【NatureCell聚焦】癌癥免疫療法“綜述”

1、【nature、cell聚焦】癌癥免疫療法“最新綜述”近幾年，癌癥免疫療法進入飛速發(fā)展階段，然而 盡管這一突破性的技術(shù)給科學(xué)界帶來了很大的驚喜， 也吸引了一大批制藥企業(yè)加入這一領(lǐng)域，但包括檢查 點抑制劑、過繼細胞療法、癌癥疫苗在內(nèi)的各項技術(shù) 仍存在很多需要克服的障礙。近期，cell、nature等雜 志發(fā)表了多篇癌癥免疫綜述，共同探討了推動免疫治 療發(fā)展的方法。目前免疫治療大致有兩種：第一種是免疫細胞療 法。簡單說就是抽取患者體內(nèi)的免疫細胞，把腫瘤的 特征“告訴”免疫細胞，在體外誘導(dǎo)出可能具有殺傷 腫瘤能力的細胞，再輸回患者體內(nèi)進行“戰(zhàn)斗”。此類 療法包括 lak, dc, cik, dc-c

2、ik, car-t, tcr-t, nk, car-nk,腫瘤浸潤性淋巴細胞（tils）等等。但是經(jīng) 過十?dāng)?shù)年的研宄，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用 的是car-t, tcr-t這兩種細胞治療方法。另一種是免疫檢測點阻斷劑藥物。這些藥物能使 癌細胞周圍削弱免疫系統(tǒng)的信號失效，使免疫細胞不 被蒙蔽，繼續(xù)攻擊腫瘤細胞。如抗體阻斷ctla-4以及pd-1通路，能阻斷腫瘤細胞對t細胞的“欺騙”，讓t 細胞恢復(fù)對腫瘤細胞識別和殺傷的能力。魏則西托香 港朋友帶回來的產(chǎn)生療效的“靴向藥” keytruda正屬 于pd-1抗體藥物，是被美國fda批準的首個pd-1抗 體藥物。本文中，盤點了近期癌癥免疫療法的研

3、究進展。science：癌癥免疫療法重大突破，利用他人的t細胞 抵抗癌癥 doi： 10.1126/science.aaf2288在一項新的研究中，來自荷蘭癌癥研究所、挪威奧 斯陸大學(xué)和丹麥哥本哈根大學(xué)的研宄人員在癌癥免疫 療法上取得新的突破，他們證實即便一個人自己的t 細胞（一類免疫細胞）不能夠識別和抵抗他們自身的 腫瘤，但是其他人的t細胞可能會做到這點。相關(guān)研 究結(jié)果于2016年5月19日在線發(fā)表在science期刊 上，論文標題為 “targeting of cancer neoantigens withdonor-derived t cell receptor repertoires。

4、這項研宄證實將來自癌細胞的發(fā)生突變的dna加 入到來自健康供者的t細胞中能夠讓健康供者的t細 胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)。在將來自這些供者t細胞的特定組 分導(dǎo)入回到癌癥病人的t細胞中后，研宄人員能夠讓 癌癥病人自己的t細胞識別癌細胞。作為一個快速發(fā)展的領(lǐng)域，癌癥免疫療法旨在開發(fā)讓 人體自己的免疫系統(tǒng)抵抗癌癥的技術(shù)。有多種可能的 原因能夠阻止t細胞識別癌細胞。首先，t細胞的活 性受到很多能夠干擾它們功能的抑制因素的控制，而 且讓這些抑制因素失效的療法如今正在很多人類癌癥 中開展測試。其次，在一些病人體內(nèi)，免疫系統(tǒng)可能 并不會在第一時間將癌細胞作為異常細胞加以識別。 也因此，幫助免疫系統(tǒng)更好地識別癌細胞是癌癥

5、免疫 療法的主要目標之一。pnas：癌癥免疫治療新階段療效更強副作用更小 doh 10.1073/pnas.l604765113最近，來自美國dana-farber癌癥研究所的研究人員在 國際學(xué)術(shù)期刊pnas上報道了他們的一項最新研究進 展，他們通過對一種免疫細胞的天然特性進行研究， 找到了用于癌癥免疫治療的新方法，能夠避免其他方 法的一些缺陷。這項新方法通過觸發(fā)腫瘤內(nèi)部關(guān)鍵免疫細胞發(fā)生細胞 類型的轉(zhuǎn)變，引起免疫系統(tǒng)對腫瘤進行免疫攻擊。這 種關(guān)鍵免疫細胞就是treg細胞，通常情況下這類細胞能夠阻礙效應(yīng)t細胞對腫瘤進行攻擊。研宄人員發(fā)現(xiàn) 消除treg細胞內(nèi)的一種關(guān)鍵蛋白就能使treg細胞變得 不

6、穩(wěn)定，隨后變成效應(yīng)t細胞，參與對腫瘤的免疫攻 擊。文章作者表示，最關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)在于treg細胞向效應(yīng)t 細胞的轉(zhuǎn)化只在腫瘤內(nèi)部的炎癥環(huán)境下發(fā)生，正常組 織內(nèi)的treg細胞仍然對局部效應(yīng)t細胞具有限制作用， 可以避免健康器官和組織受到攻擊而發(fā)生損傷。cell：癌癥免疫療法和靶向療法聯(lián)合的前世今生 doi： 10.1016/j.cell.2015.03.030近日，刊登在國際雜志cell上的一篇研宄論文中，來 自德克薩斯大學(xué)md安德森癌癥中心的研究人員通過研宄表示，利用免于免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的藥物同基因 組靶向療法相結(jié)合或許可以更好地幫助治療癌癥患者。靶向療法：頻繁但卻反應(yīng)短暫在過去30年里研宄者己經(jīng)

7、闡明了許多參與癌癥發(fā)生 的分子機制，而同時研宄者也鑒別出了許多可以誘發(fā) 癌癥的遺傳突變，而針對這些致癌的遺傳缺陷的靶向 藥物被證明在很多患者的初期治療中是有作用的，比 如靶向作用braf基因突變的藥物在幾乎一半的黑色 素瘤患者中都可以抑制腫瘤的發(fā)生；然而耐藥性隨之 而來，因為腫瘤擁有多種基因組缺失，其就可以幫助 腫瘤細胞在藥物療法后產(chǎn)生一種耐藥性，braf抑制劑 在臨床試驗中可以將患者的生存中值延長至7個月。 nat med： cd47是癌癥免疫檢查點療法的新型靶點 doi： 10.1038/nm.3931cd47主要表達于癌細胞表面，通常被認為是癌細胞免 于宿主免疫系統(tǒng)攻擊的保護性受體。最近

8、一項研究表 明t細胞與樹突狀細胞（dc）可以通過cd47阻斷效 應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)。巨噬細胞發(fā)揮吞噬效應(yīng)需要兩個信號同時起作用:個是靶向細胞表面的"eat me”信號的激活，另一個是 同意目標表面"don't eat me11信號的失活。任何一個信 號的缺少都不足以引發(fā)吞噬效應(yīng)的發(fā)生。越來越多的 證據(jù)表明，cd47是一類"don't eat me"信號，它通過與 巨噬細胞表面的sirp-ct相互結(jié)合抑制巨噬細胞的同 能。cd47作為癌癥治療的靶點具有不可比擬的優(yōu)勢: 1.它廣泛地表達于各類癌細胞表面，因此可以用于治 療各種類型的癌癥；2.

9、正常細胞由于缺乏neat me"signab因此單單阻斷cd47并不能引發(fā)巨噬細胞 對正常細胞的吞噬效應(yīng)，因此cd47阻斷劑的副作用 也十分小。nature新研宄找到增強癌癥免疫治療的新策略 doi： 10.1038/naturel5520許多研宄已經(jīng)證明免疫療法在對一些癌癥病人的治療 過程中非常成功，但盡管有這些成功案例的存在，我 們?nèi)匀蛔⒁獾酱蟛糠植∪瞬⒉粫@種治療方法產(chǎn)生 應(yīng)答。最近，由美國密歇根大學(xué)的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一項研宄 揭示了對免疫治療藥物產(chǎn)生抵抗的腫瘤其內(nèi)部所發(fā)生 的分子變化。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊nature 上。一些研宄已經(jīng)表明含有大量促炎癥t細胞的腫瘤對

10、基 于pd-l1和pd-1抑制劑的免疫療法應(yīng)答情況更好。而 炎癥水平較低或t細胞數(shù)目較少的腫瘤對上述免疫療 法的應(yīng)答情況相對較差。但在腫瘤內(nèi)部的微環(huán)境中t 細胞究竟如何得到調(diào)控一直不被人所知。在這項研究中研究人員對人類和小鼠卵巢癌模型進行 了研究，他們用表觀遺傳藥物對癌癥模型進行處理， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部的t細胞數(shù)目出現(xiàn)增加。他們還在他們的模型中觀察到表觀遺傳藥物能夠增強pd-l1阻 斷藥物的抗腫瘤效應(yīng)。science：新研宄為癌癥免疫治療開辟新道路 doi： 10.1126/science.aad0616近日，來自美國丹娜法伯癌癥研宄所的科學(xué)家們在著 名國際學(xué)術(shù)期刊science上發(fā)表了 一項

11、最新研究進展， 他們將腫瘤在免疫系統(tǒng)中最好的n朋友"變成了它們最 大的"敵人"。這一發(fā)現(xiàn)將對癌癥免疫治療方法提供重 要啟示。文章作者harvey cantor說道："我們的研究結(jié)果為基 于免疫系統(tǒng)的癌癥治療方法提供了新的策略，通過靶 向細胞內(nèi)限制免疫細胞對癌細胞產(chǎn)生應(yīng)答的信號途徑， 我們就可以將其變?yōu)榘┘毎麣⑹?。而如何開發(fā)觸發(fā)這 一變化的抗體和小分子藥物是我們?nèi)匀幻媾R的挑戰(zhàn)。"當(dāng)機體處于感染或炎癥狀態(tài)時，效應(yīng)t細胞會發(fā)生快 速改變，它們會將自己武裝起來并且分成不同群組靶 向特定的疾病細胞。調(diào)節(jié)性t細胞是機體內(nèi)另外一種 免疫細胞，它們能夠?qū)π?yīng)t

12、細胞進行調(diào)節(jié)，防止效 應(yīng)t細胞損傷正常組織。science：腸道微生物竟然影響癌癥免疫治療效果？ doi： 10.1126/science.aac4255檢查點抑制劑是能夠喚醒免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的新型藥 物，對癌癥的治療具有顯著的療效。然而一些臨床結(jié) 果表明該類藥物對一部分病人并沒有效果。最近兩篇 研宄文章對此內(nèi)在的機理進行了闡釋。作者們認為這 部分病人體內(nèi)的微生物種群存在異常，因而不能正常 地產(chǎn)生免疫反應(yīng)。這兩項研究第一次將免疫檢查點抑制劑與腸道的菌群 聯(lián)系起來。正常情況下，免疫細胞表面的一些受體能 夠限制其對自體組織進行殺傷。然而腫瘤組織同樣能 夠激活這些受體，導(dǎo)致特異性的免疫細胞無法對其進

13、 行識別與殺傷。像ipilimumab等免疫檢查點抑制劑則 能夠通過阻止腫瘤細胞對這些受體的激活而維持免疫 細胞的活性。nature：調(diào)節(jié)膽固醇代謝增加t細胞抗腫瘤效應(yīng)doh 10.1038/naturel7412作為免疫系統(tǒng)的得力干將，t細胞監(jiān)測腫瘤，并且直 接發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。然而，腫瘤通過腫瘤微環(huán)境中的 多種機制逃避t細胞攻擊。重新激活t細胞的抗腫瘤 作用己被證實在治療多種癌癥中具有巨大的臨床益處。然而，當(dāng)前基于t細胞的癌癥免疫療法只在部分病人 群體中有療效。因此，科學(xué)家還需要開發(fā)出讓更多病 人受益的癌癥免疫療法。在一項新的研究中，來自中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研 宄院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究

14、所的許琛琦團隊和李 伯良團隊發(fā)現(xiàn)抑制膽固醇酯化能夠增強cd8+ t細胞 （也被稱作殺傷性t細胞）的抗腫瘤活性。相關(guān)研究 結(jié)果于2016年3月16日在線發(fā)表在nature期刊上， 論文標題為 “potentiating the antitumour response of cd8+ t cells by modulating cholesterol metabolism ”。cell：科學(xué)家闡明癌癥免疫監(jiān)視新機制doi： 10.1016/j.cell.2016.01.002近期，研宄人員在國際雜志cell上刊登了一篇題為“cancer immunosurveillance by tissue-r

15、esident innatelymphoid cells and innate-like t cells” 的研宄論文，文章中，研宄者揭示了腫瘤免疫監(jiān)視的新機制。理解機體免疫系統(tǒng)影響腫瘤形成過程的機制或可幫助 我們深入理解免疫學(xué)研宄中的新思想，早在19世紀 60年代，研究者就發(fā)現(xiàn)癌癥會慢性炎癥位點發(fā)生，此 后研宄者rudolf virchow就提出了一種白細胞的促腫 瘤發(fā)生的功能，然而在上世紀初期，科學(xué)家們就推斷， 在長壽的動物機體中，保護性的免疫反應(yīng)似乎可以抑 制癌癥的發(fā)生；截止到20世紀50年代，關(guān)于癌癥免 疫監(jiān)視的假設(shè)才被正式提出，而這歸因于適應(yīng)性細胞 免疫在消除變異細胞中的合理性功能。

16、cell reports:用腫瘤細胞抗擊腫瘤癌癥免疫療法的新 天地vib/ugent的研究人員最近為癌癥免疫療法打開了一 扇新的大門。他們發(fā)現(xiàn)，壞死性凋亡可以成為癌癥免 疫療法的一部分。將壞死性凋亡的腫瘤細胞當(dāng)作疫苗， 能在小鼠體內(nèi)激活有效的抗腫瘤免疫。這項研宄發(fā)表 在三月三h日的cell reports雜志上。健康人體內(nèi)每秒鐘約有一百萬細胞發(fā)生程序性死亡。 這些垂死細胞會被免疫細胞有效清除，不引起炎癥反 應(yīng)。通過誘導(dǎo)細胞死亡來消滅癌細胞是癌癥治療的一 個主要目標。近十年的研宄顯示，一些抗癌藥物不僅 殺死癌細胞，還會引起患者機體的免疫應(yīng)答。這一現(xiàn) 象被稱為免疫原性細胞死亡。研究人員指出，免疫原

17、性細胞死亡可以激活免疫系統(tǒng)， 使其特異性清除癌細胞。抗原呈遞細胞吞噬死亡癌細 胞之后，能引導(dǎo)免疫系統(tǒng)跟蹤、識別和殺死其他癌細 胞。pd-1和ctla-4抗體為晚期黑色素瘤患者帶來了前所 未有的希望5 月 4 日，在線發(fā)表在 nature reviews clinical oncology 上的這篇綜述指出，pd-1和ctla-4抗體為晚期黑色素 瘤患者帶來了前所未有的希望，并且在其它癌癥類型 中也顯示出了巨大的潛力。然而，這些新型免疫療法 也帶來了一些獨特的不良反應(yīng)，pd-1和ctla-4抑制劑 的副作用通常出現(xiàn)在皮膚、胃腸道、肝臟和內(nèi)分泌系 統(tǒng)，包括瘙癢、皮疹、惡心、腹瀉和甲狀腺疾病。這 綜

18、述中，作者們概括了靶向pd-1和ctla-4的檢查 點抑制劑的不良事件，旨在提供一些通用準則。四項最新進展近期，除了不斷有科學(xué)家在這些頂級學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表 綜述文章外，癌癥免疫療法領(lǐng)域也取得了多項新進展， 其中“借助他人免疫細胞對抗癌癥”的研宄引起了廣 泛的關(guān)注。5月19日，發(fā)表在science上的一項研宄中，科學(xué)家 們發(fā)現(xiàn)即使患者自身的免疫細胞不能識別和對抗他們的腫瘤，但其他人的免疫細胞也許可行。研究人員測試了是否相同的neoantigens能夠被來源 健康捐贈者的t細胞識別。讓人驚訝的是，這些捐贈 者來源的t細胞能夠檢測出非常多患者t細胞不能識別的 neoantigens。領(lǐng)導(dǎo)該研究的 ton schumachervia表示，依據(jù)這些捐贈t細胞使用的受體可以工程改造 患者自身的t細胞，使它們能夠檢測到癌細胞。5月23日，發(fā)表在nature上的一項研究中，科學(xué)家 們發(fā)現(xiàn)了一些癌細胞中的遺傳變異能夠?qū)е聀d-l1蛋 白表達增強。研宄小組描述了他們對成人t細胞