(完整版)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1版中文

1、實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) RECIST（1.1 版）1 背景1.1 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)的歷史 評(píng)價(jià)腫瘤負(fù)荷的改變是癌癥治療的臨床評(píng)價(jià)的一個(gè)重要特 征。腫瘤縮小（客觀反應(yīng)）和疾病進(jìn)展的時(shí)間都是癌癥臨床試驗(yàn) 中的重要端點(diǎn)。為了篩查新的抗腫瘤藥物，腫瘤縮小作為 II 期 試驗(yàn)端點(diǎn)被多年研究的證據(jù)所支持。 這些研究提示對(duì)于多種實(shí)體 腫瘤來說， 促使部分病人腫瘤縮小的藥物以后都有可能 （盡管不 完美）被證實(shí)可提高病人的總體生存期或在隨機(jī)山期試驗(yàn)中有進(jìn) 入事件評(píng)價(jià)的其他機(jī)會(huì)。目前在期篩查試驗(yàn)中評(píng)價(jià)治療效果的 指標(biāo)中，客觀反應(yīng)比任何其他生物標(biāo)記更可靠。而且，在H和山 期藥物試驗(yàn)中， 進(jìn)展期疾病中的臨床試驗(yàn)正越來越

2、利用疾病進(jìn)展 的時(shí)間（無進(jìn)展生存）作為得出有治療效果結(jié)論的端點(diǎn)，而這些 也是建立在腫瘤大小的基礎(chǔ)上。然而這些腫瘤端點(diǎn)、 客觀反應(yīng)和疾病進(jìn)展時(shí)間， 只有建立在 以腫瘤負(fù)荷解剖學(xué)基礎(chǔ)上的廣泛接受和容易使用的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)則上 才有價(jià)值。1981年世界衛(wèi)生組織（WHO首次出版了腫瘤反應(yīng)標(biāo) 準(zhǔn)，主要用于腫瘤反應(yīng)是主要終點(diǎn)的試驗(yàn)中。WH（標(biāo)準(zhǔn)通過測(cè)量病變二維大小并進(jìn)行合計(jì)介紹了腫瘤負(fù)荷總體評(píng)價(jià)的概念， 通過 評(píng)價(jià)治療期間基線的改變而判斷治療的反應(yīng)。 然而，在該標(biāo)準(zhǔn)出 版后的十幾年中， 使用該標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)作組和制藥公司通常對(duì)其進(jìn)行 修改以適應(yīng)新的技術(shù)或在原始文獻(xiàn)中提出了不清楚的地方， 這就導(dǎo)致了試驗(yàn)結(jié)果解釋的混亂。

3、事實(shí)上， 各種反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用導(dǎo)致 同一種治療方法的治療效果大相徑庭。 對(duì)這些問題的反應(yīng)是國(guó)際 工作組于 19 世紀(jì)中期形成， 并對(duì)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化和簡(jiǎn)化。 新的標(biāo)準(zhǔn)，也稱為 RECIST（實(shí)體腫瘤的反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）于 2000 年出版。最初的TECIST關(guān)鍵特征包括病變最小大小的確定、對(duì) 隨訪病變數(shù)目的建議（最多 10個(gè)；每個(gè)器官最大 5個(gè)） 、一維而 不是二維的使用、 腫瘤負(fù)荷的總體評(píng)價(jià)。 這些標(biāo)準(zhǔn)后來被學(xué)術(shù)團(tuán) 體、協(xié)作組和制藥工業(yè)廣泛采用， 而該標(biāo)準(zhǔn)的最初端點(diǎn)就是客觀 反應(yīng)或疾病進(jìn)展。另外，當(dāng)局接受RECIST作為這些評(píng)價(jià)的合適的標(biāo)準(zhǔn)。1.2 為什么要更新 RECIST？自從2000年出

4、版RECIST后,許多研究者在前瞻性研究中證 實(shí)將以二維測(cè)量為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn) （甚至是三維測(cè)量） 替換為一維測(cè) 量的有效性。但也有例外（如間皮瘤） ，一維測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)似乎在實(shí) 體腫瘤期試驗(yàn)中更好。然而大量問題開始出現(xiàn)需要回答和闡明。 如在不影響病人總 體預(yù)定反應(yīng)（或試驗(yàn)結(jié)束）情況下是否要超過 10 人才能評(píng)估？ 在隨機(jī)山期試驗(yàn)中，特別當(dāng)病人沒有可測(cè)量的病變， 而疾病進(jìn)展， 無反應(yīng)作為主要的端點(diǎn)時(shí)，如何應(yīng)用RECIST?是否或怎樣利用新的影像學(xué)技術(shù)如FDG-PET和MR?如何評(píng)價(jià)淋巴結(jié)？是否需要 確認(rèn)治療反應(yīng)？ RECIST在靶向非細(xì)胞毒性藥物試驗(yàn)中的最大適 用范圍。RECIST標(biāo)準(zhǔn)的修改包括所有這些問

5、題的更新。1.3 RECIST1.1 版形成過程RECIST工作組，是由來自于學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)、政府和制藥企 業(yè)的早期藥物開發(fā)的有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生、 影像學(xué)專家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家 組成，他們?yōu)镽ECIST更新定期舉行會(huì)議，確定對(duì)種種變化是否 需要做出調(diào)整和復(fù)習(xí)新出現(xiàn)的證據(jù)。 修訂過程中一個(gè)最重要的方 面是建立一個(gè)回顧性的數(shù)據(jù)庫(kù)， 該數(shù)據(jù)庫(kù)的資料來自于工業(yè)和學(xué) 術(shù)協(xié)作組試驗(yàn)中獲得的實(shí)體腫瘤相關(guān)數(shù)據(jù)。這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)在JanBogaerts 和Patrick Therasse 領(lǐng)導(dǎo)下，在 EORTC資料中心完 成的。該數(shù)據(jù)庫(kù)有 >6500 病人，病變器官 >18000個(gè)，被用來調(diào)查 各種問題（如需要病變的

6、數(shù)量、治療反應(yīng)確認(rèn)的需要性，淋巴結(jié) 測(cè)量規(guī)則） 對(duì)治療反應(yīng)和無疾病進(jìn)展生存期的影響。 這項(xiàng)工作的 結(jié)果是由RECIST工作組做出評(píng)價(jià)后在修改的指南中發(fā)生了較大 變動(dòng)，并且在這個(gè)專期中做出了具體報(bào)道。 Larry Schwartz and Robert Ford （該指南的共同作者）也提供了來自于推理的關(guān)鍵 的數(shù)據(jù)庫(kù)，這些數(shù)據(jù)庫(kù)形成了這項(xiàng)修改。這個(gè)修改指南的出版被認(rèn)為是及時(shí)的， 因?yàn)樗鼘⒏鞣N變化進(jìn) 行了簡(jiǎn)化、完美化，使臨床試驗(yàn)的腫瘤負(fù)荷的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化。關(guān)鍵 的變動(dòng)鑒于附錄I。由于基本的評(píng)價(jià)方法仍然是解剖，而不是功 能上的，因此我們將這個(gè)版本命名為RECIST1.1而不是2.0.1.4 體積或功能評(píng)

7、價(jià)怎么樣？ 這就提出了一個(gè)問題即是否可以將腫瘤負(fù)荷的解剖的一維 評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)變?yōu)轶w積評(píng)價(jià)或功能評(píng)價(jià)（如動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI或CT或 FDG-PET評(píng)價(jià)腫瘤代謝）。正如大家看到的，工作組特別是那些 從事影像學(xué)研究者， 相信目前還沒有完全的標(biāo)準(zhǔn)化和這些推薦的 替代評(píng)價(jià)方法還不能廣泛應(yīng)用。 正如指南后面描述的， 唯一的例 外是FDG-PET作為確定疾病進(jìn)展的輔助工具。 根據(jù)此專期的介紹， 我們相信這些有希望的新的方法（如 RECIST描述中的增加或替 代解剖評(píng)價(jià)）需要適當(dāng)?shù)暮蛧?yán)格的臨床評(píng)價(jià)。 Sargent 等的文章 表明那些將需要確定這些形式的“端點(diǎn)”的資料類型， 如何確定 這些標(biāo)準(zhǔn)/形式的地點(diǎn)和時(shí)間以提

8、高其可靠性，以至于在H期篩 查試驗(yàn)中通過與RECIST標(biāo)準(zhǔn)比較，確定那些為有活性的新的藥 物，而哪些不是。RECIST工作組期望明年出現(xiàn)這樣的資料，允 許在下一版的RECIST標(biāo)準(zhǔn)中做出適當(dāng)?shù)淖儎?dòng)。2. 該指南的目的 該指南描述了一個(gè)實(shí)體瘤測(cè)量和成人、 小兒癌癥的臨床試驗(yàn) 中腫瘤大小變化客觀評(píng)估的規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)做法。 預(yù)計(jì)這些標(biāo)準(zhǔn)將有 效用于所有以客觀響應(yīng)為主要的研究終點(diǎn)的試驗(yàn)， 以及承擔(dān)穩(wěn)定 疾病評(píng)估、 腫瘤進(jìn)展或進(jìn)展時(shí)間分析的試驗(yàn)， 因?yàn)樗兄委熜Ч?的衡量都是基于研究中解剖學(xué)腫瘤負(fù)荷及其變化的評(píng)估。 本文中 對(duì)于達(dá)到相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) -表明試劑或治療方案有積極作用的終點(diǎn) -的 患者的比例沒有任何假設(shè)

9、： 這些定義依賴于試驗(yàn)中癌癥的類型以 及正在研究中的特殊試劑。 協(xié)議必須包括適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)章節(jié)， 介 紹如何以實(shí)驗(yàn)樣本大小和決策標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)來界定療效參數(shù)。 除了 為腫瘤反應(yīng)評(píng)估提供定義和標(biāo)準(zhǔn)外， 這一指南也為以腫瘤反應(yīng)為 終點(diǎn)的試驗(yàn)推薦了標(biāo)準(zhǔn)的研究結(jié)果報(bào)告。盡管這些指南可用于惡性腦腫瘤的研究， 在這一領(lǐng)域關(guān)于響 應(yīng)的評(píng)估已有單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)出版 13 。由于淋巴瘤反應(yīng)評(píng)估的國(guó)際 準(zhǔn)則也已單獨(dú)出版 14 ，這一指南不用于惡性淋巴瘤的研究。最后，許多腫瘤學(xué)家在他們?nèi)粘５呐R床實(shí)踐中依靠多次成像 研究來跟蹤病人的惡性疾病， 并在客觀和癥狀雙重標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上 決定進(jìn)一步的治療方案。只有在治療的腫瘤學(xué)專家判斷合理時(shí)

10、， 這些RECIST指南才會(huì)在決策中起到重要作用。3. 術(shù)前腫瘤檢測(cè)3.1 定義術(shù)前，腫瘤病灶 / 淋巴結(jié)將如下分為可測(cè)量與不可測(cè)量?jī)深?.1.1 可測(cè)量腫瘤腫瘤性病變：至少有一個(gè)不小于 （儀器檢測(cè)） 低限的尺寸（測(cè) 量?jī)x器上最長(zhǎng)的直徑將被記錄下來）必須準(zhǔn)確測(cè)量：? 10毫米用CT掃描（CT掃描層厚度不大于5毫米；見成 像指南附錄 II ）。? 臨床檢驗(yàn) 10 毫米用卡尺測(cè)量（不能用卡尺準(zhǔn)確測(cè)量的病 變，應(yīng)記錄為不可測(cè)量的） 。? 20毫米用胸部X光檢查。惡性淋巴結(jié)：當(dāng)用CT掃描（CT掃描層厚度建議不大于 5毫 米）來評(píng)估時(shí)，淋巴結(jié)短軸必須達(dá)到15mm才可將其認(rèn)為是病理擴(kuò)大和可測(cè)量的。 術(shù)前和

11、后續(xù)工作中， 只測(cè)量并跟蹤短軸長(zhǎng)度 （見 特別問題 15 中施瓦茨等）。還可從“目標(biāo)與非目標(biāo)病灶術(shù)前文件” 下的注解獲取淋巴結(jié)測(cè)量方面的資料。3.1.2 不可測(cè)量的（腫瘤） 其他所有病變，包括小病灶（最長(zhǎng)直徑小于10 毫米或病理淋巴結(jié)短軸為 10 毫米到小于 15 毫米的）以及真正的不可測(cè)病變。 視為真正不可測(cè)的病變包括：理學(xué)檢查確定的腦膜疾病、腹水、 胸膜或心包積液、炎癥乳腺疾病、淋巴管參與的皮膚或肺部、腹 部腫塊/腹部器官巨大癥， 這些都是用重現(xiàn)成像技術(shù)無法測(cè)量的。3.1.3 病變可測(cè)量性的特例需要特別注意骨病變、 囊性病變和之前進(jìn)行了局部治療的病 變：骨病變? 在測(cè)量骨病變方面，骨骼掃描

12、、 PET 掃瞄或平片被視為 不充分的成像技術(shù)。 但是，這些技術(shù)可以用來確認(rèn)骨病變的存在 或消失。? 如果軟組織部分符合上述可測(cè)量性定義的話， 帶有可識(shí)別 軟組織的溶解骨病變或溶解-急性混合病變可以通過 CT或MRI等 交叉成像技術(shù)進(jìn)行評(píng)估時(shí)，它們可被視為可測(cè)性病變。? 急性骨病變是不可測(cè)量的。囊性病變：? 符合 X 線定義的簡(jiǎn)單囊腫標(biāo)準(zhǔn)的病變不應(yīng)視為惡性病變 （既非可測(cè)量的，也非不可測(cè)量的） ，因?yàn)楦鶕?jù)其定義，它們是簡(jiǎn)單的囊腫。? 被認(rèn)為囊性轉(zhuǎn)移的“囊性病變”可視為可測(cè)量病變， 只要 是符合上述可測(cè)量的定義。 但是，如果同一患者體內(nèi)存在非囊性 病變，這些就會(huì)被選定為目標(biāo)病灶。已經(jīng)受到局部治療

13、的病變：? 位于先前照射區(qū)或受到其他局部治療的部位的腫瘤病灶， 通常不被視為可測(cè)量的， 除非已證明病變?nèi)栽诶^續(xù)。 研究議定書 應(yīng)詳細(xì)說明在何種條件下這種病變將被視為可測(cè)量的。3.2. 測(cè)量方法規(guī)范3.2.1. 病灶的測(cè)量 臨床評(píng)估用測(cè)徑器（卡尺）測(cè)量，所有測(cè)量用米制為單位記 錄。所有基線評(píng)估必須盡可能在接近治療開始前進(jìn)行， 不能早于 四周。3.2.2. 測(cè)量方法在評(píng)價(jià)同一個(gè)病灶時(shí)， 基線和隨診應(yīng)使用同樣的技術(shù)和方法。 除只能用臨床檢查評(píng)估不適用影像檢測(cè)外， 病灶必須采用影像檢 測(cè)評(píng)價(jià)，不要單純采用臨床檢查。臨床檢查病灶：只有在10mm以下的表淺病灶（如皮下小結(jié)） 考慮使用測(cè)徑器來進(jìn)行臨床檢測(cè)。

14、 皮膚表淺病灶建議使用彩色照 片記錄，照片附上測(cè)量病灶大小的比例尺。如前所述，當(dāng)病灶既 可用臨床檢測(cè)也可用影像學(xué)檢查時(shí)， 由于影像學(xué)更客觀并可用于 治療后研究終點(diǎn)的回顧，應(yīng)該進(jìn)行影像學(xué)檢查。胸部X片：胸片和胸部CT測(cè)量病灶，因?yàn)镃T在發(fā)現(xiàn)新病灶 等方面比較X片更敏感，優(yōu)先選用 CT掃描，特別在重要的治療 終點(diǎn)時(shí)。當(dāng)然，肺實(shí)質(zhì)中邊界清楚的病灶也可使用胸片檢測(cè)。詳 見附錄二。CT MRI: CT是目前用來評(píng)估病灶療效最有效和重復(fù)性最好 的檢測(cè)方法。指南定義可測(cè)量病灶用 CT掃描基于層厚不超過5mm 如附錄二所示，當(dāng) CT層厚超過5mm可測(cè)量病灶最小應(yīng)是層厚 的兩倍。 MRI 在某也情況下也可使用（

15、如全身掃描） 。更多關(guān)于 使用CT和MRI檢測(cè)實(shí)體瘤評(píng)估療效的意見見附錄 II o超聲檢查： 超聲檢查不適用于評(píng)估病灶大小， 不應(yīng)用于測(cè)量 方法。超聲檢查在兩次相鄰的觀察間不能完全再現(xiàn)， 而且結(jié)果依 賴于檢查者， 從一次檢測(cè)到下一次， 不能保證相同的技術(shù)和測(cè)量 結(jié)果（詳見附錄二）。如果在研究過程中通過超聲發(fā)現(xiàn)新的病灶， 建議用CT或MRI驗(yàn)證。如果顧慮CT的射線照射，可用MRI代替 來檢測(cè)待檢病灶。內(nèi)鏡、腹腔鏡：不建議用這些技術(shù)評(píng)估實(shí)體瘤。不過，他們 在用活檢證實(shí)完全的病理學(xué)緩解或確定完全緩解或手術(shù)切除后 的再發(fā)時(shí)是有益的。腫瘤標(biāo)志：腫瘤標(biāo)記物不能單獨(dú)用于評(píng)估實(shí)體瘤療效。 然而， 腫瘤標(biāo)記物開

16、始高于正常上限時(shí)，如果用來判斷病人完全緩解， 標(biāo)記物必須標(biāo)準(zhǔn)化。 因?yàn)槟[瘤標(biāo)志具有疾病特異性， 測(cè)量技術(shù)說 明應(yīng)該標(biāo)注于對(duì)于某一特殊疾病基線檢測(cè)的記錄。關(guān)于 CA-125 變化（在卵巢癌復(fù)發(fā)）和 PSA變化（在前列腺癌復(fù)發(fā)）的特別指 南已經(jīng)出版，見 16 、 17 、 18 。此外，婦科腫瘤國(guó)際組（Intergroup ）制訂了 CA125用于實(shí)體瘤評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)，首先試 驗(yàn)性用于卵巢癌 19 。細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)： 必要時(shí)這些技術(shù)可用于個(gè)別病例來區(qū)分部 分緩解和完全緩解， （比如在鑒定殘存病灶的腫瘤類型時(shí)，實(shí)例 如生殖細(xì)胞腫瘤已知?dú)埓媪夹粤霾≡钍强梢员Ａ舻男枰獏^(qū)分良、 惡性病灶）。當(dāng)已知治療中滲出液

17、可能發(fā)生嚴(yán)重不良后果（如某 些紫杉醇類化療藥或血管生成抑制劑） ，即使可測(cè)量腫瘤符合有 效或穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)， 在治療過程中出現(xiàn)的以及惡化的任何滲出液都 需要考慮用細(xì)胞學(xué)證實(shí)其腫瘤性質(zhì)， 以區(qū)分可評(píng)價(jià)腫瘤的療效是 有效、穩(wěn)定（無效）還是進(jìn)展。4 腫瘤緩解評(píng)估4.1 全部腫瘤和可測(cè)量病灶的評(píng)估為評(píng)價(jià)客觀緩解或未來可能的進(jìn)展，有必要對(duì)所有腫瘤 病灶腫瘤的總負(fù)荷進(jìn)行基線評(píng)估， 為后面的測(cè)量結(jié)果作參照。 在 以客觀緩解作為主要治療終點(diǎn)的臨床方案中， 只有在基線時(shí)具有 可測(cè)量病灶的患者才能入選。 可測(cè)量病灶定義為存在至少一處可 測(cè)量的病灶。 而對(duì)于那些以疾病進(jìn)展 （疾病進(jìn)展時(shí)間或固定日期 進(jìn)展程度） 為主要治

18、療終點(diǎn)的試驗(yàn)， 方案入選標(biāo)準(zhǔn)中必須明確是 僅限于有可測(cè)量病灶的患者，還是沒有可測(cè)量病灶也可以入選。4.2 靶病灶和非靶病灶的基線記錄 基線評(píng)估時(shí)有超過一個(gè)以上可測(cè)量病灶時(shí)， 應(yīng)記錄并測(cè)量所 有病灶，總數(shù)不超過 5 個(gè)（每個(gè)器官不超過 2 個(gè)），作為靶病灶 代表所有累及器官 （也就是說只有一個(gè)或兩個(gè)累計(jì)器官的患者最 多選擇兩個(gè)或四個(gè)靶病灶作為基線測(cè)量病灶） 。靶病灶必須基于尺寸進(jìn)行選擇（最長(zhǎng)直徑） ，能代表所有累 及器官， 且測(cè)量必須具有良好的重復(fù)性。 有時(shí)候當(dāng)最大的病灶不 能重復(fù)測(cè)量時(shí)可重新選擇一個(gè)可重復(fù)測(cè)量的最大病灶。淋巴結(jié)因其為正常組織且即使沒有腫瘤轉(zhuǎn)移仍可為影像察 覺而需要特別關(guān)注。 定

19、義為可測(cè)量結(jié)節(jié)甚至是靶病灶的病理性淋 巴結(jié)必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：CT測(cè)量短直徑15 mm基線只需要檢 測(cè)短直徑。 放射學(xué)家通常借助結(jié)節(jié)的短直徑來判斷該結(jié)節(jié)是否已 有腫瘤轉(zhuǎn)移。結(jié)節(jié)尺寸一般用影像檢測(cè)的兩維數(shù)據(jù)來表示（ CT 用軸平面， MRI 則從軸面、矢狀面或冠狀面中選擇一個(gè)平面） 。 取最小值即為短直徑。例如，一個(gè) 20 mrrix 30 mm的腹部結(jié)節(jié)短 直徑為20 mm可視為惡性的、可測(cè)量的結(jié)節(jié)。在這個(gè)例子中， 20 mm即是結(jié)節(jié)的測(cè)量值。直徑10 mm但<15 mm的結(jié)節(jié)不應(yīng)該 視為靶病灶。而 <10 mm 的結(jié)節(jié)則不屬于病理結(jié)節(jié)范疇，不必予 以記錄和進(jìn)一步觀察。所有靶病灶的直

20、徑經(jīng)過計(jì)算所求之和 （包括非結(jié)節(jié)病灶的最 長(zhǎng)直徑和結(jié)節(jié)病灶的短直徑） 將作為基線直徑總和上報(bào)。 如含有 淋巴結(jié)直徑，如上面提到的，只將短直徑計(jì)算在內(nèi)?；€直徑總 和將作為疾病基線水平的參考數(shù)值。 其余所有的病灶包括病理淋巴結(jié)可視為非靶病灶， 無需進(jìn)行 測(cè)量，但應(yīng)在基線評(píng)估時(shí)進(jìn)行記錄。 如記錄為“存在”， “缺失” 或極少數(shù)情況下“明確進(jìn)展”。 廣泛存在的靶病灶可與靶器官記 錄在一起 （ 如大量擴(kuò)增骨盆淋巴結(jié)或大規(guī)模肝轉(zhuǎn)移 ） 。4.3. 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 本節(jié)為目標(biāo)病灶定義用來確定實(shí)體瘤療效的標(biāo)準(zhǔn)。4.3.1. 目標(biāo)病灶的療效評(píng)價(jià)治愈所有目標(biāo)病灶消失， 任何病理性淋巴結(jié) （無論是否為目標(biāo)病 灶）的

21、短軸值必須 <10 mm緩減以臨界半徑的總和為參照， 所有目標(biāo)病灶半徑的總和至少減 小 30%惡化 以所研究（目標(biāo)病灶半徑）的總和最小值為參照（包括最小 值等于臨界值的情況） ，所有目標(biāo)病灶半徑的總和至少增加 20%， 另外，半徑總和增加的絕對(duì)值還必須大于5mm（注：出現(xiàn)新的病灶也可認(rèn)為是惡化）穩(wěn)定 以所研究（目標(biāo)病灶半徑）的總和最小值為參照，既達(dá)不到緩減標(biāo)準(zhǔn)、也達(dá)不到惡化標(biāo)準(zhǔn)者4.3.2. 目標(biāo)病灶療效評(píng)價(jià)的注意事項(xiàng)淋巴結(jié) 若目標(biāo)病灶為淋巴結(jié)時(shí)需經(jīng)常測(cè)量并記錄其實(shí)際的短軸值 （作為基準(zhǔn)檢測(cè)時(shí)必須測(cè)量同一條長(zhǎng)徑） ，盡管所研究的淋巴結(jié) 消退至10mm以下。這意味著當(dāng)目標(biāo)病灶為淋巴結(jié)時(shí)，目

22、標(biāo)病灶 半徑的和不會(huì)是 0，即使達(dá)到了治愈的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槎梯S值 <10mm< span=""> 的淋巴結(jié)被定義為正常淋巴結(jié)。 病例報(bào)告表或其它資料 收集方法可能在設(shè)計(jì)時(shí)需單獨(dú)記錄結(jié)節(jié)性目標(biāo)病灶以判斷是否 治愈，因?yàn)槊總€(gè)結(jié)節(jié)都必須達(dá)到短軸值<10mm< span="">。而在判斷緩減、 穩(wěn)定和惡化時(shí)， 結(jié)節(jié)的實(shí)際短軸值將包括在目標(biāo)病灶 （半徑）的總和中。太小而不能測(cè)量的目標(biāo)病灶 研究中以臨界值記錄的所有病灶（結(jié)節(jié)性的和非結(jié)節(jié)性的） 都必須在隨后的評(píng)估中記錄它們的實(shí)際測(cè)量值，盡管很小很?。ㄈ?2mr）但是，有時(shí)候病灶或淋巴結(jié)

23、以臨界值記錄時(shí)因?yàn)樵贑T 掃描時(shí)信號(hào)太弱，放射科醫(yī)生可能不太樂意給出一個(gè)精確的 測(cè)量值，而是報(bào)告為“太小而不能測(cè)量”。出現(xiàn)這種情況時(shí)在病例報(bào)告表中記下一個(gè)測(cè)量值是很重要 的。如果放射科醫(yī)生認(rèn)為病灶可能會(huì)消失，測(cè)量值可記為 0mm。 如果病灶確實(shí)存在而信號(hào)又太弱，可記錄為默認(rèn)值 5mm（這條規(guī) 則不太適合淋巴結(jié)， 因?yàn)檎Ａ馨徒Y(jié)的大小有一個(gè)明確的值且經(jīng) 常被脂肪組織包裹，如腹膜后腔的淋巴結(jié)；但是，若淋巴結(jié)確實(shí)存在但信號(hào)又太弱而不好測(cè)量時(shí)，同樣可記錄為默認(rèn)值5mm）。默認(rèn)值5mm來源于CT掃描斷層的厚度（若此厚度有改變， 默認(rèn)值5mm還是不宜改變）。這種（太小而不能測(cè)量）病灶的測(cè) 量值可能缺乏重復(fù)

24、性， 給出一個(gè)默認(rèn)值可防止測(cè)量錯(cuò)誤時(shí)評(píng)估為 假治愈或假惡化。 再次強(qiáng)調(diào)的是， 如果放射科醫(yī)生能給出一個(gè)實(shí) 際測(cè)量值，哪怕是小于 5mm也應(yīng)該記錄下來。治療中發(fā)生崩裂或融合的病灶按照附錄 II 的注釋，當(dāng)非結(jié)節(jié)性病灶“碎裂”時(shí)，所有碎 片的最長(zhǎng)半徑必須加在一起用來計(jì)算病灶 （半徑）的總和。同樣， 當(dāng)病灶融合時(shí)， 它們之間的長(zhǎng)徑可被保留， 這樣有助于獲得合并 前各病灶的最大半徑值。 如果病灶完全融合而不再彼此分離， 這 種情況下半徑最長(zhǎng)者的測(cè)量值就是融合病灶的半徑值。4.3.3. 非目標(biāo)病灶的評(píng)估 本節(jié)為非目標(biāo)病灶組定義用來確定腫瘤療效的標(biāo)準(zhǔn)。 當(dāng)某些非目 標(biāo)病灶事實(shí)上可測(cè)量時(shí)， 在實(shí)驗(yàn)程序的特殊

25、時(shí)間點(diǎn)可不需測(cè)量而 只需定性。治愈所有非目標(biāo)病灶消失且腫瘤標(biāo)記物的水平正?；?。 所有淋巴 結(jié)在大小上必需是非病理性的（即短軸值小于10mm）非治愈/ 非惡化 有一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶持續(xù)存在， 和 / 或 腫瘤標(biāo)志物維持 在正常水平以上。惡化存在非目標(biāo)病灶的明確惡化，請(qǐng)見下面的評(píng)論。 （注：出現(xiàn) 一個(gè)或多個(gè)新病灶也被認(rèn)為是惡化）4.3.4. 判斷非目標(biāo)疾病惡化時(shí)的注意事項(xiàng) 非目標(biāo)疾病惡化的概念補(bǔ)充如下： 當(dāng)病人還有可測(cè)量的疾病時(shí) 此時(shí)，要根據(jù)非目標(biāo)疾病來判斷是否達(dá)到“明確惡化”的標(biāo) 準(zhǔn)，還需非目標(biāo)疾病實(shí)質(zhì)性惡化的總水平 （即使目標(biāo)疾病被判斷 為穩(wěn)定或緩減） 。這樣，總的腫瘤負(fù)荷增加到需中斷治療（

26、請(qǐng)見 附錄 II 中的實(shí)例和下面的進(jìn)一步討論） 。一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶 在體積上稍微增加一般不足以達(dá)到“明確惡化”， 當(dāng)目標(biāo)疾病評(píng) 定為穩(wěn)定或緩減時(shí)單獨(dú)根據(jù)非目標(biāo)疾病的變化就判定為總體惡 化的情況是極其罕見的。當(dāng)病人只有不可測(cè)量疾病時(shí)這樣的情況發(fā)生于某些 III 期臨床試驗(yàn)中所研究的疾病不 適合測(cè)量， 前面也已經(jīng)提到了這一概念， 但是在這一情況下沒有 可測(cè)量疾病的評(píng)估值可分解以解釋不可測(cè)量疾病的負(fù)荷增加。 因 為當(dāng)非目標(biāo)疾病的惡化很難定量 （根據(jù)定義： 假設(shè)所有的病灶確 確實(shí)實(shí)都是不可測(cè)量的） 時(shí)，要判定病人為明確惡化需考慮不可 測(cè)量疾病的變化導(dǎo)致疾病總負(fù)荷的增加量是否在強(qiáng)度方面與可 測(cè)量疾病

27、判定為惡化所需的增加量具有可比性， 比如（不可測(cè)量 病灶）體積增加 73%導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷的增加量相當(dāng)于可測(cè)量病灶半徑增加 20%所導(dǎo)致的腫瘤負(fù)荷增加量。同樣的例子還包括胸腔積 液從“少量”到“大量”， 淋巴管病從局限到播散， 或者在實(shí)驗(yàn) 記錄中被描述為“需調(diào)整治療方案”。 某些例子的解釋請(qǐng)見附錄 II 的圖-5 和圖-6 。若“明確惡化”很明顯時(shí)，病人可評(píng)定為總 體惡化。 不要期望不可測(cè)量疾病有適用的客觀評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)檎沁@一疾病的本質(zhì)使其不可能，所以增加量必須是實(shí)質(zhì)性的。4.3.5. 新病灶 新的惡性病灶的出現(xiàn)意味著病情的惡化， 所以討論一下新病 灶的檢測(cè)是非常重要的。 因?yàn)闆]有專門的標(biāo)準(zhǔn)來鑒

28、定 X 光片上的 新病灶， 所以新病灶的指征必須非常明確， 比如不能懷疑為掃描 技術(shù)的差異、 顯像模式的變化或傾向于是非腫瘤的 （如某些“新 的”骨損害灶可能僅僅是先前就存在的病灶在愈合或突現(xiàn)） 。這 一點(diǎn)在當(dāng)病人的臨界性病灶表現(xiàn)為緩減或治愈時(shí)尤其重要。 例如： 肝臟病灶的壞死可能被 CT 掃描報(bào)告為“新的囊性病灶”，實(shí)際 上不是。在基準(zhǔn)掃描中未檢出病灶的解剖學(xué)位置若在隨訪研究中檢 出了病灶可以認(rèn)為是新的病灶并意味著病情惡化。 這樣的例子可 見于有臨界性內(nèi)臟疾病的病人需在研究中做腦部CT或MRI以發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的情況。 此病人的腦部轉(zhuǎn)移灶可認(rèn)為是惡化的證據(jù)， 不 管他/她以前有沒有在基準(zhǔn)測(cè)試中做腦

29、部成像。如果新病灶很難鑒定， 例如太小，但它確實(shí)代表了新的疾病， 則需要在后面的治療和隨訪評(píng)估中分類。 如果跟最初的掃描數(shù)據(jù)比較，重復(fù)掃描證實(shí)是一個(gè)明確的新病灶， 那么應(yīng)該判定為惡化。當(dāng)FDG-PET評(píng)估療效需額外的研究時(shí)，判斷惡化將FDG-PET掃描結(jié)合互補(bǔ)CT掃描有時(shí)候是很有道理的（特別是“新”疾病 可能性比較大時(shí)）?；贔DG-PET成像來判定為新病灶可根據(jù)下 面的算法：a. 基準(zhǔn)測(cè)試中FDG-PE胡性，隨訪研究中FDG-PET陽(yáng)性一一 因?yàn)橛行虏≡羁膳卸閻夯. 基準(zhǔn)測(cè)試中沒有做 FDG-PET但隨訪研究中 FDG-PET陽(yáng) 性。若隨訪研究中FDG-PET日性的病灶可以被 CT證實(shí)

30、，可判定 為惡化。若隨訪研究中FDG-PET日性的病灶不可以被CT證實(shí)，那么 需要在隨訪研究的下一次 CT掃描來決定是否是真正的惡化（如 此，F(xiàn)DG-PET掃描發(fā)現(xiàn)異常的時(shí)間就是判定為惡化的時(shí)間）若隨訪研究中FDG-PET陽(yáng)性的病灶是CT發(fā)現(xiàn)的已經(jīng)存在的 病灶且根據(jù)解剖學(xué)成像沒有惡化，那么就不是惡化。4.4 最佳總療效的評(píng)價(jià)最佳總療效是指考慮了各種因素后確認(rèn)的從研究治療開始 到治療結(jié)束的最佳療效的記錄。 有時(shí)候一種療效可能直到治療結(jié) 束才得以證實(shí)， 因此實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)該明確： 治療后的評(píng)估是否作 為決定最佳總療效的因素。 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)必須規(guī)定被引入的新的治療 在進(jìn)行治療之前將怎樣對(duì)最佳療效指標(biāo)起作用

31、。 患者的最佳療效評(píng)價(jià)將依賴于靶和非靶病灶的發(fā)現(xiàn)，也將考慮新的病灶的出現(xiàn)。 而且，由于研究本身和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的需要， 可能也需要確定的度量 值（參照 4.6 節(jié)）。特別是，在非隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中，療效是最重要的 終點(diǎn)，PR或CR的確定被認(rèn)為是“最佳總療效”。這將在下面進(jìn) 一步描述。4.4.1. 時(shí)間點(diǎn)療效假定在每個(gè)實(shí)驗(yàn)特定時(shí)間點(diǎn)， 一種效應(yīng)評(píng)價(jià)開始。 下頁(yè)的表1提供了在基線水平有可測(cè)量病灶的患者每個(gè)時(shí)間點(diǎn)總療效計(jì)算 情況的綜述Table 1. 時(shí)間點(diǎn)療效：目標(biāo) /非目標(biāo)病灶的患者目標(biāo)病灶 非目標(biāo)病灶 新病灶 總療效CR=完全緩解，PR=P分緩解，SA穩(wěn)定病灶，PD=4展，NE=不能評(píng)價(jià)當(dāng)患者只有非測(cè)量性病

32、灶時(shí)，用表 2Table 2. 時(shí)間點(diǎn)效應(yīng)：只有非目標(biāo)病灶的患者4.4.2. 消失病灶的評(píng)估和非測(cè)量性指標(biāo) 如果在所有某一特定時(shí)間點(diǎn)， 沒有影像資料和其他測(cè)量指標(biāo)，那么該患者在該時(shí)間點(diǎn)是不可評(píng)估的。 如果在一次評(píng)估中只做了 一套病灶的測(cè)量， 那么通常情況下該時(shí)間點(diǎn)也被認(rèn)為是不可測(cè)量 的，除非有令人信服的證據(jù)證明個(gè)人消失的病灶不會(huì)改變所指定 時(shí)間點(diǎn)效應(yīng)。這將最有可能在進(jìn)展病灶情況下發(fā)生。例如，如果 一個(gè)患者的基線數(shù)是 50 毫米，有三個(gè)可測(cè)量病灶，隨后只有兩 個(gè)病灶可供評(píng)估，但病灶達(dá)到了 80 毫米，我們認(rèn)為病人處于進(jìn) 展?fàn)顟B(tài)，而不考慮其是否有一個(gè)病灶消失。4.4.3. 最佳總療效：所有時(shí)間點(diǎn)

33、最佳總療效由患者已知的所有數(shù)據(jù)資料來決定。 在最佳療效中確認(rèn)完全或部分緩解的具體時(shí)間并不需要的 情況：在各個(gè)階段中的最佳總療效定義為所有時(shí)間點(diǎn)是最好的療 效（例如，病人第一次評(píng)估為穩(wěn)定病灶， 第二次評(píng)估為部分緩解， 最后評(píng)估為進(jìn)展，則最佳總療效評(píng)價(jià)為部分緩解） 。當(dāng)認(rèn)為穩(wěn)定病灶是最佳療效時(shí)， 它也必須符合從基線記錄規(guī) 定的最低時(shí)間。如果病灶穩(wěn)定不到規(guī)定的最短時(shí)間，則不能滿足統(tǒng)計(jì)處時(shí)， 其他的最佳時(shí)間點(diǎn)反應(yīng)， 病人的最佳療效取決于隨后的評(píng)估。 例 如；病人第一次評(píng)估為穩(wěn)定病灶，第二次為進(jìn)展，而穩(wěn)定病灶時(shí) 間達(dá)不到最低要求， 則其最佳療效為進(jìn)展。 同一病人第一次評(píng)估 穩(wěn)定病灶后如果不能隨訪，則被認(rèn)

34、為不可評(píng)估。在最佳療效中確認(rèn)需要完全或部分緩解的具體時(shí)間的情況： 當(dāng)滿足在隨后的時(shí)間點(diǎn) （一般 4 周后）所指明的各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)要求時(shí)， 可認(rèn)為完全或部分緩解。 在這種情況下，最佳療效的解釋見表 3。Table 3.如果在第一時(shí)間點(diǎn)為完全緩解， 然后在隨后的時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)疾 病，即使疾病相對(duì)基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)部分緩解， 在這個(gè)時(shí)間點(diǎn)評(píng)估為 進(jìn)展（因?yàn)榧膊≡谕耆徑夂笤侔l(fā)） 。最佳療效取決于穩(wěn)定病灶的最低期限是否滿足。 然而， 有時(shí) 評(píng)估為“完全緩解”， 在隨后的掃描提示小的病灶可能依然存在 實(shí)際上病人在第一時(shí)間點(diǎn)為部分緩解而非完成緩解。 這種情況下， 原來的“完全緩解”應(yīng)該改為“部分緩解”， 最佳療效也應(yīng)該是

35、 部分緩解。4.4.4. 療效評(píng)估特別說明 當(dāng)淋巴結(jié)病變已被列入目標(biāo)病灶， 以及淋巴結(jié)減少到 ' 正常 ' 的大?。╲ 10毫米）,它們?cè)趻呙栌涗浫钥捎幸粋€(gè)測(cè)量數(shù)據(jù)。既 使淋巴結(jié)已正常這些測(cè)量結(jié)果仍應(yīng)該記錄， 為了不夸大效果應(yīng)該 是以淋巴結(jié)變化的大小為依據(jù)。 正如早先說明的一樣， 這意味著 完全緩解的患者可能在病例報(bào)告表中 （CRF沒有一個(gè)完整的“零 點(diǎn)”。在需要確定療效的實(shí)驗(yàn)中， 重復(fù)的“不可評(píng)估”時(shí)間點(diǎn)評(píng) 估可能使最佳療效的確定復(fù)雜化。 該實(shí)驗(yàn)的分析計(jì)劃必須說明丟 失的數(shù)據(jù) / 評(píng)估信息將怎樣被用來決定是有效還是進(jìn)展。例如， 在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)中考慮患者不同時(shí)間點(diǎn)療效，將PR-N

36、E-PR作為一個(gè)有效的療效評(píng)價(jià)是合理的。 整體健康狀況惡化沒有該時(shí)間點(diǎn)疾 病進(jìn)展客觀證據(jù)而需要中斷治療的患者應(yīng)報(bào)告為“癥狀性惡化” 即使中斷治療后， 也應(yīng)積極證實(shí)其客觀進(jìn)展。 癥狀性惡化不是客 觀療效的描述， 只是一個(gè)停止治療的原因。 這樣的患者的客觀療 效情況應(yīng)由表 1、2、3 中顯示的靶病灶和非靶病灶的評(píng)估來決定。 限定“早期進(jìn)展，早期死亡和不可估計(jì)”的條件具研究特殊性， 應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)計(jì)劃早期明確作出規(guī)定 （取決于治療持續(xù)時(shí)間， 治療周期）在某些情況下，鑒別殘留病灶和正常組織可能很困難。當(dāng) 需要依靠這些結(jié)果來評(píng)價(jià)完全緩解時(shí)， 建議在下完全緩解的結(jié)論 前先檢查殘留病灶（通過細(xì)針穿刺活檢） 。常

37、規(guī)影像學(xué)認(rèn)為異常 的殘留病灶，F(xiàn)DG-PET診斷為纖維化或疤痕，其可能通過這種和 活檢類似的方式來提高評(píng)估效應(yīng)到CR。 在這種情況下用FDG-PET應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中提前描述，同時(shí)也應(yīng)該受疾病特異性 相關(guān)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道的適應(yīng)癥的支持。 然而，必須了解由于 FDG-PET 和活檢分辨能力和敏感性的限制可能導(dǎo)致CR的假陽(yáng)性。由于進(jìn)展的模糊發(fā)現(xiàn) （例如非常小而不確定的新病灶； 已有病灶中的囊 性和壞死改變等） ，治療可持續(xù)到下一個(gè)評(píng)估日程。如果在下一 個(gè)評(píng)估時(shí)間表中， 確認(rèn)為進(jìn)展， 進(jìn)展的日期應(yīng)該是比進(jìn)展被懷疑 的更早的日期。4.5 腫瘤評(píng)價(jià)的頻次 治療期間腫瘤再評(píng)價(jià)的次數(shù)應(yīng)依據(jù)研究計(jì)劃及腫瘤的類型 和

38、治療時(shí)程而定。但在二期臨床試驗(yàn)中，療效尚為未知數(shù)，因此 每一個(gè)治療周期約 68 周的隨訪是合理的。特定情況可調(diào)整評(píng) 價(jià)周期的長(zhǎng)短。 計(jì)劃應(yīng)當(dāng)具體規(guī)定哪些器官一開始即需要進(jìn)行評(píng) 價(jià)（通常是那些有轉(zhuǎn)移傾向的腫瘤） 以及多長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行重復(fù)評(píng)估。 通常在每次評(píng)估時(shí)對(duì)于所有標(biāo)的和非標(biāo)的病變均需要進(jìn)行評(píng)價(jià)。 在一些情況下非標(biāo)的器官可減少評(píng)估次數(shù)。 例如， 骨掃描僅在需 要確認(rèn)標(biāo)的病變完全緩解或懷疑有骨轉(zhuǎn)移時(shí)才需要重復(fù)進(jìn)行。治療結(jié)束后， 腫瘤是否需要再評(píng)估取決于研究目標(biāo)是否要看緩解率或者腫瘤進(jìn)展 / 死亡事件發(fā)生。若研究目標(biāo)是事件發(fā)生的 期間（如進(jìn)展期、無病生存期、無進(jìn)展生存期） ，那么需要根據(jù) 研究計(jì)劃進(jìn)行

39、例行的再評(píng)估。 特別是在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中， 應(yīng)依據(jù) 療程來進(jìn)行重復(fù)評(píng)估 （如每治療 68 周或治療后每 3 4個(gè)月）， 且不可因治療延誤、 藥物假期或任何可打破治療平衡的事件而延 期。特別是在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，應(yīng)依據(jù)療程來進(jìn)行重復(fù)評(píng)估（如 每治療 6 8 周或治療后每 3 4 個(gè)月），且不可因治療延誤、藥 物假期或任何可打破治療平衡的事件而延期。4.6. 有效期的界定4.6.1. 確認(rèn)辦法在以療效為主要終值的非隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)中， 確認(rèn)為緩減或痊愈 需要鑒別療效不是測(cè)量錯(cuò)誤所致， 另外，還要求能對(duì)某些原來就 要求確認(rèn)的試驗(yàn)歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的解釋（關(guān)于此專題請(qǐng)見 Bogaerts 等的文章）。然而，在所有

40、其它情況中，比如 II 期或 III 期的隨機(jī)化試驗(yàn)、以穩(wěn)定或惡化為起始終值的試驗(yàn)中，由于 不需給試驗(yàn)結(jié)果的解釋賦值， 故療效的確認(rèn)可不必要求。 不過取 消對(duì)療效確認(rèn)的要求可能會(huì)使預(yù)防偏倚的中心思想顯得更加重 要，尤其在非盲試驗(yàn)中。例如穩(wěn)定的測(cè)量必須符合穩(wěn)定的起碼評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)一旦實(shí) 驗(yàn)介入時(shí)剛好是按照實(shí)驗(yàn)程序中規(guī)定的最短間隔期 （一般不短于 6-8 周）4.6.2. 總的療效期總的療效期是指從首次符合痊愈或緩減的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)日期 （首 次記錄） 到復(fù)發(fā)或惡化客觀上確認(rèn)的第一天 （參照試驗(yàn)中記錄的 惡化最小測(cè)量值）總的痊愈期是指到從達(dá)到痊愈評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的日期到客觀上確 認(rèn)復(fù)發(fā)的第一天。4.6.3. 穩(wěn)定期穩(wěn)

41、定期是指從治療開始的日期 （在隨機(jī)化試驗(yàn)中就是隨機(jī)日 期）起到符合惡化評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的第一天，參照試驗(yàn)中（病灶半徑） 和的最小值（若最小值就是臨界值，參照緩減的計(jì)算）穩(wěn)定期的臨床相關(guān)性不同試驗(yàn)和不同疾病中變化很大。 在特 殊的試驗(yàn)中， 部分病人達(dá)到的若是穩(wěn)定期的最小值并且還是一個(gè) 重要的終值， 試驗(yàn)程序應(yīng)該特別指明 2 種判定穩(wěn)定的測(cè)量方法的 最小時(shí)間間隔。注：有效期、穩(wěn)定期及與惡化無關(guān)的存活期會(huì)受到基準(zhǔn)評(píng)估 后隨訪頻率的影響。指定標(biāo)準(zhǔn)的隨訪頻率超出了本指南的范圍。 確定隨訪頻率時(shí)要考慮許多參數(shù)，如疾病類型、分期、治療周期 和標(biāo)準(zhǔn)操作等。 但是， 如果試驗(yàn)間進(jìn)行比較時(shí)必須考慮到終值測(cè) 量精度的這些限

42、制。4.7. 無惡化存活 / 率4.7.1. II 期試驗(yàn)本指南主要把重點(diǎn)放在運(yùn)用客觀的療效終值到臨床 II 期試 驗(yàn)中。在某些情況下， “緩解率”可能不是評(píng)估新藥的潛在抗癌 活性的最佳方法。 比如在界定“無惡化存活”或“無惡化率”的 時(shí)間點(diǎn)時(shí)，可能要考慮其它的替代方法來提供合適的觀察新藥生 物學(xué)活性的指標(biāo)。但是，在一個(gè)非受控試驗(yàn)中有一點(diǎn)是清楚的 這些測(cè)量方法必須符合評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)， 因?yàn)橐粋€(gè)明顯有希望的觀 察指標(biāo)可能與生物學(xué)因素（如病例的選擇）有關(guān)，同時(shí)要與干預(yù) 的影響無關(guān)。這樣，使用這些終值的 II 期篩選試驗(yàn)可以設(shè)置理 想的隨機(jī)對(duì)照組。 也有例外， 若存在某些腫瘤的行為模式一致時(shí) （通常都很不

43、一致）采用非隨機(jī)化試驗(yàn)是無可厚非的（見 van Glabbeke 等的舉例 20 ）。但是，這樣的例子中，缺乏療效時(shí)謹(jǐn) 慎地聲明“無惡化存活”或“惡化無關(guān)比率”評(píng)價(jià)基礎(chǔ)是很重 要的。4.7.2. III 期試驗(yàn) 在進(jìn)展期腫瘤中進(jìn)行的 III 期試驗(yàn)越來越多的用來評(píng)估感 興趣的最主要結(jié)局無惡化存活或惡化時(shí)間。 如果程序規(guī)定所 有的病人都為可測(cè)量疾病， 那么惡化的評(píng)估是相當(dāng)簡(jiǎn)單的。 但是， 限制進(jìn)入這部分病人要依評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)而定： （1）如果研究的疾病有 一部分重要的病人需排除，可能導(dǎo)致試驗(yàn)的結(jié)果不能普遍通用； （2）甚至延長(zhǎng)病例收集的時(shí)間。所以，越來越多的試驗(yàn)允許接納可測(cè)量疾病的病人和只有不 可測(cè)量疾病的病人。 此時(shí)，必須謹(jǐn)慎而明確的描述無可測(cè)量病灶 的病人判定為惡化的依據(jù)。另外