林.5.磺酸十二烷基磺酸鈉體系，使 錯(cuò)與榊皮素反應(yīng)，形成膠束.配絡(luò)合物,可用于測(cè)得巖石中微量的錯(cuò)。榊皮素與金屬形 成配 合物后，產(chǎn)生一些新的藥理作用，如抗菌作用41421,這對(duì)榊皮素的開發(fā)利用及 尋找新藥開辟了新的途徑。榊皮素金屈配合物具有抗腫瘤等活性143。榊皮素金屈 配合物的結(jié)構(gòu)特征從榊皮素的分子結(jié)構(gòu)上看，分子上的一個(gè)撥基氧和五個(gè)疑基氧都

35、能提供孤電子對(duì)，具有一定的配位能力。另外過渡金屬元素的價(jià)層往往具有空軌道。 所以榊皮素與過渡金屬元素能形成多種金屬配合物。目前已經(jīng)合成的榊皮素配合物 有下列的一些:cu(ii),fe(ii)sc(iii),gd(lll),co(ii),ni (ii),zn( ii ),cd(ii),dg(ii),pb(ii)有 la(iii),nd(ii),eu(iii),gd(ii),tb(in),dy(iii),tm(ni),y(m)等【4 7k 學(xué)者們對(duì)桝皮 素配合物研究目前主要集中在與銅、鋅、銀、鎘及稀土元素的配合上，由于大多具 有良好的生物活性,也是今后研究的一個(gè)重點(diǎn)。1.2榊皮素及其衍生物的藥理作

36、用研 究進(jìn)展121抗病毒抗腫瘤作用榊皮素抗病毒的作用機(jī)理是其能抑制溶酶體 d+-atp酶、磷酸酯酶a2有脫殼作用,影響病毒轉(zhuǎn)移基因的磷酸化，抑制病毒蛋白和 rna合成。國(guó)外已有人證 實(shí)了桝皮素能抑制rous肉瘤病毒和誘發(fā)腫瘤的人瘡疹病 毒14引。扌斛皮素(204吮mo/l)終?度在體外能明蘊(yùn)峋呷岷好顧囪訥562/adm耐 藥株的墩感性，并能下調(diào)mdrl基因及其膜蛋口產(chǎn)物p.gp的表達(dá)，恢復(fù)柔紅霉素在亞 12山東師范大學(xué)碩士畢業(yè)論文細(xì)胞水平的異常分布，回歸其作用靶點(diǎn)一細(xì)胞核，從 而逆轉(zhuǎn)多藥耐藥,且有效濃度范圍的藥物對(duì)細(xì)胞本身無(wú)毒性作用，榊皮素有可能成為 蔥環(huán)類藥物治療白血病中有效且低毒的化療增敏

37、劑【49.50k j 122抗癌防癌作用 1971年,首次發(fā)現(xiàn)扌斛皮素對(duì)p388白血病有抑制作用。眾多的實(shí)驗(yàn)研究表明：扌斛皮素及 其衍生物具有較強(qiáng)的抗癌、防癌作用。作用機(jī)理主要是通過以下幾個(gè)途徑:對(duì)抗自 由基，對(duì)抗致癌促癌因子，抑制多種與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控有關(guān)的酶的活性，抑制癌細(xì)胞脫 氧核糖核酸dna合成，誘發(fā)dna損傷或保護(hù)細(xì)胞不受致癌物損害等。美國(guó)加州大學(xué) 教授lei?hton稱:榊皮素是己知最強(qiáng)的抗癌劑之一，能在毫摩爾濃度肓接阻滯癌細(xì) 胞增殖。有人比較了30余種黃酮類化合物對(duì)ehrlich腹水腫瘤細(xì)胞糖分解和生長(zhǎng)的影 響，結(jié)果顯示19種黃酮對(duì)腫瘤細(xì)胞糖分解有抑制作用。其屮，榊皮素的抑制作用最強(qiáng)

38、。 肖顯華151】等用榊皮素進(jìn)行了白血病細(xì)胞的抑制實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)榊皮素對(duì)白血病細(xì)胞 p388,l1210,l7712有較強(qiáng)的抑制作用?？佃F邦【52】等研究了欄皮素對(duì)dl60細(xì)胞 中蛋白激酶(cploo)和酪氨酸蛋白激酶0pk)活性的影響，結(jié)果認(rèn)為榊皮素對(duì)癌細(xì)胞的 生長(zhǎng)有抑制作用與其抑制pkc和tpk密切相關(guān)，并呈劑量依賴關(guān)系。肖東153】等采 用瓊脂糖凝膠電泳法和電鏡技術(shù)觀察了榊皮素對(duì)人口血病dl60細(xì)胞的影響，結(jié)果 發(fā)現(xiàn)榊皮素在15120/zm01.l.l誘導(dǎo)dl60細(xì)胞 凋亡，電鏡觀察到典型的形態(tài)學(xué)改變, 電泳顯示梯狀條帶,并能劑量依賴性地觸發(fā)dna降解及抑制細(xì)胞增生，這為桝皮素 治療白血病奠

39、定了理論基礎(chǔ)。桝皮素、桝皮素單硫酸酯鈉和桝皮素二硫酸酯鈉均可 抑制dl60細(xì)胞的生長(zhǎng)，扌斛皮素和扌斛皮素單硫酸酯鈉對(duì)dl60細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用 差異無(wú)顯著性(p>0.05),榊皮素二硫酸酯鈉的作用則比榊皮素弱得多(p<o.01);wl皮 素可抑制dl60細(xì)胞中蛋白激酶ck2的活性，而桝皮素單硫酸酯鈉和桝皮素二硫酸 酯鈉對(duì)dl60細(xì)胞內(nèi)ck2活性無(wú)明顯影響;榊皮素阻斷dl60細(xì)胞于g2/m期，而桝皮 素單硫酸酯鈉和桝皮素二硫酸酯鈉均阻斷細(xì)胞于g0/g1期。桝皮素是己知最強(qiáng)的抗癌劑之一,包括結(jié)合雌激素受體，下調(diào)變異的p53蛋白，阻滯細(xì)胞周期，抑制酪氨酸 激酶，促進(jìn)凋亡，阻遏熱休克蛋白和

40、抑制ras的表達(dá)等等。隨著其分子機(jī)制的深入研究, 可以為臨床治療提供更好的理論依據(jù)。13山東師范大學(xué)碩上畢業(yè)論文123抗自由 基抗氧化作用扌斛皮素分子結(jié)構(gòu)符合有效酚疑基理論,具有極強(qiáng)的自由基清除能力【54】,它們具有五個(gè)疑基，可以充足地作為供氫體,使自由基還原，從而起到清除自由 基的目的，達(dá)到防衰、抗癌，抗心腦血管病的目的。桝皮能顯著抑制電離輻射所組織 中l(wèi)po含量的增高,esr研究表明榊皮素具有很強(qiáng)的清除自由基作用。榊皮素的抗氧 化作用可用于防御老鼠體內(nèi)的鏈嫌酶素引發(fā)的糖尿病,保護(hù)患有糖尿病的老鼠的腎 臟，影響其膀胱中快速激肽引發(fā)的血漿的流岀、體外破骨細(xì) 胞的增殖和凋亡及胚胎 脊柱運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元

41、的生存和形態(tài)學(xué)的特性。通過老鼠腹膜的巨噬細(xì)?來激發(fā)肝實(shí)質(zhì) 細(xì)胞因子的生產(chǎn)，分解肝臟中的肝糖，抑制四氯化碳引發(fā)的肝硬化。榊皮素可作為一 種導(dǎo)入老鼠尾部動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的l型cn2+的新型的催化劑，加強(qiáng)引發(fā)老鼠強(qiáng)直 性暈厥的左旋多巴的逆轉(zhuǎn)，從葡萄糖氧化調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡來保護(hù)老鼠胸腺細(xì)胞,預(yù)防兔 子血紅細(xì)胞中因脫氫抗壞血酸引發(fā)的谷胱甘肽的消耗155l 桝皮素的抗氧化作用 可作用于酒精引發(fā)的肝屮毒，對(duì)于酒精引發(fā)的胃的損害有抗氧化和抗組織胺劑的作 用,保護(hù)胃粘膜免受氧化壓力的損害。抑制過氧化氫的形成、抑制脂類過氧化物控 制和引發(fā)老鼠肝微粒體及dna中基層細(xì)胞的氧化破壞【561。桝皮素及其衍生物對(duì) 人體低濃度

42、脂蛋白中銅離子引發(fā)的脂類過氧化物也具有抑制作用。桝皮素影響過 氧化物引起的細(xì)胞循環(huán)的改變和內(nèi)皮細(xì)胞中氧化以氮的含量及 過氧化氫引發(fā)的老 鼠成纖維細(xì)胞屮活潑氧類的細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)量15刀，對(duì)人體血漿屮低濃 度脂蛋口(ldl)有 抗氧化作用。榊皮素對(duì)于用富含膽i古i醇的稻糠油喂養(yǎng)的老鼠具有抗氧化作用【5引， 可作用于老鼠c6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的氧化損害。另外桝皮素可通過唾液腺的分葉 核細(xì)胞影響活潑氧的代謝。衰老是機(jī)體不可避免的牛理過程,衰老時(shí)體內(nèi)發(fā)牛一系 列生理生化變化。榊皮素能改善衰老機(jī)體抗氧化防御體系功能，從而達(dá)到延緩衰老、 預(yù)防慢性疾病發(fā)生、發(fā)展的口的。榊皮素改善衰老小鼠皮層和海馬的功能、抑制氧 化應(yīng)

43、激反應(yīng)有關(guān)，與增加述原型谷胱甘肽含量以減少疑自由基含量有關(guān)，為充分利用 榊皮素作為一種天然的抗衰老藥物奠定了良好的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)1591。 14山東師范 大學(xué)碩士畢業(yè)論文124抗血小板聚集作用桝皮素可抑制人血小板聚集和鈣的升高, 并對(duì)花?四烯酸誘導(dǎo)的化學(xué)發(fā)光有抑制作用。榊皮素的這種抗血小板聚集作用可用 于防治血栓栓塞性疾病【4有51,但因其溶解性較差，機(jī)體難于吸收。為了解決其溶解 性問題，有人將桝皮素的結(jié)構(gòu)加以部分改造，合成了桝皮素一硫酸酯和二硫酸酯二 鈉。同吋以血小板中肌動(dòng)蛋白為觀察指標(biāo)，研究了二者與血小板之間的關(guān)系，結(jié)果表 明,二者均能強(qiáng)烈抑制凝血酶誘導(dǎo)的豬血小板肌動(dòng)蛋口聚集的作用，且活性均比榊

44、皮 素強(qiáng)。列有報(bào)道:榴皮素的水容性化合物(桝皮素磷酸酯鉀)能明顯降低血液粘度，抑 制血小板聚集及循環(huán)血栓形成的作用1硯，這為臨床治療血栓栓塞性疾病提供了理 論根據(jù)【611。125抗抑郁作用 從貫葉金絲桃中分離得到的桝皮素體外實(shí)驗(yàn)?zāi)軓?qiáng)烈 抑制單胺氧化酶a的活性，被認(rèn)為是潛在的抑郁劑。它是通過干擾那些清除神經(jīng)遞質(zhì) 的酶的作用?提高 這些神經(jīng)遞質(zhì)的含量，對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生作用【62】。126抗心肌 肥厚作用 榊皮素75mz/kz和150me_搬均能明顯降低心肌和左心室重量，增加大鼠心 肌p53mrna的表達(dá)。提示榊皮素抗心肌肥厚作用與增加大鼠心肌p53mrna的表達(dá) 有關(guān),可增加sod活性，降低心肌和主

45、動(dòng)脈ca2+的含量，顯示榊皮素抗心肌肥厚作用與清除氧自由基和鈣含量有關(guān)1631。可顯著降低大鼠心肌和腦鈉鉀腺昔 三磷酸酶的 活力及心肌鈣鎂腺營(yíng)三磷酸酸的活力;榊皮素降低心肌i的活力，但對(duì)腦i無(wú)明顯影 響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，大鼠心肌i對(duì)它是通過干擾那些清除神經(jīng)遞質(zhì)的酶的作用來提高 這些神經(jīng)遞質(zhì)的含量，對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生作用。的反應(yīng)較腦i敏感;桝皮素也能顯著抑制 心肌ii的活力。榊皮素(1100ttmol/l)能劑量依賴?地抑制血管緊張素(angll)所致 心肌細(xì)胞總蛋白含量、尿昔和酪氨酸摻入量、pkc及tpk活性的增加,可抑制an2ii 致培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞肥大,該作用與抑制pkc及tpk活性有關(guān)。作用與

46、ferk1/2細(xì) 胞循環(huán)調(diào)節(jié)和基體金屬蛋白酶.9,保護(hù)老鼠體內(nèi)i専來霉素引發(fā)的肺的纖維變性，影響 老鼠體內(nèi)暴露于環(huán)境中的氟污染物的一些生物化學(xué)參 數(shù)及其肝中星形細(xì)胞的增殖、 骨膠原的合成和i型初步骨膠原mrna的水平，對(duì)15山東師范大學(xué)碩士畢業(yè)論文于 老鼠大腦局部缺血和再灌注造成的傷害和胃粘膜的損害起到保護(hù)作用，可治療 老鼠 體內(nèi)異戊二烯引發(fā)的心臟肥大及。腎臟中順鉗引發(fā)的細(xì)胞損壞1翔，對(duì)高血壓素ii引 發(fā)的新生老鼠的心肌肥大有抑制作用。127降血脂、降血壓作用榊皮素在高膽固 醇模型大鼠體內(nèi)，具有抑制脂?過氧化作用、降低血脂及膽固醇、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、 降低血壓、增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力、減少毛細(xì)血管脆性、增加冠脈血流量等作用，用 于治療慢性支氣管炎，對(duì)冠心病及高血壓患者也有輔助治療作用。