PPI的臨床應(yīng)用進(jìn)展2

1、1會(huì)計(jì)學(xué)PPI的臨床應(yīng)用進(jìn)展的臨床應(yīng)用進(jìn)展2胃液酸度中位數(shù)胃液酸度中位數(shù)（mmol/L）早餐早餐午餐午餐咖咖啡啡茶茶晚餐晚餐夜點(diǎn)夜點(diǎn)時(shí)間（小時(shí)）時(shí)間（小時(shí)）HCI1.5-2.5L胃內(nèi)pH：0.9-1.5Prout 1823123456789101071583033537928338539459631014ATPATP = adenosine triphosphate.ACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.1. Inactive PPI diffuses out of blood vessels and across the pariet

2、al cell to the canaliculus 2. PPI becomes activated by acid in the canaliculus and binds to the proton pump, blocking its action3. Receptors are still active, but cannot stimulate acid production, as the pump is blockedAChHG弱堿性PPIs聚積于胃壁細(xì)胞（分泌強(qiáng)酸小管）次磺酰胺半胱氨酸殘基上的巰基 H+，K+-ATP酶（酶（ 亞基）亞基）共價(jià)二硫鍵使使H H+ +，K K+

3、+-ATP-ATP酶失活，抑制胃酸分泌酶失活，抑制胃酸分泌名稱(chēng):奧美拉唑:5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二 甲基-2-吡啶基)-甲基-亞砜-1H-苯并咪唑;分子式: C17H19N3O3S分子量: 345.42分子結(jié)構(gòu) 奧美拉唑 泮托拉唑 蘭索拉唑l臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn) - 藥代動(dòng)力學(xué)有明顯的個(gè)體差異 - 明顯的藥物間相互作用 - 給藥時(shí)間與進(jìn)餐可影響其療效 - 起效時(shí)間較慢，需在服藥后2-3天，且需多次服藥才能達(dá)到最大制酸效應(yīng) - 不能持久抑酸，即使1天2次服藥，仍有夜間胃酸反跳發(fā)生l有待改善 - 癥狀緩解速度 - 病人療效的一致性 - 減少藥物間相互作用家族家族: CYP 2亞家族亞家族

4、: CYP 2C酶?jìng)€(gè)體：酶?jìng)€(gè)體：CYP2C19基因定位：第基因定位：第10染色體染色體q24.1-q24.3基因點(diǎn)突變基因點(diǎn)突變: m1,m2GCCCACCTCGCCCGCCTCPatient APatient BWild typeMutationCYP450CYP450Wild typeConcentrationMutationConcentrationTimeTime不同基因型個(gè)體的不同基因型個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變發(fā)生改變5-O-乙基-奧美拉唑磺基-奧美拉唑3-羥基-奧美拉唑奧美拉唑CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYPP3A45-羥基-奧美拉唑雷貝拉唑硫醚Rab去甲基

5、-雷貝拉唑磺基-雷貝拉唑非CYP酶類(lèi)代謝CYP2C19CYP3A4蘭索拉唑CYP2C19羥基-蘭索拉唑磺基-蘭索拉唑CYP3A4潘托拉唑CYP2C19脫烷基代謝產(chǎn)物磺基-潘托拉唑CYP3A4Ishizaki et al., Aliment Pharmacol Ther 1999, 13(Suppl.3):27-36分子結(jié)構(gòu) 不同不同的的PPIPPI與與H H+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶結(jié)合部位的選擇性不同酶結(jié)合部位的選擇性不同, ,可與四個(gè)半胱氨酸結(jié)合可與四個(gè)半胱氨酸結(jié)合靶點(diǎn)結(jié)合，故其作用最快、最持久。靶點(diǎn)結(jié)合，故其作用最快、最持久。孫忠實(shí)孫忠實(shí). .質(zhì)子泵抑制劑的新突破質(zhì)子泵抑制劑

6、的新突破雷貝拉唑雷貝拉唑. .中國(guó)藥學(xué)雜志中國(guó)藥學(xué)雜志,2003,4;38(4):307-309,2003,4;38(4):307-309雷貝拉唑雷貝拉唑5.05.0奧美拉唑奧美拉唑4.04.0蘭索拉唑蘭索拉唑3.93.9泮托拉唑泮托拉唑3.83.8CYP2C19存在的三種基因型純合子EM、 雜合子EM、 PM當(dāng)CYP2C19是主要的代謝酶時(shí)影響抑酸效果影響藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù) 影響治療效果24小時(shí)酸度降小時(shí)酸度降低百分比低百分比100204060800奧美拉唑奧美拉唑 20 mg (n=23) Williams 1998Rab (n=23) Williams 1998RAB (n=22) Blan

7、shard 1996Williams et al. Aliment Pharmacol Ther 1998. 12:1079-1089.Blanshard et al. Gut. 1996;39(suppl 3):A47. Abstract.Sukegawa et al., Gut 45(Suppl. 5):A105 (1999)純合子 EM(n=6)PM(n=6)第4天胃液pH值中位數(shù)奧美拉唑 20mgRab 10mg* p0.01 vs PM * p0.01 vs PM*雜合子 EM(n=6)純合子 EM(n=6)PM(n=6)雜合子 EM(n=6)Sukegawa et al., Gas

8、troenterol 118(Suppl.2):A1310 (2000)蘭索拉唑30mgrab10 mg* p0.05 vs PM * p3所占時(shí)間百分比*p3所占時(shí)間百分比(24小時(shí)pH監(jiān)測(cè)，交叉研究)0泮托拉唑奧美拉唑MUPS蘭索拉唑雷貝拉唑1234* p0.05與其它PPI相比Pantoflickova et al. Gastroenterology 2000, 118:A1290雷貝拉唑起效最快，第一天抑酸最強(qiáng)安慰劑服藥后第1天24小時(shí)胃內(nèi)pH中位數(shù)3.42.92.21.91.81.3 柯美云柯美云 等等 中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志 20022002年年8 8月第月第4141卷第卷第8

9、8期期 554554555555 p0.05時(shí)間時(shí)間 %時(shí)間時(shí)間 %p 0.005 * 柯美云柯美云 等等 中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志 20042004年年9 9月第月第4343卷第卷第9 9期期 675675678678 p0.005 柯美云柯美云 等等 中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志 20042004年年9 9月第月第4343卷第卷第9 9期期 675675678678 p4的時(shí)間（小時(shí)）ESO 40mg泮托拉唑40mgESO 40mg蘭索拉唑30mgESO 40mg奧美拉唑40mgESO 40mg雷貝拉唑20mgP=0.0182P=0.002n=35p0.001n=115n=36p4的時(shí)間(小時(shí)

10、) 泮托拉唑ESO 蘭索拉唑ESO 雷貝拉唑ESO20mg10mg20mg15mg20mg20mgP=0.011n=36P=0.026n=27p4的時(shí)間（小時(shí)）耐信耐信雷貝拉唑雷貝拉唑耐信耐信奧美拉唑奧美拉唑耐信耐信蘭索拉唑蘭索拉唑耐信耐信泮托拉唑泮托拉唑p=0.002n=35p0.001n=130p=0.0182n=36p4的時(shí)間（小時(shí)）1.Rohss K, et al. Clin Drug Invest. 2004; 24: 1-7. 維持劑量0246810121416耐信耐信雷貝拉唑雷貝拉唑蘭索拉唑蘭索拉唑泮托拉唑泮托拉唑p=0.011n=36p=0.026n=27p0.0001n=43

11、耐信耐信耐信耐信14.420mg12.120mg14.320mg12.410mg10.315mg9.520mgNext billion NexiumGERD是胃內(nèi)容物反流導(dǎo)致的不適癥狀和/或并發(fā)癥食管綜合征食管外綜合征Vakil N et al. Am J Gastroenterol, 2006:101;190020 反流病的診治策略改變OldNew 反流病治療方案 維持治療初始治療1. Jonelson Johnson. Gut. 1989; 30: 1523-1525.2. Bell NJ et al. Digestion. 1992; 51: 59-67. 2 4 6 8 10 12 1

12、4 16 18 20 22胃內(nèi)胃內(nèi)pH4的時(shí)間（小時(shí)）的時(shí)間（小時(shí)）8周反流性食管炎周反流性食管炎R(shí)E愈合率愈合率()020406080100l胃內(nèi)pH值維持在4以上的時(shí)間與8周后患者的治愈率呈線性相關(guān)，l時(shí)間越長(zhǎng)，治愈率越高緩解癥狀治愈食管炎輕或中度GERD RENERD BEH2RA或或PPIPPIPPIRE+BEPPI大劑量大劑量？1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組. 中華消化雜志. 2007;689-690.2. Richter JE, et al. Am J Gastroenterol 2001;96:65665. 3. Kahrilas PJ, et al.Aliment Ph

13、armacol Ther.2000;14:1249-58.(n=2425)(n=1247)05101520253035404550Richter，et alKahrilas P.J.，et al 奧美拉唑40mg,qd20mg,qdp 0.0005耐信用用藥第藥第1 1天燒心癥狀緩解的患者天燒心癥狀緩解的患者 (%)45%p=0.01332%47%37%1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組. 中華消化雜志. 2007;689-690.2. Pace F et al. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Aug 15;22(4):349-56.l451個(gè)中心、6017名

14、GERD患者，耐信40mg治療4周后，QOLRAD評(píng)分顯著提高QOLRAD: Quality of life in reflux and dyspepsia, 胃食管反流及消化不良的生活質(zhì)量量表胃食管反流及消化不良的生活質(zhì)量量表 評(píng)分越低，對(duì)患者生活質(zhì)量影響越大* p0.0001睡眠睡眠社會(huì)社會(huì)/生理生理01234567情緒情緒進(jìn)食進(jìn)食活動(dòng)活動(dòng)基線基線耐信治療耐信治療4 4周后周后*QOLRAD評(píng)分1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組. 中華消化雜志. 2007;689-6902.Kahrilas PJ, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14: 12

15、49-1258.3. Castell DO, et al. Am J Gastroenterol. 2002; 97: 575-583. 4. Labenz, et al. Aliment Pharmacol Therap. 2005; 21:739-746.Kahrilas et aln=1247Castell et aln=5241Labenz et aln=3161第4周第8周第8周第4周第8周第4周耐信奧美拉唑蘭索拉唑 泮托拉唑* P0.05* P0.001* P=0.0001愈合率（）愈合率（）*10064.775.174.575.979.48188.89294.192.695.58

16、6.96090*7080維持治療方法 停藥后半年80-90%復(fù)發(fā)原劑量或減量維持間歇用藥按需治療PPI1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組. 中華消化雜志. 2007;689-6902. Labenz J, et al. Aliment pharmacol Ther. 2005;22(9):803-11020406080100耐信40mg qd泮托拉唑40mg qd P0.00016個(gè)月內(nèi)癥狀和個(gè)月內(nèi)癥狀和RE無(wú)復(fù)發(fā)無(wú)復(fù)發(fā)患者百分比（患者百分比（%）87%75% 非糜爛性反流性疾病 如何治療?n 質(zhì)子泵抑制劑 -n在癥狀控制方面不如糜爛性食管炎 療效好1. Tack J, Talley NJ

17、 et al . Gastroenterology 2006; 130:146614792. Dent J, et al. GUT 2007;56 (Suppl III):A75 abstract OP-G-328 and oral presentation at UEGW 2007, Paris. 內(nèi)鏡診斷慢性胃炎并不能排除GERD診斷？綜上所述，具有典型燒心、反流癥狀的患者內(nèi)鏡檢查診斷慢性胃炎的基礎(chǔ)上，如果患綜上所述，具有典型燒心、反流癥狀的患者內(nèi)鏡檢查診斷慢性胃炎的基礎(chǔ)上，如果患者者GerdQ評(píng)分大于評(píng)分大于8分應(yīng)合并診斷胃食管反流病。分應(yīng)合并診斷胃食管反流病。內(nèi)鏡診斷慢性胃炎且食管黏膜

18、無(wú)破損內(nèi)鏡診斷慢性胃炎且食管黏膜無(wú)破損如伴有燒心如伴有燒心 ( (胸骨后灼熱感胸骨后灼熱感) )、 反流反流( (有液體有液體或食物從胃部向上移動(dòng)至咽喉或口中或食物從胃部向上移動(dòng)至咽喉或口中) )診斷：診斷：GERD 慢性胃炎慢性胃炎上腹部疼痛、惡心、噯氣、反酸等非特異性消化不良癥狀慢性胃炎慢性胃炎GerdQ 評(píng)分陽(yáng)性評(píng)分陽(yáng)性 GerdQ 評(píng)分陰性診斷慢性胃炎時(shí)，對(duì)有燒心或反流癥狀的患者應(yīng)考慮合并診斷診斷慢性胃炎時(shí)，對(duì)有燒心或反流癥狀的患者應(yīng)考慮合并診斷GERD 嗎丁啉嗎丁啉與多巴胺與多巴胺2 2受體（受體（D D2 2）結(jié)合）結(jié)合 提高下食管提高下食管括約肌壓力括約肌壓力協(xié)調(diào)下食管括約協(xié)調(diào)下

19、食管括約肌與胃的運(yùn)動(dòng)肌與胃的運(yùn)動(dòng)防止胃防止胃食管反流食管反流提高胃竇提高胃竇的收縮力的收縮力協(xié)調(diào)近端胃與協(xié)調(diào)近端胃與遠(yuǎn)端胃的運(yùn)動(dòng)遠(yuǎn)端胃的運(yùn)動(dòng)加速胃排空加速胃排空增強(qiáng)胃竇十二增強(qiáng)胃竇十二指腸收縮力指腸收縮力協(xié)調(diào)胃竇幽門(mén)協(xié)調(diào)胃竇幽門(mén)與十二指腸運(yùn)動(dòng)與十二指腸運(yùn)動(dòng)防止十二防止十二指腸胃反流指腸胃反流阻斷多巴胺對(duì)消化道平滑肌的抑制作用阻斷多巴胺對(duì)消化道平滑肌的抑制作用鋁碳酸鎂治療鋁碳酸鎂治療GERD機(jī)理機(jī)理HeartburnPPI試驗(yàn)有效PPI試驗(yàn)不滿意pH監(jiān)測(cè)異?；虬Y狀反流相關(guān)pH監(jiān)測(cè)正常癥狀反流不相關(guān)內(nèi)鏡 動(dòng)力阻抗（pH)GERD or NERD相關(guān)燒心FH+眾矢之的眾矢之的CYP2C19氯吡格雷是

20、前體藥，肝酶氯吡格雷是前體藥，肝酶CYP2C19CYP2C19的的活性對(duì)氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)起決活性對(duì)氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)起決定性作用定性作用大多數(shù)大多數(shù)PPI(PPI(包括奧美拉唑包括奧美拉唑, ,埃索美拉埃索美拉唑唑, ,蘭索拉唑及泮托拉唑蘭索拉唑及泮托拉唑) )均依賴(lài)均依賴(lài)CYP2C19CYP2C19代謝代謝PPIPPI因競(jìng)爭(zhēng)抑制肝酶因競(jìng)爭(zhēng)抑制肝酶CYP2C19CYP2C19，而影，而影響抗血小板藥物的效應(yīng)響抗血小板藥物的效應(yīng)Drug Safety 2006,29:769-784中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2009年年3月月12日日J(rèn) Am Coll Cardiol. 2008

21、, 22;51(3):256-60. 124例患者隨機(jī)分成兩組：阿司匹林（75mg/d）+氯吡格雷（75mg/d）+安慰劑組 阿司匹林（75mg/d）+氯吡格雷（75mg/d）+奧美拉唑( 20mg/d ）分別于第1和7天檢測(cè)反映血小板功能的特異性指標(biāo)磷酸化VASP氯吡格雷+安慰劑氯吡格雷+奧美拉唑第一天第七天血小板活性指數(shù)（%）P0.0001OCLA研究研究全球每年有幾百萬(wàn)例患者接受冠脈支架置入或全球每年有幾百萬(wàn)例患者接受冠脈支架置入或發(fā)生心梗，其中大多數(shù)需接受阿司匹林聯(lián)合氯發(fā)生心梗，其中大多數(shù)需接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療吡格雷抗血小板治療加拿大醫(yī)學(xué)會(huì)雜志加拿大醫(yī)學(xué)會(huì)雜志(CMAJ

22、, 2009,180(7):713)及及美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志 (JAMA, 2009,301(9):937)發(fā)表的發(fā)表的2項(xiàng)大規(guī)?；仨?xiàng)大規(guī)?；仡櫺匝芯烤@示：抗血小板藥物氯吡格雷與顧性研究均顯示：抗血小板藥物氯吡格雷與PPI聯(lián)用會(huì)增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)用會(huì)增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)此后美國(guó)此后美國(guó)FDA也發(fā)出警告，提醒醫(yī)生警惕兩藥也發(fā)出警告，提醒醫(yī)生警惕兩藥聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2009年5月21日既往無(wú)心血管事件的患者既往有心血管事件的患者氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年發(fā)生率（%）主要不良心血管事件1年發(fā)生率（%）氯吡格雷+PPI氯吡格雷Circulation. 2008;118:S_815.OR 1.79OR 1.86隨訪1年:氯吡格雷組9862例，氯吡格雷+PPI組4521例主要心血管不良事件：腦卒中、