七抗生素的發(fā)酵機制精選文檔

1、廣義抗生素：廣義抗生素：由微生物產(chǎn)生的抗菌及抗其他病原微生由微生物產(chǎn)生的抗菌及抗其他病原微生物的物質(zhì)；物的物質(zhì)；與微生物產(chǎn)物相同的化學(xué)合成物。即首與微生物產(chǎn)物相同的化學(xué)合成物。即首先發(fā)現(xiàn)于微生物代謝物中，如氯霉素；先發(fā)現(xiàn)于微生物代謝物中，如氯霉素；以微生物產(chǎn)物為原料，經(jīng)化學(xué)反應(yīng)所得以微生物產(chǎn)物為原料，經(jīng)化學(xué)反應(yīng)所得的衍生物或鹽類；的衍生物或鹽類；由以上三種來源的驅(qū)蟲物質(zhì)。由以上三種來源的驅(qū)蟲物質(zhì)?，F(xiàn)代抗生素定義：一切由某些微生物產(chǎn)生的，現(xiàn)代抗生素定義：一切由某些微生物產(chǎn)生的，能抑制微生物和其他細胞增殖的化學(xué)物質(zhì)。能抑制微生物和其他細胞增殖的化學(xué)物質(zhì)。雖然青霉素對感染產(chǎn)生了不可思議的作用，但肺結(jié)

2、核雖然青霉素對感染產(chǎn)生了不可思議的作用，但肺結(jié)核仍然是當時棘手的絕癥。直到仍然是當時棘手的絕癥。直到19521952年，瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)年，瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)了第一個能夠有效治療人類肺結(jié)核的藥物了第一個能夠有效治療人類肺結(jié)核的藥物鏈霉素，鏈霉素，從而對肺結(jié)核的治療邁出一大步。從而對肺結(jié)核的治療邁出一大步。隨后，氯霉素（隨后，氯霉素（19471947年）、新霉素（年）、新霉素（19491949年）、土霉年）、土霉素（素（19501950年）、紅霉素（年）、紅霉素（19521952年）、四環(huán)素（年）、四環(huán)素（19531953年）、頭孢菌素（年）、頭孢菌素（19591959年）、喹諾酮類（年）、喹諾酮類（19

3、801980年）年）也都相繼被發(fā)現(xiàn)。也都相繼被發(fā)現(xiàn)。在一段時期內(nèi)在一段時期內(nèi), ,人們曾普遍認為，人類健康將不再受人們曾普遍認為，人類健康將不再受到嚴重的細菌感染的威脅。到嚴重的細菌感染的威脅。l由細菌引起的疾病，如結(jié)核病、肺炎、淋病以及其它由細菌引起的疾病，如結(jié)核病、肺炎、淋病以及其它疾病都能夠被至少一種抗生素治愈。疾病都能夠被至少一種抗生素治愈。l時過境遷，現(xiàn)在有越來越多的由新型細菌感染時過境遷，現(xiàn)在有越來越多的由新型細菌感染所造成的死亡病例，而我們對這些病例出現(xiàn)的所造成的死亡病例，而我們對這些病例出現(xiàn)的預(yù)警機制還很不完善，這是一個不容忽視且令預(yù)警機制還很不完善，這是一個不容忽視且令人痛心

4、的問題人痛心的問題l加拿大魁北克省舍布魯克大學(xué)附屬醫(yī)院的專家加拿大魁北克省舍布魯克大學(xué)附屬醫(yī)院的專家日前透露，從日前透露，從20032003年年初至今，一種普通的腸年年初至今，一種普通的腸道細菌道細菌梭狀芽孢桿菌歷經(jīng)兩年變異，已成梭狀芽孢桿菌歷經(jīng)兩年變異，已成為致命的為致命的“超級病菌超級病菌”，它可引起，它可引起6565歲以上老歲以上老年人和服用抗生素的病人產(chǎn)生嚴重痢疾，并最年人和服用抗生素的病人產(chǎn)生嚴重痢疾，并最終致死。終致死。l該病菌已使這家醫(yī)院的該病菌已使這家醫(yī)院的100100名病人死亡，如不名病人死亡，如不采取緊急行動，這種采取緊急行動，這種“超級病菌超級病菌”很可能會引很可能會引發(fā)

5、一場致命傳染病的蔓延。發(fā)一場致命傳染病的蔓延。 l最近幾年出現(xiàn)了一批抗萬古霉素的新型致病最近幾年出現(xiàn)了一批抗萬古霉素的新型致病菌。這些抗性菌株常常居住在醫(yī)院的病房中，菌。這些抗性菌株常常居住在醫(yī)院的病房中，造成了越來越多難以治愈的醫(yī)源性傳染病的造成了越來越多難以治愈的醫(yī)源性傳染病的發(fā)生。發(fā)生。l對抗萬古霉素菌種的自然選擇作用，普遍認對抗萬古霉素菌種的自然選擇作用，普遍認為是由動物飼料中相關(guān)抗生素的廣泛使用所為是由動物飼料中相關(guān)抗生素的廣泛使用所造成的。造成的。l目前，傳染病專家們已經(jīng)開始敦促醫(yī)院進一目前，傳染病專家們已經(jīng)開始敦促醫(yī)院進一步健全衛(wèi)生服務(wù)體系，并向議員們施壓，出步健全衛(wèi)生服務(wù)體系，

6、并向議員們施壓，出臺相關(guān)的法律，禁止在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上使用抗生臺相關(guān)的法律，禁止在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上使用抗生素。研究人員也已經(jīng)修改了萬古霉素的部分素。研究人員也已經(jīng)修改了萬古霉素的部分化學(xué)結(jié)構(gòu)，生產(chǎn)出若干類萬古霉素衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)，生產(chǎn)出若干類萬古霉素衍生物，以期殺滅對萬古霉素有抗性的細菌。以期殺滅對萬古霉素有抗性的細菌。l分類：分類：l-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 l氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素l大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 l氯霉素類抗生素氯霉素類抗生素 l四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素 l其他類抗生素其他類抗生素l1 1、-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素l1 1）青霉素）青霉素l 青霉素在臨床上

7、主要用于治療葡萄球菌傳染癥如青霉素在臨床上主要用于治療葡萄球菌傳染癥如腦膜炎、化膿癥、骨髓炎等，溶血性鏈球菌傳染癥如腦膜炎、化膿癥、骨髓炎等，溶血性鏈球菌傳染癥如腹膜炎、產(chǎn)褥熱，以及肺炎、淋病、梅毒等。腹膜炎、產(chǎn)褥熱，以及肺炎、淋病、梅毒等。l 已有的研究認為，青霉素的抗菌作用與抑制細胞已有的研究認為，青霉素的抗菌作用與抑制細胞壁的合成有關(guān)。壁的合成有關(guān)。 革蘭氏陽性菌細胞壁的組成是肽聚糖革蘭氏陽性菌細胞壁的組成是肽聚糖占細胞壁干重的占細胞壁干重的50508080（革蘭氏陰性菌為（革蘭氏陰性菌為1 11010）、磷壁酸質(zhì)、脂蛋白、多糖和蛋白質(zhì)。其中肽聚）、磷壁酸質(zhì)、脂蛋白、多糖和蛋白質(zhì)。其中肽

8、聚糖是一種含有乙?；咸烟前泛投屉膯卧木W(wǎng)狀生物糖是一種含有乙?；咸烟前泛投屉膯卧木W(wǎng)狀生物大分子，在它的生物合成中需要一種關(guān)鍵的酶即轉(zhuǎn)肽大分子，在它的生物合成中需要一種關(guān)鍵的酶即轉(zhuǎn)肽酶。青霉素作用的部位就是這個轉(zhuǎn)肽酶。酶。青霉素作用的部位就是這個轉(zhuǎn)肽酶。 l l 由青霉菌所產(chǎn)生的一類抗生素類物質(zhì)總由青霉菌所產(chǎn)生的一類抗生素類物質(zhì)總稱為青霉素。青霉素發(fā)酵液中含有稱為青霉素。青霉素發(fā)酵液中含有5 5種以上天種以上天然青霉素（如青霉素然青霉素（如青霉素f f、g g、x x、k k、f f和和v v等），等），它們的差別僅在于側(cè)鏈它們的差別僅在于側(cè)鏈r r基團的結(jié)構(gòu)不同，其基團的結(jié)構(gòu)不同，其中青

9、霉素中青霉素g g在醫(yī)療中用得最多，它的鈉或鉀鹽在醫(yī)療中用得最多，它的鈉或鉀鹽為治療革蘭氏陽性菌的首選藥物，對革蘭氏為治療革蘭氏陽性菌的首選藥物，對革蘭氏陰性菌也有強大的抑制作用。青霉素的結(jié)構(gòu)陰性菌也有強大的抑制作用。青霉素的結(jié)構(gòu)通式可表示為（見下頁通式可表示為（見下頁）l l2）半合成青霉素l 氨芐青霉素和羥氨芐青霉素這樣的氨芐青霉素和羥氨芐青霉素這樣的抗生素是以天然抗生素為原料，經(jīng)過抗生素是以天然抗生素為原料，經(jīng)過“加工加工”（即化學(xué)或生化反應(yīng)）而得到（即化學(xué)或生化反應(yīng)）而得到的，所以稱為半合成抗生素。自的，所以稱為半合成抗生素。自19591959年年以來，各國報道的半合成青霉素已達上以來

10、，各國報道的半合成青霉素已達上千種。千種。 l3）頭孢菌素：l 是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素菌素c c作為原料，經(jīng)半合成改造其側(cè)鏈而作為原料，經(jīng)半合成改造其側(cè)鏈而得到的一類抗生素。常用的約得到的一類抗生素。常用的約3030種，按種，按其發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同而其發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同而分為一、二、三、四代。分為一、二、三、四代。 l第1代頭孢菌素：60年代初開始上市的，包括頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐等l特點：對g+菌較強；-內(nèi)酰胺酶較差；有腎毒性；l第2代頭孢菌素：頭孢孟多、頭怨呋辛、頭孢克洛等；l特點：對g+菌，g-菌均有效，對綠膿桿菌無

11、效；-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定； 腎毒性低；l第3代頭孢菌素：噻肟頭孢、頭孢哌酮、頭孢他定等；l特點：對g+菌，g-菌均有效，對綠膿桿菌有效；-內(nèi)酰胺酶較高穩(wěn)定性；基本無腎毒性；l笫四代頭孢菌素：笫四代頭孢菌素：l 第三代頭孢菌素對革蘭陽性菌的作第三代頭孢菌素對革蘭陽性菌的作用弱，不能用于控制金黃色葡萄球菌感用弱，不能用于控制金黃色葡萄球菌感染。近年來發(fā)現(xiàn)一些新品種如頭孢匹羅染。近年來發(fā)現(xiàn)一些新品種如頭孢匹羅等，不僅具有第三代頭孢菌素的抗菌性等，不僅具有第三代頭孢菌素的抗菌性能，還對葡萄球菌有抗菌作用，稱為第能，還對葡萄球菌有抗菌作用，稱為第四代頭孢菌素。四代頭孢菌素。l2、氨基糖苷類抗生素l 鏈霉素發(fā)

12、明于鏈霉素發(fā)明于19441944年。它的抗結(jié)核桿菌的年。它的抗結(jié)核桿菌的特效作用，開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀元。從此，特效作用，開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀元。從此，結(jié)核桿菌肆虐人類生命幾千年的歷史得以遏制。結(jié)核桿菌肆虐人類生命幾千年的歷史得以遏制。 鏈霉素是一種從灰鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取鏈霉素是一種從灰鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取的抗菌素。屬于氨基糖甙堿性化合物，它與結(jié)的抗菌素。屬于氨基糖甙堿性化合物，它與結(jié)核桿菌菌體核糖核酸蛋白體結(jié)合，起到了干擾核桿菌菌體核糖核酸蛋白體結(jié)合，起到了干擾結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成的作用，從而殺滅或者抑結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成的作用，從而殺滅或者抑制結(jié)核桿菌生長的作用。制結(jié)核桿菌生長的作用。

13、l卡那霉素：硫酸卡那霉素是一種氨基糖苷類抗硫酸卡那霉素是一種氨基糖苷類抗生素。對多數(shù)腸桿菌科細菌如大腸埃希菌、克生素。對多數(shù)腸桿菌科細菌如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙門菌屬、枸櫞酸桿菌雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙門菌屬、枸櫞酸桿菌屬等均有良好抗菌作用；腦膜炎球菌、淋球菌屬等均有良好抗菌作用；腦膜炎球菌、淋球菌等對本品也大多敏感。等對本品也大多敏感。 l慶大霉素：主要用于治療嚴重革蘭陰性桿菌感慶大霉素：主要用于治療嚴重革蘭陰性桿菌感染，如敗血癥、肺炎、腦膜炎及骨髓炎等，常染，如敗血癥、肺炎、腦膜炎及骨髓炎等，常與與-內(nèi)酰胺類或其他抗菌藥聯(lián)合用藥，但不內(nèi)酰胺類或其他抗菌藥聯(lián)合用藥，但不應(yīng)置于同一

14、容器中混合使用。應(yīng)置于同一容器中混合使用。 l巴龍霉素；l核糖霉素；l新霉素等l3、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素l十四元大環(huán)的抗生素：紅霉素 琥乙紅霉素 羅紅霉素l十六元大環(huán)的抗生素：麥迪霉素 交沙霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 白霉素等l紅霉素：由鏈霉素產(chǎn)生，是一種堿性抗紅霉素：由鏈霉素產(chǎn)生，是一種堿性抗生素。其游離堿供口服用，乳糖酸鹽供生素。其游離堿供口服用，乳糖酸鹽供注射用。注射用。l抗菌譜與青霉素相似，且對支原體，衣抗菌譜與青霉素相似，且對支原體，衣原體，立克次體等及軍團菌有抗菌作用。原體，立克次體等及軍團菌有抗菌作用。適用于支原體肺炎、沙眼衣原體引起的適用于支原體肺炎、沙眼衣原體引起的新生兒結(jié)膜炎

15、、嬰兒肺炎、生殖泌尿道新生兒結(jié)膜炎、嬰兒肺炎、生殖泌尿道感染感染( (包括非淋病性尿道炎包括非淋病性尿道炎) )、軍團菌病、軍團菌病、白喉白喉( (輔助治療輔助治療) )及白喉帶菌者、皮膚軟及白喉帶菌者、皮膚軟組織感染、百日咳、敏感菌組織感染、百日咳、敏感菌( (流感桿菌、流感桿菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、葡萄球菌等肺炎球菌、溶血性鏈球菌、葡萄球菌等) )引起的呼吸道感染引起的呼吸道感染( (包括肺炎包括肺炎) )、以及淋、以及淋病、梅毒、痤瘡等。病、梅毒、痤瘡等。 l乙酰螺旋霉素：為螺旋霉素的乙?；芤阴Ｂ菪顾兀簽槁菪顾氐囊阴；苌?，屬生物，屬1616元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類。元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類。l

16、對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、糞腸球菌等革蘭陽性球菌具性鏈球菌、糞腸球菌等革蘭陽性球菌具良好抗菌作用。對李斯特菌屬、卡他莫良好抗菌作用。對李斯特菌屬、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、胎兒彎曲菌、流感拉菌、淋病奈瑟菌、胎兒彎曲菌、流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、百日咳桿菌、嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、百日咳桿菌、擬桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜桿菌、痤瘡丙酸桿擬桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜桿菌、痤瘡丙酸桿菌、消化球菌和消化鏈球菌以及衣原體菌、消化球菌和消化鏈球菌以及衣原體屬、支原體屬、弓形體、隱孢子蟲等亦屬、支原體屬、弓形體、隱孢子蟲等亦具抑制作用。具抑制作用。 l4、氯霉素類抗生素l 用于敏

17、感菌引起結(jié)膜炎，角膜炎，眼瞼緣炎用于敏感菌引起結(jié)膜炎，角膜炎，眼瞼緣炎及沙眼；外耳道炎。外用治療痤瘡，酒糟鼻，脂及沙眼；外耳道炎。外用治療痤瘡，酒糟鼻，脂溢性皮炎等療效顯著。對革蘭陰性菌，如沙門菌溢性皮炎等療效顯著。對革蘭陰性菌，如沙門菌屬等抗菌作用較強，對立克次體，衣原體，綠膿屬等抗菌作用較強，對立克次體，衣原體，綠膿桿菌也有抑制作用。桿菌也有抑制作用。 l5 5、四環(huán)素類抗生素、四環(huán)素類抗生素l四環(huán)素類抗生素是由放線菌產(chǎn)生的一類四環(huán)素類抗生素是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素，其結(jié)構(gòu)均為菲烷的基本骨廣譜抗生素，其結(jié)構(gòu)均為菲烷的基本骨架，該類抗生素已淘汰。架，該類抗生素已淘汰。l6、其他類抗生素

18、如林可霉素l林可霉素又名潔霉素，是由鏈霉菌4-1024所產(chǎn)生的一種抗生素。l第一節(jié)第一節(jié) 抗生素的生物合成抗生素的生物合成l一、次級代謝與初級代謝的關(guān)系一、次級代謝與初級代謝的關(guān)系l 1.1.基本概念基本概念l 初級代謝：是指微生物合成它們生初級代謝：是指微生物合成它們生長所必需的物質(zhì)，諸如：糖、氨基酸等長所必需的物質(zhì)，諸如：糖、氨基酸等以及由這些化合物形成的高分子物質(zhì)，以及由這些化合物形成的高分子物質(zhì)，如：多糖、蛋白質(zhì)、核酸等的代謝，稱如：多糖、蛋白質(zhì)、核酸等的代謝，稱之為初級代謝。那么，這些化合物統(tǒng)稱之為初級代謝。那么，這些化合物統(tǒng)稱之為初級代謝產(chǎn)物。之為初級代謝產(chǎn)物。l l次級代謝：是指

19、微生物在生長后期進行次級代謝：是指微生物在生長后期進行的與他們的生長無明顯關(guān)系的代謝，這的與他們的生長無明顯關(guān)系的代謝，這一類的物質(zhì)統(tǒng)稱之為：次級代謝產(chǎn)物。一類的物質(zhì)統(tǒng)稱之為：次級代謝產(chǎn)物。例如：抗生素、激素、某些酶制劑等。例如：抗生素、激素、某些酶制劑等。l其特點為：結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，其合成的代其特點為：結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，其合成的代謝過程比較復(fù)雜，大部分的合成機制到謝過程比較復(fù)雜，大部分的合成機制到目前為止，尚沒有搞清楚。目前為止，尚沒有搞清楚。l 2 2、菌體代謝：、菌體代謝：l 許多抗生素等次代謝產(chǎn)物的基本結(jié)許多抗生素等次代謝產(chǎn)物的基本結(jié)構(gòu)是由少數(shù)幾種初級代謝產(chǎn)物構(gòu)成的，構(gòu)是由少數(shù)幾種初級代謝產(chǎn)

20、物構(gòu)成的，所以次級代謝產(chǎn)物是以初級代謝產(chǎn)物為所以次級代謝產(chǎn)物是以初級代謝產(chǎn)物為母體衍生出來的，次級代謝途徑并不是母體衍生出來的，次級代謝途徑并不是獨立的，而是與初級代謝途徑有密切關(guān)獨立的，而是與初級代謝途徑有密切關(guān)系的，如下圖所示：系的，如下圖所示：l從上圖可以看出，許多物質(zhì)處于代謝的分從上圖可以看出，許多物質(zhì)處于代謝的分叉點上，例如：叉點上，例如：ch3co-scoach3co-scoa，是葡萄糖糖，是葡萄糖糖經(jīng)經(jīng)hmphmp、 empemp生成的中間物質(zhì)，經(jīng)羧化后生成的中間物質(zhì)，經(jīng)羧化后可形成丙二酰輔酶可形成丙二酰輔酶a a，丙二酰輔酶，丙二酰輔酶a a可用于可用于脂肪酸的合成上，進而又可

21、經(jīng)多次重復(fù)縮脂肪酸的合成上，進而又可經(jīng)多次重復(fù)縮合、環(huán)化等形成四環(huán)素類或其他抗菌素等合、環(huán)化等形成四環(huán)素類或其他抗菌素等次級代謝產(chǎn)物，而次級代謝產(chǎn)物，而ch3coscoach3coscoa又可以進入又可以進入tcatca循環(huán)，這類物質(zhì)稱之為：分叉中間體，循環(huán)，這類物質(zhì)稱之為：分叉中間體，還有丙酮酸、草酰乙酸、莽草酸等；還有丙酮酸、草酰乙酸、莽草酸等；l這些分叉中間體把微生物的次級代謝和初這些分叉中間體把微生物的次級代謝和初級代謝緊密地聯(lián)系起來。級代謝緊密地聯(lián)系起來。l由初級代謝產(chǎn)物衍生的次級代謝產(chǎn)物的由初級代謝產(chǎn)物衍生的次級代謝產(chǎn)物的生物合成途徑：生物合成途徑：l表表7-27-2，七種，七種l

22、這些次級代謝途徑中涉及的酶有的是初這些次級代謝途徑中涉及的酶有的是初級代謝的酶，也有次級代謝特有的酶；級代謝的酶，也有次級代謝特有的酶；l初級代謝和次級代謝都受菌體的代謝調(diào)初級代謝和次級代謝都受菌體的代謝調(diào)節(jié)，與抗生素合成有關(guān)的初級代謝途徑節(jié)，與抗生素合成有關(guān)的初級代謝途徑受控制時，次級代謝產(chǎn)物（抗生素）的受控制時，次級代謝產(chǎn)物（抗生素）的合成必然受影響。合成必然受影響。l3、遺傳代謝：l初級代謝產(chǎn)物：核內(nèi)遺傳物質(zhì)控制；l次級代謝產(chǎn)物：一般核內(nèi)和核外遺傳物質(zhì)控制，少數(shù)只由核內(nèi)遺傳物質(zhì)控制；l質(zhì)粒產(chǎn)物：代謝產(chǎn)物的形成取決于由質(zhì)粒產(chǎn)生的酶所控制的代謝途徑。l圖7-2次級代謝產(chǎn)物的生物合成與初級代謝

23、產(chǎn)物的關(guān)系二、抗生素的生物合成類型 目前世界各國實際生產(chǎn)和應(yīng)用于醫(yī)療的抗生素約有120多種，其中以-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素、四環(huán)素類和氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類為主要抗生素。也可以劃分為： 1.蛋白質(zhì)衍生物；1）簡單的氨基酸衍生物：如環(huán)絲氨酸等 2）寡肽抗生素：如青霉素、頭孢菌素等 3）多肽類抗生素：如桿菌肽等 4）多肽大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：如放線菌素等 5）含嘌呤和嘧啶堿基的抗生素：如嘌呤霉素等 2.糖衍生物；1）糖苷類抗生素：如鏈霉素等 2）與大環(huán)內(nèi)酯連接的糖苷類抗生素：如紅霉素等 3）其他糖苷抗生素：如新生霉素等3.以乙酸為單位的衍生物；1）乙酸衍生物的抗生素：如四環(huán)類抗生素等 2）丙酸衍

24、生物的抗生素：如紅霉素等 3）多烯和多炔類抗生素：如制霉素等l三、幾種抗生素的生物合成：三、幾種抗生素的生物合成：l1 1、青霉素、青霉素g g、頭孢菌素的生物合成：、頭孢菌素的生物合成：l1 1）青霉素）青霉素g g的合成：的合成：la-a-氨基己二酸氨基己二酸 + + 半胱氨酸半胱氨酸 + + 頡氨酸頡氨酸 異青異青l(xiāng)霉素霉素n 6-apa n 6-apa 青霉素青霉素g gl6-apa6-apa（6 6氨基青霉烷氨基青霉烷l酸）：酸）：-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類l抗生素的重要中間體?？股氐闹匾虚g體。 6-apa2青霉素青霉素g g半胱氨酸半胱氨酸頡氨酸頡氨酸苯乙?；揭阴；鵯2 2、鏈霉素的

25、生物合成：、鏈霉素的生物合成：l鏈霉素是有鏈霉胍、鏈鏈霉素是有鏈霉胍、鏈霉糖和霉糖和n-n-甲基甲基-l-l-氨基葡氨基葡萄糖組成的三糖。萄糖組成的三糖。l1 1）鏈霉胍的生物合成：）鏈霉胍的生物合成：如圖如圖7-67-6ld-d-葡萄糖葡萄糖 環(huán)己六環(huán)己六醇醇-1-1-磷酸酯磷酸酯 肌肌- -環(huán)己六醇環(huán)己六醇 鏈鏈霉胍霉胍l2 2）鏈霉糖的生物合成：）鏈霉糖的生物合成：l由葡萄糖合成，如圖由葡萄糖合成，如圖7-77-7，dtdp-dtdp-葡萄糖葡萄糖經(jīng)分子內(nèi)重排反應(yīng)，最后轉(zhuǎn)化為二氫鏈經(jīng)分子內(nèi)重排反應(yīng)，最后轉(zhuǎn)化為二氫鏈霉糖。霉糖。l3 3） n-n-甲基甲基-l-l-氨基葡萄糖的生物合成：氨

26、基葡萄糖的生物合成：l如圖如圖7-87-8假設(shè)途徑，由假設(shè)途徑，由d-d-葡萄糖經(jīng)一系列葡萄糖經(jīng)一系列反應(yīng)，最后合成反應(yīng)，最后合成n-n-甲基甲基-l-l-氨基葡萄糖。氨基葡萄糖。l最后由上面三部分合成鏈霉素。最后由上面三部分合成鏈霉素。l3、紅霉素的生物合成、紅霉素的生物合成：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是以1218元環(huán)骨架的大環(huán)內(nèi)酯為母體，通過羥基，以苷鍵和13個分子的糖或二甲氨基糖相聯(lián)結(jié)的一類結(jié)構(gòu)相似的抗生物質(zhì)。 ohooooch3ch3ch3ohoch3ch3ohoch3ch3ohoch3h5c2onch3ch3ch3orch3紅霉素a結(jié)構(gòu)式l紅霉素的生物合成反應(yīng)過程：紅霉素的生物合成反應(yīng)過程：l

27、丙酰丙酰-scoa + 6 二甲基丙二酰二甲基丙二酰-scoa 多聚多聚-酮中間體酮中間體 紅霉素內(nèi)酯紅霉素內(nèi)酯b 紅霉素紅霉素d 紅霉素紅霉素b 紅霉素紅霉素c 紅霉素紅霉素a 第二節(jié)第二節(jié) 抗生素生物合成的調(diào)節(jié)機制抗生素生物合成的調(diào)節(jié)機制 次級代謝物的合成是在酶的控制下完成的，因而實次級代謝物的合成是在酶的控制下完成的，因而實際上也是微生物基因表達的結(jié)果，至于何時合成次生代際上也是微生物基因表達的結(jié)果，至于何時合成次生代謝物，這實際上涉及微生物基因表達調(diào)控的問題。謝物，這實際上涉及微生物基因表達調(diào)控的問題。 兩種調(diào)節(jié)機制：兩種調(diào)節(jié)機制： 1 1）微生物生成一種誘導(dǎo)劑或激活劑，以啟動抗生素的

28、）微生物生成一種誘導(dǎo)劑或激活劑，以啟動抗生素的生物合成；生物合成； 2 2）由一個小分子物質(zhì)作為輔助阻遏劑或抑制劑，阻遏）由一個小分子物質(zhì)作為輔助阻遏劑或抑制劑，阻遏或抑制抗生素的合成酶的形成。或抑制抗生素的合成酶的形成。 l一、細胞生長期到抗生素產(chǎn)生期的過渡：l次級代謝產(chǎn)物的生成：菌體生長達到相對靜止期才開始，在細胞正常生長階段，抗生素合成酶處于抑制狀態(tài)。l抗生素合成酶基因被阻遏的（可能）原因：l1）生長達到相對靜止期出現(xiàn)一種誘導(dǎo)因子；l2）初級代謝產(chǎn)物對次級代謝的阻遏作用被解除；l3）糖的分解代謝產(chǎn)物對抗生素的合成有阻遏作用，但當分解代謝產(chǎn)物被消耗后，阻遏解除；l4）抗生素的合成受atp阻

29、遏，當atp減少后，阻遏解除；l5）rna聚合酶在生長后期啟動抗生素合成酶的轉(zhuǎn)錄。l二、酶的誘導(dǎo)作用：二、酶的誘導(dǎo)作用：l結(jié)構(gòu)基因編碼控制酶的產(chǎn)生，在沒有酶結(jié)構(gòu)基因編碼控制酶的產(chǎn)生，在沒有酶底物時無活性，當加入底物時，結(jié)構(gòu)基底物時無活性，當加入底物時，結(jié)構(gòu)基因開始表達酶，這一過程稱為因開始表達酶，這一過程稱為“誘導(dǎo)誘導(dǎo)”。l如麥角菌在色氨酸刺激下，產(chǎn)生生物堿，如麥角菌在色氨酸刺激下，產(chǎn)生生物堿，色氨酸類似物對生物堿的合成也有同樣色氨酸類似物對生物堿的合成也有同樣的刺激作用，研究表明，色氨酸及類似的刺激作用，研究表明，色氨酸及類似物誘導(dǎo)合成了生物堿合成的第一個酶物誘導(dǎo)合成了生物堿合成的第一個酶二甲基烯丙基二甲基烯丙基-色氨酸合成酶。色氨酸合成酶。l三、分解代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)控制：l現(xiàn)象：葡萄糖的分解和利用減少了抗生素的生物合成，即青霉素發(fā)酵受葡萄糖的抑制。l原因： l葡萄糖葡萄糖 磷酸化的衍生物磷酸化的衍生物la-a-氨基己二酸氨基己二酸 + + 半胱氨酸半胱氨酸 + + 頡氨酸頡氨酸 la-aa-cys-vala-aa-cys-val（三肽）（三肽） 異青霉素異青霉素n n 6-apa 6-apa 青霉素